專利名稱:作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及在此定義的取代的喹啉-4-羧酸酰肼，含有它們的藥物組合物以及它們在治療由神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3(NK-3)受體所介導(dǎo)的疾病中的用途。因此這些化合物能夠被用于抑制和治療這些紊亂的治療方法中。
在文獻(xiàn)綜述例如Giardina和Raveglia，Exp.Opin.Ther.Patents(1997)7(4)307-323和Giardina等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)939-960中可以發(fā)現(xiàn)關(guān)于NK-3受體拮抗劑的背景資料。這些參考文獻(xiàn)還包含了關(guān)于用NK-3拮抗劑治療療法的臨床前驗(yàn)證的相關(guān)信息。
在WO-A-9719926(SmithKline Beecham S.p.a.)和US-A-5741910(Sanofi)中能夠得到現(xiàn)有技術(shù)中作為NK-3拮抗劑制備的化合物的典型例子。在國際專利申請no.PCT/GB2004/000415中公開了作為NK-3和/或NK-2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物。
本發(fā)明因此提供了一種式(I)化合物 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，其中芳基是苯基或萘基并且雜芳基是包含1、2、3或4個氮原子和/或氧或硫原子且條件是至多存在兩個氮原子的5-元不飽和環(huán)，或者是包含1、2或3個氮原子的6-元不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地被一個、兩個或三個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代；或者R1是ORa、C(O)Ra、COORa、S(O)2Ra、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb或具有3到8個環(huán)原子的非芳香環(huán)，所述環(huán)任選地包含雙鍵，并且所述環(huán)任選地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子或者包含C(O)、S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，并且所述環(huán)還任選地與芳基稠合，并且所述環(huán)進(jìn)一步任選地通過(CH2)1-4橋聯(lián)，以及所述環(huán)還任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、ORa和CO2Ra的基團(tuán)所取代，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-3芳基，任選地被羥基或鹵素取代，或者，當(dāng)R1是CONRaRb或SO2NRaRb時，Ra、Rb和與它們相連的氮原子一起組成哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷或氮雜環(huán)，其任選地被羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是氫、羥基、鹵素或CN；或者R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-6NRcRd、被NRcRd取代的C1-6烷氧基、OC3-8環(huán)烷基、OHet、Het、O雜芳基、雜芳基、O芳基、芳基、(CH2)0-4NReC(O)Rf、(CH2)0-4NReC(O)ORf、(CH2)0-4NReS(O)2Rf、SO2Rc、SO2NRcRd、COORc、C(O)Rc、C(O)NRcRd，任選地被1到8個鹵素原子取代，其中Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和芳基，或者Rc和Rd，與和它們相連的氮原子一起，形成飽和的含氮3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地包含進(jìn)一步的氮或氧原子并且任選地被NR’R”所取代，其中R’和R”獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者Re和Rf連接成為C2-6亞烷基、C2-6亞烯基或C3-6亞炔基基團(tuán)，任選地被羥基或鹵素取代，其中Het如下文所定義；R3是氫或C1-6烷基；R4是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基，任選地被羥基、C1-6烷氧基、CN、NH2、或1到8個鹵素原子所取代；或者R4是包含至少一個芳環(huán)并且具有5、6、9或10個環(huán)原子的片段，所述環(huán)原子中1、2、3或4個原子是獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C(O)OC1-6烷基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；R5是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、(CH2)0-4雜芳基、(CH2)0-4Het、C(O)NRgRh、S(O)2NRgRh、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg和Rh分別獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-4C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-4芳基、(CH2)0-4雜芳基和(CH2)0-4Het，任選地被羥基和1到8個鹵素原子所取代；或者R4和R5，與和它們相連的氮原子一起，形成具有3到10個環(huán)原子的單-或二環(huán)片段，所述環(huán)原子中任選地1、2、3或4個原子為獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自鹵素、NO2、CN、NH2、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；X和Y獨(dú)立地選自氫、羥基、硝基、氰基、CF3、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NRiRj、CO2Ri、(CH2)0-4NRkRm、SO2Ri和SO2NRiRj，任選地被鹵素所取代；Ri和Rj獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-4芳基；Rk和Rm獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C(O)Rp、COORp和S(O)2)Rp；Rp是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基或(CH2)0-4芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是式(I)化合物不是
其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，其中芳基是苯基或萘基并且雜芳基是包含1、2、3或4個氮原子和/或氧或硫原子且條件是至多存在兩個氮原子的5-元不飽和環(huán)，或者是包含1、2或3個氮原子的6-元不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地被一個、兩個或三個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代；R2是羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、NR’R”或C1-6烷基-NR’R”其中R’和R”獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基并且其中R’和R”與和它們相連的氮原子一起形成含氮的飽和3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含進(jìn)一步的氮原子并且任選地被上述定義的NR’R”所取代，或者R2是被上述定義的NR’R”所取代的C1-6烷氧基；R3是氫或C1-6烷基；R4是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R5是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；或者R4和R5，與和它們相連的氮原子一起，形成C3-C10單-或二環(huán)的飽和環(huán)；X和Y獨(dú)立地選自氫、羥基、硝基、氨基、氰基、CF3、鹵素和C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；適合的R1基團(tuán)的實(shí)例包括氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基和四氫異喹啉基。
R1優(yōu)選是未取代的或被羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、CF3或CH3單取代。優(yōu)選地，R1是芳基例如苯基，或Het。更優(yōu)選地，R1是
其中
被定義為4-到7-元雜脂肪環(huán)，所述雜脂肪環(huán)中包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，或者包含S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，所述環(huán)通過氮原子連接。最優(yōu)選地，R1是氮丙啶、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜?；蜻哙夯?，尤其是吡咯烷基或哌啶基，其中所述環(huán)任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代，優(yōu)選被羥基、鹵素、CF3或C1-4烷基所取代，更優(yōu)選被CF3或C1-4烷基所取代。
優(yōu)選地，R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRd，其被1到8個鹵素原子取代，優(yōu)選地被1到5個氟、氯或溴原子所取代。合適的R2基團(tuán)的實(shí)例包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、N(H)CF3、N(H)CH2CF3、N(CH3)CF3、N(CH3)CH2CF3、N(CF3)2、N(CF3)CH2CF3、N(CH2CF3)2、N(CH2CH3)CH2CF3。優(yōu)選R2基團(tuán)是N(H)CH2CF3和OCH2CF3。
合適的具有9個環(huán)原子的R4片段實(shí)例包括吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、N-鄰苯二酰苯胺基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基。
合適的具有10個環(huán)原子的R4片段實(shí)例包括2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶并嘧啶基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、蝶啶基。
優(yōu)選地，R4是苯基或包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子的五-或六-元芳環(huán)，其中R4在任意取代位置任選地被1、2或3個選自鹵素、CF3、C1-4烷基和CN的基團(tuán)所取代。
包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子的五-元芳環(huán)例子包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基和噻二唑基。優(yōu)選的五-元環(huán)是噻吩基和噻唑基。
包含選自N、O和S的1、2或3個雜原子的六元芳環(huán)例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基和對噻嗪基。優(yōu)選的六-元環(huán)是吡啶基和嘧啶基。
優(yōu)選地，R4是未取代的或被1或2個選自鹵素、CF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代。
R5優(yōu)選是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如先前所定義。更優(yōu)選地，R5是氫、C1-4烷基、苯基、S(O)2Rg或C(O)Rg，其中Rg是C1-6烷基或雜芳基。最優(yōu)選地，R5是氫、甲氧基羰基、乙基、甲基、苯基、S(O)2CH3、C(O)CH3、
當(dāng)R4和R5，與和它們相連的氮原子一起，形成單-或二環(huán)時，其優(yōu)選包含5到8個碳原子，例如氮雜環(huán)庚烷基或六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基。
X和Y優(yōu)選獨(dú)立地為氫或甲基，最優(yōu)選氫。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了式(Ia)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4如式(I)中所定義，R5為C(O)NRgRh、S(O)2NRgRh、S(O)2Rg、C(O)OPh、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg如式(I)中所定義。
優(yōu)選地，R4是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，任選地被1或2個選自鹵素、CF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代。
優(yōu)選地，R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、苯甲基、(CH2)0-1雜芳基、苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了式(Ib)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基，并且被羥基和1到8個鹵素原子所取代，或者R4是包含至少一個芳環(huán)并且具有5、6、9或10個環(huán)原子的片段，所述環(huán)原子中1、2、3或4個原子是獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C(O)OC1-6烷基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；和R5如式(I)中所定義。
優(yōu)選地，R4是被1或2個選自鹵素、CF3、OCF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代的苯基，或者R4是被1或2個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3和NH2的基團(tuán)所取代的吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基。
優(yōu)選地，R5是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、(CH2)0-1苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-1雜芳基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了式(Ic)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是具有3到8個環(huán)原子的非芳香環(huán)，所述環(huán)任選地包含雙鍵，并且所述環(huán)任選地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子或者包含C(O)、S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，并且所述環(huán)還任選地與芳基稠合，并且所述環(huán)進(jìn)一步任選地通過(CH2)1-4橋聯(lián)，以及所述環(huán)還任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、ORa和CO2Ra的基團(tuán)所取代，其中Ra如式(I)中所定義，和R4和R5如式(I)中所定義。
優(yōu)選地，R1是Het。更優(yōu)選地，R1是
最優(yōu)選地，R1是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
優(yōu)選地，R4是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，任選地被1或2個選自鹵素、CF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代。
優(yōu)選地，R5是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、(CH2)0-1苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-1雜芳基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了式(Id)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2如式(I)中所定義。
優(yōu)選地，R2是(CH2)0-6NRcRd或被NRcRd取代的C1-6烷氧基，其中Rc和Rd如式(I)中所定義。更優(yōu)選地，R2是CH2NRcRd或OCH2CH2NRcRd其中Rc和Rd如式(I)中所定義。合適的NRcRd基團(tuán)的例子是N(CH3)2、N(CH3)(環(huán)己基)和嗎啉基。
任何光學(xué)異構(gòu)體的單獨(dú)合成或其色譜分離可以通過本領(lǐng)域公知的方法實(shí)現(xiàn)。其絕對立體化學(xué)可以通過結(jié)晶產(chǎn)品或結(jié)晶中間體的x-射線晶體衍射法而確定，如果必要，它們可以使用包含已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑衍生化。
如這里使用的，術(shù)語“C1-8烷基”意指具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基并且包括所有的辛基、庚基、己基和戊基的烷基異構(gòu)體以及正-、異-、仲-和叔-丁基、正-和異丙基、乙基和甲基?！癈1-6烷基”、“C1-4烷基”和“C1-2烷基”應(yīng)當(dāng)以類似的方式理解，“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”也是如此。
術(shù)語“C2-8烯基”意指具有2到8個碳原子的直鏈或支鏈烯基并且包括所有的己烯基和戊烯基異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。
術(shù)語“C2-8炔基”意指具有2到8個碳原子的直或支鏈的炔基并且包括所有的辛炔基、庚炔基、己炔基和戊炔基異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”意指具有三到八個總碳原子的環(huán)狀烷烴環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基)。術(shù)語“C4-7環(huán)烷基”是指選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的環(huán)狀的環(huán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
這里使用的術(shù)語“雜芳基”意圖包括下列基團(tuán)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和吡咯烷基。
術(shù)語“Het”意指3到7個環(huán)原子的雜脂肪環(huán)，所述環(huán)包括1、2或3個選自N、O或S的雜原子或S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)。Het的例子包括氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、吡喃、二烷基、嗎啉、氧硫環(huán)戊基(oxathiolanyl)、二噻烷基、噻烷基、硫代嗎啉基、三烷基、三噻烷基。
術(shù)語“噻吩基(thiophenyl)”和“噻吩基(thienyl)”在這里具有相同的含義并且可以互換使用。同樣地，以下術(shù)語對具有相同的含義“吡啶基(pyridinyl)”和“吡啶基(pyridyl)”。
本發(fā)明的示例性化合物包括1-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(2-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(3-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(4-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、1-(2-乙基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]肼羧酸甲基酯、1-(4-溴苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-碘苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氰基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]肼羧酸甲基酯、1-(2，5-二氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2，6-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3，5-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2，5-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-吡啶-2-基肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]肼羧酸甲基酯、1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的示例性化合物包括2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸苯甲基酯、N’-乙?；?3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-異丁?；?3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-(環(huán)戊基乙酰基)-3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-(4-氟苯甲?；?-3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-2-呋喃甲?；?3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(苯基乙酰基)喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(2-噻吩基乙酰基)喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’-(甲磺酰基)-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(2-噻吩基磺?；?喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、2-[(3-甲基-2-吡咯烷-1-基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另外的示例性化合物包括3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-(4-嗎啉基甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
這些化合物以及通過剛剛在前面定義的那些化合物在治療方面是有效的，尤其是作為NK-2和/或NK-3拮抗劑，特別是作為NK-3拮抗劑。
術(shù)語“給藥”和或“用藥”化合物應(yīng)當(dāng)被理解為向需要治療的個體提供本發(fā)明化合物的含義。
在這里使用的術(shù)語“受試者，”(在這里替代地相當(dāng)于“患者”)是指已經(jīng)成為治療、觀察或試驗(yàn)的對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意圖包括所有的可接受的鹽例如醋酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、硫酸氫鹽、苦杏仁酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲硝酸鹽、鈣乙二胺四乙酸鹽、甲硫酸鹽(methylsulfate)、右旋樟腦磺酸鹽、粘酸鹽(mucate)、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸化物、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽，依托酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、延胡索酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、堿式醋酸鹽、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸鹽、氫溴化物、單寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、乳酸鹽、panoate、戊酸鹽、等等，其可以用作用于改變?nèi)芙饣蛩馓匦缘膭┬?，或者以緩釋或?藥制劑的形式使用。取決于本發(fā)明化合物的特別的官能團(tuán)，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅所形成的鹽，和由堿例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二苯甲基乙烯-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷和氫氧化四甲銨所形成的鹽。這些鹽可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如通過游離酸和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)。在堿性基團(tuán)例如氨基的存在下，可以將酸式鹽，即鹽酸鹽、氫溴化物、醋酸鹽、雙羥基萘酸鹽等等以劑型的形式使用。
同時，在醇基存在的情況下，藥學(xué)上可接受的酯也可以使用，例如醋酸酯、順丁烯二酸酯、pivaloyloxymethyl、等等，以及那些本領(lǐng)域公知的用于改變?nèi)芙饣蛩馓匦詮亩米骶忈尰蚯八幣渲莆锏孽ァ?br>本發(fā)明的化合物可以通過口服、腸胃外(例如肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、ICV、腦池內(nèi)的注射或灌注、皮下注射、或植入物)給藥，也可以通過噴霧吸入、鼻的、陰道的、直腸的、舌下的、或局部的給藥途徑給藥，并且可以單獨(dú)或一起以適當(dāng)?shù)膭┝繂卧渲莆锱渲?，所述配制物包含慣用的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和適于每種給藥途徑的介質(zhì)。除了治療恒溫動物例如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴、等等，本發(fā)明的化合物用于人也是有效的。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥物組合物可以方便地以劑量單位的形式存在，也可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有的方法都包括將活性成分與載體混合的步驟，所述載體組成一種或多種附屬成分。通常，藥物組合物通過將活性成分與液體載體或精細(xì)分割的固體載體或者二者進(jìn)行均勻且緊密地結(jié)合而制備，然后，如果必要，將產(chǎn)品成形為期望的配制物。將活性對象化合物以足以對疾病的過程或條件產(chǎn)生預(yù)期效果的量加入到藥物組合物中。在這里使用的術(shù)語“組合物”意圖包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及直接地或間接地由指定量的指定成分混合而產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
包含活性成分的藥物組合物可以以適于口服使用的方式存在，例如，作為片劑、錠劑(troches)、糖錠(lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒劑、乳化液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。為口服使用而設(shè)計(jì)的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于藥物組合物制備的任何方法制備，并且該組合物可以包含一種或多種選自由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑所組成組的成分從而提供藥學(xué)上精致的和可口的制品。所述片劑包含活性成分和無-毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物，所述賦形劑適于片劑的制備。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以是未包覆的或者它們可以是通過已知工藝包覆的以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并且因此提供了一個較長周期的持續(xù)作用。例如，可以使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可以通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的工藝進(jìn)行包覆從而形成用于控釋的滲透性治療片劑。
用于口服使用的配制物還可以作為硬膠囊而存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液包含活性材料與適于水懸浮液制備的賦形劑的混合物。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素，藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然-存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述水懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙基酯或正-丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可以通過在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中懸浮活性成分而配制。所述油懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可以加入例如以上所述的甜味劑，和調(diào)味劑從而提供可口的口服制品。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸進(jìn)行保存。
適于通過加入水而制備水懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑提供了活性成分和分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┯缮鲜鲆呀?jīng)提到的那些物質(zhì)例證。另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以水包油乳化液的形式存在。所述油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者是礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊?存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然-存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如山梨聚糖單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳化液也可以包含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來配制。這樣的配制物也可以包含緩和劑、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑。
藥物組合物可以以無菌注射用水或油懸浮液的形式存在。該懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)用上述已經(jīng)提到的適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖蛻腋┡渲?。無菌注射制品也可以是在無毒的非腸道-可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如為1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介質(zhì)和溶劑中其可以使用的是水、生理鹽水和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類也是常用的溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個目的，任何溫和的固定油都可以使用包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸在注射制品的制備中也可以使用。
本發(fā)明的化合物也可以以栓劑的形式通過直腸給藥。這些組合物能夠通過將藥物與適當(dāng)?shù)臒o-刺激性的賦形劑混合而制備，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，并且將因此在直腸中熔化從而釋放藥物。這樣的材料是可可脂和聚乙二醇。
為了局部應(yīng)用，可以使用包含本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠狀物、溶液或懸浮液、等等。(為了此應(yīng)用目的，局部應(yīng)用將包括漱口水和含漱劑。)本發(fā)明的藥物組合物和方法可以進(jìn)一步包括如在此指出的其它治療活性化合物，這些化合物同樣應(yīng)用于上述提到的病理學(xué)情況的治療中。
在治療和預(yù)防需要NK-3受體調(diào)節(jié)的情況中，適當(dāng)?shù)膭┝克綄⑼ǔ榧s0.01到500mg每kg患者體重每天，此劑量水平可以以單一或多次的劑量給藥。優(yōu)選地，劑量水平為約0.1到約250mg/kg每天；更優(yōu)選為約0.5到約100mg/kg每天。適當(dāng)?shù)膭┝克娇梢允羌s0.01到250mg/kg每天，約0.05到100mg/kg每天，或約0.1到50mg/kg每天。在這些范圍中劑量可以是0.05到0.5，0.5到5或5到50mg/kg每天。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以包含1.0到100毫克活性分的片劑的形式提供，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根據(jù)癥狀調(diào)整所要治療患者的劑量。所述化合物可以按照每天1到4次服用，優(yōu)選每天一次或兩次的給藥方案給藥。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對任何特殊患者的劑量水平和劑量頻率是可以改變的，并且取決于包括使用的特定化合物的活性、那些化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時間、排泄率、聯(lián)合用藥、特定情況的嚴(yán)重性和接受治療的主體在內(nèi)的多種因素。
本發(fā)明還提供一種包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
因此，提供了一種通過治療用于人或動物體處理方法的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
同樣地，提供了一種式(I)化合物在制備用于治療神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3所介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還公開了一種對患有神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3所介導(dǎo)的疾病的受試者的治療方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予那些患者。
神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽3所介導(dǎo)的疾病的實(shí)例包括CNS紊亂例如抑郁癥(此術(shù)語包括雙相(狂躁的)抑郁(包括I型和II型)，單相抑郁，具有或不具有精神病特征、緊張癥特征、憂郁癥特征、非典型特征(例如嗜睡、過渡-飲食/肥胖、睡眠過度)或產(chǎn)后發(fā)作的單一的或循環(huán)的重性抑郁發(fā)作，季節(jié)性情感障礙和情緒不良，抑郁相關(guān)的焦慮、精神病性抑郁癥和由包括，但不限于，心肌梗死、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎的一般醫(yī)學(xué)情況所導(dǎo)致的抑郁障礙)；焦慮障礙(包括廣泛性焦慮障礙(GAD)，社交焦慮障礙(SAD)，激動、緊張、精神病患者中的社交或情緒冷淡，恐慌障礙和強(qiáng)迫癥)；恐懼癥(包括曠野恐懼癥和社交恐懼癥)；精神病和精神病障礙(包括精神分裂癥，分裂-情感障礙，精神分裂癥樣-疾病，-急性精神病，酒精精神病，孤獨(dú)癥，精神錯亂，狂躁(包括急性狂躁)，狂躁抑郁精神病，幻覺，內(nèi)因性精神病，有機(jī)精神綜合癥，偏執(zhí)狂樣和妄想障礙，產(chǎn)后精神病和與神經(jīng)病變疾病例如阿爾茨海默氏病相關(guān)的精神病)；創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙；注意缺陷多動障礙(ADHD)；認(rèn)識損傷(例如認(rèn)知功能損傷的治療包括注意力、方向感、記憶力(記憶障礙，健忘癥，遺忘障礙和年齡-相關(guān)記憶損傷)和語言功能，以及包括由中風(fēng)，阿爾茨海默氏病，艾滋病-相關(guān)的癡呆或其它癡呆狀態(tài)，以及其它可以導(dǎo)致認(rèn)知下降的急性或亞-急性情況例如精神錯亂或抑郁(假性癡呆狀態(tài)))導(dǎo)致的認(rèn)知損傷；痙攣性障礙例如癲癇(其包括單純部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作，繼發(fā)性全面發(fā)作，全面發(fā)作包括失神性發(fā)作，肌陣攣發(fā)作，陣攣發(fā)作，強(qiáng)直性發(fā)作，強(qiáng)直陣攣發(fā)作和失張力性發(fā)作)；性心理的機(jī)能障礙(包括抑制性性需求(低性欲)，抑制的性覺醒或興奮，高潮技能障礙，抑制性雌性高潮和抑制性雄性高潮，活動減退性欲障礙(HSDD)，雌性性欲障礙(FSDD)，和通過用SSRI-類抗抑郁藥物治療而誘發(fā)的性機(jī)能副-作用)；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)奏擾亂，睡眠障礙，失眠，睡眠呼吸暫停和嗜眠病)；飲食行為障礙(包括神經(jīng)性厭食癥和食欲過盛性厭食癥)；神經(jīng)病變性疾病(例如阿爾茨海默氏病，ALS，運(yùn)動神經(jīng)元病和其它運(yùn)動障礙例如帕金森氏癥(包括運(yùn)動缺乏和/或運(yùn)動無力引起的運(yùn)動緩減，包括在有目的的運(yùn)動中緩增的無力，顫動，運(yùn)動徐緩，運(yùn)動過度(中等的和嚴(yán)重的)，運(yùn)動不能，僵化，平衡和協(xié)調(diào)擾亂，和姿態(tài)擾亂)，帕金森氏癥中的癡呆、亨廷頓氏癥中的癡呆、安定藥-誘發(fā)的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙、中風(fēng)、心動停止、肺迂回、腦創(chuàng)傷、脊髓損傷等等后的神經(jīng)退行性病變，和脫髓鞘疾病例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性硬化)；濫用藥物的戒除包括吸煙中斷或這些活動的水平或頻率的降低(例如古柯堿、乙醇、煙堿、苯二氮、酒精、咖啡因、苯西克定和苯西克定-樣化合物、麻醉劑例如大麻、海洛因、嗎啡、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、安非他明或安非他明-相關(guān)毒品例如右旋苯異丙胺、甲基苯丙胺或其組合物)；疼痛(其包括神經(jīng)性疼痛(包括糖尿病性神經(jīng)病變；坐骨神經(jīng)痛；非-特異性的下背部疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；與肌纖維痛或癌癥相關(guān)的疼痛；AIDS-相關(guān)和HIV-相關(guān)的神經(jīng)?。换?誘發(fā)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)痛，例如帶狀皰疹后的神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛；交感神經(jīng)持續(xù)疼痛和物理外傷、截肢、癌癥、毒物或慢性炎癥情況例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎所導(dǎo)致的疼痛；反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥)，劇痛(例如肌與骨痛、外科術(shù)后痛和外科痛)，炎癥性疼痛和慢性疼痛，與正常無-痛感覺例如“發(fā)麻”(感覺倒錯和感覺遲鈍)有關(guān)的疼痛，增強(qiáng)性觸覺敏感(感覺過敏)，無害刺激后的疼痛感覺(動態(tài)的、靜態(tài)或熱的感覺超敏)，對有害刺激增強(qiáng)性的敏感(熱的、冷的、機(jī)械的痛覺過敏)，刺激解除后的延續(xù)痛覺(痛覺過敏)或選擇感覺傳導(dǎo)通路的缺失或缺乏(痛覺減退)，與偏頭痛有關(guān)的疼痛，和非-心臟的胸痛)；某些CNS-介導(dǎo)障礙例如嘔吐，過敏性腸綜合癥和非-潰瘍性消化不良；COPD，哮喘，咳嗽、胃-食管反流引發(fā)的咳嗽，和惡化的哮喘；尿失禁；高血壓；和與血小板過度聚集有關(guān)的情況例如組織潰瘍，腎病綜合癥，糖尿病，偏頭痛，冠狀動脈病，預(yù)-驚厥和中風(fēng)。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療抑郁癥；焦慮障礙；恐怖癥；精神病和精神病障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；注意缺陷多動障礙(ADHD)；濫用藥用的戒除包括吸煙中斷或這種活動的水平或頻率的降低；和過敏性腸綜合癥。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療抑郁癥；焦慮障礙；恐怖癥；和精神病和精神病障礙(尤其是精神分裂癥，分裂-情感障礙，精神分裂癥樣-疾病)。最優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療精神分裂癥。
用于本發(fā)明的化合物通常在以下測試中具有活性。它們一般具有小于1μM并且優(yōu)選小于100nM的IC50。
NK-2受體及其變種表達(dá)的詳細(xì)描述可以在Gerard等，J.Biol.Chem.，26520455-20462，1990和Huang等，Biochem.，333007-3013，1994中找到。后一論文還包括了突變體掃描的細(xì)節(jié)。
NK-3受體及其變種表達(dá)的詳細(xì)描述可以在Hung等，BBRC，1992，184966-972和Sadowski等，Neuropeptides，1993，24317-319中找到。
通過如下過程制備膜制品。將10-層細(xì)胞工廠用穩(wěn)定地表達(dá)NK-3受體的CHO細(xì)胞接種。該CHO細(xì)胞是在三個一組的T175燒瓶在1l生長培養(yǎng)基中制備的，所述生長培養(yǎng)基包含Iscore修飾的Dulbecco培養(yǎng)基，其包含10ml/l 200mM L-谷氨酰胺，10ml/l青霉素-鏈霉素，一小瓶次黃嘌呤-胸苷500x/l，1mg/ml遺傳霉素和10％胎牛血清(滅活的)。細(xì)胞在孵化器中生長3天。將培養(yǎng)基洗掉并且將所述工廠用400mlPBS(不含鈣、鎂)漂洗兩次。加400ml不含酶的溶解溶液(EFDS)并且將所述工廠在室溫下維持10分鐘。將細(xì)胞驅(qū)逐并且將懸浮液灌500ml離心瓶。用200ml EFDS重復(fù)所述方法并且總共收集到6瓶所述混合物，其在2200rpm下在離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)10分鐘。
吸出上層清夜并且將剩余的細(xì)胞球在-80℃下冷凍30分鐘以改善細(xì)胞溶解作用，然后每細(xì)胞工廠用40ml加入抑制劑的Tris再懸浮。所述細(xì)胞用設(shè)置為40的8沖程玻璃聚四氟乙烯磨床以40ml等分試樣的量進(jìn)行勻漿。將所述勻漿轉(zhuǎn)移倒50ml的離心管中并且在室溫下置于搖床上15分鐘。將所述勻漿進(jìn)行再勻化并且如果需要的話，在再一次進(jìn)行如上所述的離心之前將其置于冰上保存。
將所述上層清液轉(zhuǎn)移到SS-34離心機(jī)使用的Sorvall管中并且置于冰上保存。
用40ml冷的具有抑制劑的Tris用于再懸浮和結(jié)合再一次進(jìn)行了上述旋轉(zhuǎn)的小球。將上層清液再次移Sorvall管中，與上述的那些一起在1800rpm下旋轉(zhuǎn)20分鐘。
棄去上層清液并且將小球再懸浮在存儲緩沖劑中，所述存儲緩沖劑的組成為2.50ml 1M pH為7.4的Tris，50μl 1000x蛋白酶抑制劑(4mg/ml亮肽素(Sigmo)，400mg/ml桿菌肽(Sigma)和10mMphosphoranidon(Peninsula)上述物質(zhì)全部溶解于水中)加上0.5ml0.5M的MnCl2，其用H2Odd配成50ml。用20-、23-和25-規(guī)格的針頭順序地使用一個10ml注射器。
在500-1000μl等分試樣用保存在-80℃下的液氮速-凍之前，以BSA作為標(biāo)準(zhǔn)在2-10μl等分試樣上進(jìn)行Bradford蛋白試驗(yàn)。
膜結(jié)合試驗(yàn)按照如下進(jìn)行。預(yù)先確定特定結(jié)合≤10％的125I-神經(jīng)肽B所需的膜的量。然后將冷凍的料液稀釋到允許以50μl的量加入。
將測試化合物溶于DMSO。自動裝置(Tecan)被設(shè)定為將5μl化合物或DMSO，在20μl緩沖液中的大約100,000cpm的同位素(所述緩沖液是由50μM Tris，pH7.5，150μMNaCl，0.02％牛血清蛋白，和與所述存儲緩沖劑中相同的蛋白酶抑制劑，補(bǔ)足為0.5M料液組成的)，以及175μl試驗(yàn)緩沖液(如同存儲緩沖劑但是包含5μM MnCl2且不含NaCl)加入到96-孔型深孔Marsh盒(Marsh Biomedical出品)。手工加入過量未標(biāo)記的競爭肽用于如下所示的非特異性結(jié)合。所述結(jié)合反應(yīng)通過加入50μl細(xì)胞膜而引發(fā)。所述管在室溫下?lián)u動1h進(jìn)行培養(yǎng)并且在Tomtec 96孔細(xì)胞收集器上用Mach III濾膜(Tomtec)，或者使用unifilter GF/C(Packard)Packard 96-孔收集器或Tomtec 9600中的一種進(jìn)行過濾，在0.25％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬和用1X洗滌緩沖液(0.1M.Tris，pH7.4和1M NaCl，1X＝100ml的10X料液每升冷卻蒸餾水)洗滌五次。如果使用unifilter板，將60μl Microscint 20(Packard)加入到每個孔中并且所述板然后在Packard Topcunt中計(jì)數(shù)之前熱-封?；蛘咛娲兀瑢⒌米赃^濾墊的過濾物置于75×100mm的塑料管中并且在Cobraγ計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。
對于本試驗(yàn)，一般在25,000cpm下使用10μg膜，其通過預(yù)浸漬在0.5％BSA中的unifilterGF/C進(jìn)行過濾。
對于結(jié)合神經(jīng)激肽-2受體的試驗(yàn)可以通過類似的方式進(jìn)行。
本說明書，尤其是流程圖、描述和實(shí)施例中所使用的縮寫包括下述內(nèi)容Ac＝乙酰基；9-BBN＝9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；Bn＝苯甲基；BOC或Boc＝t-丁氧基羰基；Bu＝丁基；t-Bu＝叔-丁基；CBZ＝芐氧基羰基(或者替代地，苯甲氧基羰基)；CDI＝羰基二咪唑；DAST＝(二乙氨基)三氟化硫；DCC＝雙環(huán)己基碳二酰亞胺；DCM＝二氯甲烷；DIBAL＝二異丁基鋁氫化物；DIEA或DIPEA＝二異丙基乙胺；DIAD＝二異丙基偶氮二羧酸酯；DMA＝N，N-二甲基乙酰胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；EDAC＝1-(3-二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二酰亞胺；Et＝乙基；醚＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；h＝小時；HMDS＝六甲基二硅胺烷；HOBT或HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物；KHMDS＝六甲基二硅胺鉀鹽；LDA＝二異丙基氨基鋰；Me＝甲基；m＝分鐘；Ph＝苯基；Pr＝丙基；i-Pr＝異丙基；PMB＝鄰-甲氧基苯甲基；PS＝聚合物-載體；sat’d＝飽和的水溶液；rt＝室溫；TBSO＝叔-丁基二甲基甲硅烷氧基；TEA＝三乙胺；Tf＝三氟甲磺酸或三氟甲磺酸酯；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃；TPAP＝四丙基銨過釕酸鹽。
式(I)化合物可以通過式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)而制備 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如前面所定義。所述反應(yīng)通常在溶劑例如CH2Cl2和/或THF中在堿例如Et3N和縮合劑例如HBTU或HOBT和EDC.HCl的存在下進(jìn)行。取決于試劑的準(zhǔn)確特征，反應(yīng)條件可以從1小時延續(xù)到18小時以及從0℃到回流溫度。
如果必要，式(II)化合物可以在與式(III)化合物反應(yīng)之前轉(zhuǎn)化為它的?；?；這可以通過與草酰氯在室溫下反應(yīng)約18小時而完成。
如果需要，式(I)化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物，尤其是當(dāng)其希望將一個基團(tuán)R5轉(zhuǎn)換成另一個基團(tuán)的時候。例如R5是H的化合物可以通過與氯甲酸甲酯任選地在堿例如Et3N和溶劑例如CH2Cl2的存在下在室溫下反應(yīng)約4小時而轉(zhuǎn)化為R5是甲氧基羰基的化合物。
式(II)和式(III)化合物通常是在本領(lǐng)域已知的或能夠由已知化合物通過本領(lǐng)域已知的方法制備的。例如，式(II)化合物能夠通過式(IV)化合物和式(V)化合物反應(yīng)而制得 其中R1、R2、X和Y如前面所定義。所述反應(yīng)通常在強(qiáng)堿例如氫氧化鉀，溶劑例如乙醇和在回流的存在下進(jìn)行。
式(IV)和式(V)化合物是本領(lǐng)域已知的或能夠通過已知方法由已知化合物制備的。
R2是C1-6烷基NR’R”的式(II)化合物能夠通過R2是C1-6烷基的式(II)化合物先后與N-溴化琥珀酰亞胺(通常在溶劑例如CH3CN中，在回流條件下進(jìn)行并且使用引發(fā)劑例如二苯甲酰過氧化物)和然后的HNR’R”(通常在堿例如二異丙基乙胺的存在下，在溶劑例如THF中在約50℃下進(jìn)行)反應(yīng)而制備得到。在此過程中，式(II)化合物的羧基能夠以甲酯的形式進(jìn)行保護(hù)。
式HNR’R”組分是本領(lǐng)域已知的或可以通過已知的方法由已知化合物制備的。
本發(fā)明的化合物能夠根據(jù)以下反應(yīng)流程圖和實(shí)施例，或其改進(jìn)而很容易地制備。起始原料可以由本領(lǐng)域已知的或如圖所示的方法制備。在這些反應(yīng)中，還可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，但是沒有更具體地提到的變體。而且，在參考以下反應(yīng)流程圖和實(shí)施例以后制備本發(fā)明化合物的其它方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是顯而易見的。除非另有指明，所述變量如前面所定義。
R2是O-連接基團(tuán)的式(I)化合物可以通過圖解1中所示的一般方法制備圖解1
試劑i)PhCH2OCOCl，NaHCO3；ii)R5Cl；iii)H2，Pd-C；iv)HCl；v)PhCH2Br，K2CO3，NaI；vi)NaOH；vii)(COCl)2，DMF；viii)R4R5N-NHR3.HCl，Et3N；ix)H2，Pd-C；x)RCl，K2CO3，NaIR2是CH2NRcRd的式(I)化合物可以通過圖解2中所示的一般方法制備圖解2
試劑i)R1COCH2CH3，AcOH；ii)(COCl)2，DMF；iii)R4NHNHR3.HCl，Et3N；iv)R5Cl；v)NBS，uv；vi)RcRdNH；vii)(COCl)2，DMF；viii)R4R5N-NHR3.HCl，Et3N1H核磁共振譜是在(報告的)300到600MHz之間的頻率下操作的Bruker AM系列光譜儀上記錄得到的。與非-可交換質(zhì)子(和明顯的可交換質(zhì)子)相關(guān)的信號的化學(xué)位移(δ)是以相對于四甲基硅烷百萬分之一(ppm)為單位記錄的，并且使用剩余溶劑峰作為基準(zhǔn)測量的。信號報告順序質(zhì)子數(shù)；多重性(s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；和其組合形式)；以赫茲計(jì)的耦合常數(shù)。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)是在陰性(ES-)或陽性(ES+)電離模式下操作的Waters Micromass ZQ或Waters Micromass ZMD上獲得的并且結(jié)果是僅以母離子質(zhì)量對電荷的比(m/z)的形式報告的。制備級的HPLC分離是通過使用制備Agligent100分離模塊上的質(zhì)量觸發(fā)器HPLC而進(jìn)行的?；衔镉镁€性梯度的乙腈/0.1％TFA和水/0.1％TFA或者用乙腈和水(含有碳酸銨以使pH值達(dá)到10)進(jìn)行洗脫。在所有情況下使用15到25mL/分鐘的流速。
以下描述和實(shí)施例進(jìn)一步闡明了本發(fā)明描述12-苯基肼羧酸苯甲基酯向攪拌冷卻(5℃)的苯肼(20g，0.185摩爾)EtOAc溶液和飽和的NaHCO3(200mL)水溶液中加入K2CO3(10g，0.72摩爾)接著緩慢加入(超過0.5小時)氯甲酸芐基酯(34.8g，0.204摩爾)的EtOAc(100mL)溶液。混合物在0℃到5℃下攪拌0.5小時，分層，將有機(jī)相干燥(MgSO4)并且減壓蒸發(fā)溶劑。將剩余物用異己烷(2×100mL)洗滌并且真空干燥從而得到43.9g標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500Mz)δ7.42-7.05(11H，m)，5.23(2H，m)，3.79(3H，m)作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
描述21-苯基-1，2-肼二羧酸的1-甲基酯2-苯甲基酯向描述1的產(chǎn)品的甲苯(500mL)懸浮液中加入氯甲酸甲酯(17.5mL，0.226摩爾)并且混合物在100℃下攪拌1.5小時。將產(chǎn)生的透明溶液冷卻至室溫并且減壓蒸發(fā)溶劑從而得到泡沫形式的標(biāo)題化合物(58g)。
描述31-苯基肼羧酸甲基酯鹽酸鹽將描述2的產(chǎn)品(58g)和10％鈀碳(4g)的在甲醇(400mL)中的混合物在30-40psi的氫氣下氫化1小時。過濾所述混合物并且加入氯化氫甲醇溶液(1M，200mL)。減壓蒸發(fā)溶劑并且用醚洗滌固體剩余物從而得到31.9g標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500Mz)δ9.2(3H，寬s)，7.55(2H，d，J 7.5)，7.45(2H，t，J 6.7)，7.35(1H，t，J 7.5)，3.73(3H，s)作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
描述42-苯基-3-(苯甲氧基)喹啉-4-羧酸向3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸(2.65g，0.01摩爾，如Giardina等，J.Med.Chem.1999，42，1053-1065中所描述)和K2CO3(5.53g，0.04摩爾)的THF(50mL)懸浮液中加入溴化芐(2.99mL，0.025摩爾)和碘化鈉(0.01g)并且將混合物在回流條件下加熱14小時。將所述混合物冷卻，溶劑在減壓下部分蒸發(fā)到大約20mL，加入另外一份溴化芐(1mL，0.008摩爾)并且混合物在回流條件下加熱24小時。將所述混合物冷卻，過濾并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于甲醇(100mL)，加入NaOH水溶液(2N，25mL)并且混合物在回流條件下加熱4小時。將所述混合物冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑并且將剩余物在水(100mL)和醚(2×100mL)中分配。將水層用濃鹽酸酸化并且通過過濾收集產(chǎn)生的固體，用水和醚洗滌并且在80℃下真空干燥從而得到2.45g為無色固體標(biāo)的題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.30(br，s，1H)，8.12(d，1H)，8.00(dd，2H)，7.85-7.79(m，2H)，7.71(t，1H)，7.55(t，3H)，7.36-7.34(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，4.68(s，2H).m/z(ES+)356[M+H+]描述52-苯基-3-(苯甲氧基)-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向2-苯基-3-(苯甲氧基)喹啉-4-羧酸(描述4，2.12g，6毫摩爾)的DCM(60mL)溶液中加入草酰氯(0.782mL，9毫摩爾)和1滴DMF。所述溶液在室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。加入另外兩份DCM(50mL)并在減壓條件下蒸發(fā)。將剩余物在DCM(50mL)中再溶解并且加入到含有1-苯基肼羧酸甲基酯鹽酸鹽(描述3，1.8g，9毫摩爾)和TEA(3.3mL，24毫摩爾)的DCM(90mL)溶液中。將透明溶液在室溫下攪拌14小時然后在DCM和飽和的NaHCO3水溶液中分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)溶劑至小體積。將所述溶液加到包含硅膠的柱上并且用增加濃度的(0％到30％)EtOAc的異己烷溶液洗脫產(chǎn)品從而得到為泡沫體的標(biāo)題化合物(2.45g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(2H，s)，8.17(1H，d，J 8.3)，7.99(2H，s)，7.72(1H，t，J 7.1)，7.63(1H，t，J 7.2)，7.49(5H，s)，7.19(2H，t，J 7.3)，6.92(2H，d，J 7.2)，4.66(2H，s)，3.88(3H，s).m/z(ES+)504[M+H+].
描述63-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼在氮?dú)夥障孪?-苯基-3-(苯甲氧基)-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(描述5，2.4g，0.048毫摩爾)的甲醇(80mL)溶液中加入10％鈀碳(0.2g)。在50psi的氫氣下在Parr設(shè)備上搖動所述混合物18小時。將混合物過濾并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物在異丙醇中重結(jié)晶從而得到0.73g為無色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)9.95(1H，br s)，8.46(1H，br s)，8.13-8.04(4H，m)，7.60-7.42(9H，m)，7.33(1H，t)，3.90(3H，s).m/z(ES+)414[M+H+].
描述73-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸向靛紅(20g，0.136摩爾)的乙酸(370mL)漿液中加入苯基·乙基甲酮(18mL，0.136摩爾)。在75℃下加熱所述混合物5分鐘，加入濃鹽酸(124mL)并且在100℃下加熱所述混合物16小時。將混合物冷卻并且加入水(800mL)。通過過濾收集形成的固體，用醚洗滌并且在60℃下真空干燥從而得到15.6g(43％)為褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(1H，d，J 8.3)，7.83(2H，t，J 8.0)，7.71(1H，t，J7.6)，7.63(2H，dd，J 2.0，7.8)，7.57-7.51(3H，m)，2.39(3H，s).m/z(ES+)264[M+H+]描述83-甲基-2-苯基-4喹啉羧酸，2-苯基酰肼向3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(描述7，5.0g，0.019摩爾)的DCM(60mL)懸浮液中加入草酰氯(3.32mL，0.038摩爾)然后加入DMF(2滴)。將混合物在室溫下攪拌1小時并且減壓蒸發(fā)溶劑。向剩余物的DCM(30mL)溶液中加入TEA(5.30mL，0.038摩爾)然后加入苯肼(2.80mL，0.028摩爾)的DCM(30mL)溶液。所述混合物在室溫下攪拌5小時，用水/鹽水稀釋并且用DCM(5次)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑并且剩余物通過在硅膠上用30％EtOAc/異己烷洗脫的快速色譜純化從而得到4.0g標(biāo)題化合物(59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J 8.3)，7.84(1H，d，J8.4)，7.76-7.70(2H，m)，7.61-7.43(6H，m)，7.32(2H，dd，J 7.2，8.5)，7.02(3H，d，J 7.9)，6.56(1H，d，J 4.6)，2.46(3H，s).m/z(ES+)354[M+H+]描述93-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-苯基酰肼(描述8，4.0g，0.011摩爾)的甲苯(120mL)懸浮液中加入氯甲酸甲酯(1.75mL，0.022摩爾)并且在回流條件下加熱所述混合物16小時。將該混合物冷卻，用水稀釋并且用EtOAc(3次)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并且減壓蒸發(fā)溶劑從而得到4.26g標(biāo)題化合物(95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J 8.15)，8.01(1H，br s)，7.71-7.65(1H，m)，7.58-7.42(8H，m)，7.34(1H，t，J 7.4)，7.26(1H，m)，7.17(1H，m)，3.89(3H，s)，2.42(3H，s).m/z(ES+)412[M+H+]描述103-(溴甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼將3-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(描述9，0.15g，0.365毫摩爾)和N-溴化琥珀酰亞胺(0.129g，0.725毫摩爾)的CCl4(20mL)懸浮液用石英燈光照射1.5小時，其允許溫度增加到大約75℃。減壓蒸發(fā)溶劑并且通過在硅膠上用10％到20％異己烷中的EtOAc洗脫而純化溶于DCM中的剩余物溶液。剩余物在醚/異己烷(1∶1)中結(jié)晶從而得到標(biāo)題化合物。m/z(ES+)490/492(M+H)。
描述113-(溴甲基)-2-苯基喹啉-4-羧酸將3-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(描述7，0.200g，0.76毫摩爾)和N-溴化琥珀酰亞胺(0.270g，1.52毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(20mL)懸浮液暴露于石英燈光下5小時。將混合物冷卻并且減壓蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于EtOAc和水中并且用EtOAc(2次)萃取產(chǎn)品。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物通過在硅膠上用EtOAc/異己烷/AcOH(70∶30∶1)洗脫的快速色譜純化從而得到混有剩余琥珀酰亞胺和3-(氯甲基)-2-苯基喹啉-4-羧酸的標(biāo)題化合物。
m/z(ES+)342/344[M+H+]描述123-(氯甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-(溴甲基)-2-苯基喹啉-4-羧酸(描述11，0.100g，0.29毫摩爾)的DCM(2mL)懸浮液中加入草酰氯(0.051mL，0.58毫摩爾)接著加入DMF(1滴)并且在室溫下攪拌混合物1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于DCM(2mL)和TEA(0.081mL，0.58毫摩爾)中接著加入1-苯基肼羧酸甲基酯鹽酸鹽(描述3，0.060g，0.29毫摩爾)。所述混合物在室溫下攪拌過夜，在水和DCM中分配，用DCM(2次)萃取并且將有機(jī)層干燥(MgSO4)并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物通過在硅膠上用異己烷/EtOAc(70∶30)洗脫的快速色譜純化從而得到0.043g標(biāo)題化合物(33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，s)，8.17(1H，d，J 8.4)，7.80(1H，t，J 7.1)，7.66-7.60(5H，m)，7.55-7.43(6H，m)，7.36-7.32(1H，m)，4.79(2H，br s)，3.92(3H，s).m/z(ES+)446/448[M+H+]實(shí)施例1-25列于表1中的實(shí)施例1-25的化合物通過如下一般方法制備向3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸(Giardina等.J.Med.Chem.1999，42，1053-1065)(0.050g，0.18毫摩爾)的N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中加入PS-碳二亞胺(0.275g，0.36毫摩爾)、HOBT(0.036g，0.27毫摩爾)和適當(dāng)?shù)碾?0.18毫摩爾)。當(dāng)使用所述肼的鹽酸鹽的時候加入TEA(0.025mL，0.18毫摩爾)。將混合物在室溫和氮?dú)鈼l件下攪拌過夜。然后將溶液通過硅-碳酸鹽清除劑筒(6mL，1g)過濾并且在Gene Vac設(shè)備中蒸干溶劑。
將剩余物溶于甲苯(1.5mL)并且加入氯甲酸甲酯(0.014mL，0.89毫摩爾)。將溶液加熱回流(110℃)過夜然后在Gene Vac中除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，所述HPLC使用Waters X-TerraC18(30×100mm)5μL柱，用H2O/MeCN/0.1％TFA以15-100％的MeCN梯度洗脫，流速為50mL/分鐘。表1中的HPLC保留時間是在Phenomenex Luna CN 5μM 4.6×50mm柱，用2mL/分鐘的5-95％MeCN/H2O+0.1TFA洗脫的條件下獲得的。
表1

實(shí)施例26-36列于表2中的實(shí)施例26-36的化合物通過如下一般方法制備向3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼(0.040g，0.11毫摩爾)的甲苯(1.5mL)溶液中加入適當(dāng)?shù)穆忍妓狨??；?磺酰氯(0.22毫摩爾)。當(dāng)使用磺酰氯的時候加入TEA(0.030mL，0.22毫摩爾)。將溶液加熱回流(110℃)過夜然后在Gene Vac中除去溶劑。剩余物通過HPLC純化，所述HPLC使用Waters X-Terra C18(30×100mm)5μL柱，用15-100％的MeCN/H2O+0.1％TFA梯度洗脫，流速為50mL/分鐘。
表2中的HPLC保留時間是在Phenomenex Luna CN 5μM 4.6×50mm柱，用2mL/分鐘的5-95％MeCN/H2O+0.1TFA洗脫的條件下獲得的。
表2
實(shí)施例372-[(3-甲基-2-吡咯烷-1-基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯a)3-甲基-2-氧代-N’-苯基-1，2-二氫喹啉-4-碳酰肼在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-羧酸(R.E.LyIe等.J.Org.Chem.1972，37，3967-3968)(0.404g，1.99毫摩爾)的無水DMF(20mL)溶液中加入苯肼(0.235mL，2.39毫摩爾)、HOBT(0.4031g，2.98毫摩爾)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(0.5719g，2.98毫摩爾)和TEA(0.416mL，2.98毫摩爾)。然后將混合物在氮?dú)庀略谑覝財嚢?3小時。蒸發(fā)溶劑并且向剩余物中加入水(～20mL)。通過過濾收集產(chǎn)生的固體，用水(2次)、然后用醚(2次)、然后用EtOAc(2次)洗滌。將固體在真空槍中在50℃下干燥過夜從而產(chǎn)生0.1889g(32％)為黃色固體的標(biāo)題混合物。將濾液用更多的EtOAc(50mL)和水(20mL)稀釋。用檸檬酸水溶液(30mL)、水(30mL)、NaHCO3溶液(30mL)和鹽水(30mL)溶液洗滌有機(jī)層。將剩余有機(jī)層蒸發(fā)并且剩余物在硅膠柱上純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫從而得到另一份114.5mg(20％)為黃色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.00(1H，s)，10.44(1H，d，J 2.9Hz)，8.19(1H，d，J 2.8Hz)，7.53-7.47(2H，m)，7.36(1H，d，J 8.0Hz)，7.27-7.21(3H，m)，6.86(2H，d，J 7.7Hz)，6.78(1H，t，J 7.2Hz)，2.14(3H，s).
b)2-[(3-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-甲基-2-氧代-N’-苯基-1，2二氫喹啉-4-碳酰肼(來自步驟a)，448.8mg，1.53毫摩爾)的無水甲苯(10mL)混合物中加入氯甲酸甲酯(0.355mL，4.59毫摩爾)并且在回流條件下(110℃)將混合物加熱22.5小時?；旌衔锢鋮s至室溫，然后過濾。固體用甲苯洗滌兩次并且在真空槍中在50℃下干燥過夜從而產(chǎn)生0.4605g(86％)為白色固體的標(biāo)題化合物1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(1H，s)，11.51(1H，s)，7.50-7.43(6H，m)，7.34(1H，d，J 8.2Hz)，7.31(1H，t，J 6.8Hz)，7.19(1H，s)，3.79(3H，s)，2.01(3H，s).
c)2-[(2-溴-3-甲基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯在氮?dú)庀孪驍嚢璧?-[(3-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯(來自步驟b)，453.7mg，1.29毫摩爾)的無水甲苯(15mL)混合物中加入在無水甲苯(3+2mL)中的氧溴化磷(766.3mg，2.67毫摩爾)并且在回流條件下(125℃)將混合物加熱30分鐘。冷卻至室溫后，混合物在EtOAc(80mL)和水(80mL)之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc(80mL)萃取。合并所有的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)。剩余物在硅膠柱上用快速色譜純化，其是用40％EtOAc/異己烷洗脫從而產(chǎn)生512.6mg(96％)為無色泡沫固體的標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.99(1H，d，J 8.4Hz)，7.94(1H，br s)，7.70-7.64(1H，m)，7.59-7.55(3H，m)，7.47-7.43(2H，m)，7.37(1H，t，J7.3Hz)，3.90(3H，s)，2.50(3H，s).
d)2-[(3-甲基-2-吡咯烷-1-基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯將2-[(2-溴-3-甲基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯(來自步驟c)，29.9mg，0.072毫摩爾)和吡咯烷(0.018mL，0.216毫摩爾)的無水DMA(1mL)溶液在120℃下在高吸收水平的Smith微波裝置中加熱4分鐘。(反應(yīng)在110-120℃花費(fèi)～2分鐘。)蒸發(fā)溶劑并且剩余物用制備TLC純化(硅膠，25％EtOAc/異己烷)從而提供17.0mg(58％)為無色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(1H，s)，7.67(1H，s)，7.62-7.58(3H，m)，7.47-7.43(3H，m)，7.35(1H，t，J 7.4Hz)，7.17(1H，t，J7.5Hz)，3.89(3H，s)，3.59(4H，s)，2.33(3H，s)，1.90(4H，s)；MS(ES+)m/z 405[M+H]+.
實(shí)施例383-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(描述6，0.2g，0.48毫摩爾)的THF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.2g，1.44毫摩爾)、2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(0.076g，0.53毫摩爾)和碘化鈉(5mg)?；旌衔镌?0℃下加熱16小時，冷卻，過濾并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物用硅膠上的色譜純化，其使用DCM中0-4％的甲醇作為洗脫液從而得到為泡沫體的標(biāo)題化合物(34mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)12.80(1H，br s)，s)，8.10(2H，t)，7.94(2H，d)，7.67-7.40(9H，m)，7.24(1H，t)，3.92(3H，s)，3.76(2H，br s)，2.26(2H，br，s)，1.91(6H，br，s).m/z(ES+)485[M+H+].
實(shí)施例393-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(描述6，0.2g，0.48毫摩爾)的THF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.2g，1.44毫摩爾)、N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.098g，0.53毫摩爾)和碘化鈉(5mg)?；旌衔镌?0℃下加熱48小時，冷卻，過濾并且減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物用硅膠上的色譜純化，其使用DCM中0-100％的EtOAc作為洗脫液從而得到為泡沫體的標(biāo)題化合物(56mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.71(1H，br s)，s)，8.12(2H，t)，7.93(2H，d)，7.70-7.40(9H，m)，7.24(1H，t)，3.94(3H，s)，3.79(2H，br s)，3.43(4H，s)，2.30(2H，br，s)，2.07(4H，s).m/z(ES+)527[M+H+].
實(shí)施例403-(4-嗎啉基甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-(溴甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(0.146g，描述10)的THF(3mL)溶液中加入嗎啉(0.047mL)的THF(3mL)溶液并且將混合物在室溫下攪拌60分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑并且剩余物用硅膠上的色譜純化(用異己烷中0％-40％的EtOAc洗脫)。將剩余物溶于醚并且加入氯化氫的醚溶液(1M，0.3mL)。減壓蒸發(fā)溶劑并且用異己烷洗滌剩余物以及真空干燥從而得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz，DMSO d6，)δ11.8(1H，寬s)，8.10(1H，dJ 8.4Hz)，8.01(1H，寬s)，7.88(1H，t J 7.7Hz)，7.71(1H，t J 7.6Hz)，7.56-7.43(7H，m)，7.35(1H，t J 7.1Hz)，4.1-3.1(13H，寬m).m/z(ES+)497[M+H+].
實(shí)施例413-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼向3-(氯甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼(描述12)(30mg，0.0672毫摩爾)的THF(2mL)溶液中加入N-甲基環(huán)己基胺(17.6μL，0.135毫摩爾)并且將混合物在回流條件下加熱過夜。冷卻混合物，減壓蒸發(fā)溶劑并且剩余物用LC-MS純化從而得到標(biāo)題化合物(24.5mg，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(1H，d，J 8.3Hz)，7.82(1H，t，J 7.7Hz)，7.69(1H，寬t)，7.53-7.38(10H，m)，7.31(1H，t，J 7.3Hz)，3.81(3H，s)，1.73(1H，m)，1.61(3H，s)，1.47(2H，m)，1.41(1H，m)，1.02(2H，m)，0.91-0.69(5H，m).
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，其中芳基是苯基或萘基并且雜芳基是包含1、2、3或4個氮原子和/或氧或硫原子且條件是至多存在兩個氮原子的5-元不飽和環(huán)，或者是包含1、2或3個氮原子的6-元不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地被一個、兩個或三個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代；或者R1是ORa、C(O)Ra、COORa、S(O)2Ra、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb或具有3到8個環(huán)原子的非芳香環(huán)，所述環(huán)任選地包含雙鍵，并且所述環(huán)任選地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子或者包含C(O)、S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，并且所述環(huán)還任選地與芳基稠合，并且所述環(huán)進(jìn)一步任選地通過(CH2)1-4橋聯(lián)，以及所述環(huán)還任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、ORa和CO2Ra的基團(tuán)所取代，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-3芳基，任選地被羥基或鹵素取代，或者，當(dāng)R1是CONRaRb或SO2NRaRb時，Ra、Rb和與它們相連的氮原子組成哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷或氮雜環(huán)，任選地被羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是氫、羥基、鹵素或CN；或者R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、(CH2)0-6NRcRd、被NRcRd取代的C1-6烷氧基、OC3-8環(huán)烷基、OHet、Het、O雜芳基、雜芳基、O芳基、芳基、(CH2)0-4NReC(O)Rf、(CH2)0-4NReC(O)ORf、(CH2)0-4NReS(O)2Rf、SO2Rc、SO2NRcRd、COORc、C(O)Rc、C(O)NRcRd，任選地被1到8個鹵素原子取代，其中Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和芳基，或者Rc和Rd，與和它們相連的氮原子一起，形成飽和的含氮3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地包含進(jìn)一步的氮或氧原子并且任選地被NR’R”所取代，其中R’和R”獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者Re和Rf連接成為C2-6亞烷基、C2-6亞烯基或C3-6亞炔基基團(tuán)，任選地被羥基或鹵素取代，其中Het如下文所定義；R3是氫或C1-6烷基；R4是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基，其任選地被羥基、C1-6烷氧基、CN、NH2、或1到8個鹵素原子所取代；或者R4是包含至少一個芳環(huán)并且具有5、6、9或10個環(huán)原子的片段，所述環(huán)原子中1、2、3或4個原子是獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C(O)OC1-6烷基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；R5是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、(CH2)0-4雜芳基、(CH2)0-4Het、C(O)NRgRh、S(O)2NRgRh、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg和Rh分別獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-4C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-4芳基、(CH2)0-4雜芳基和(CH2)0-4Het，任選地被羥基和1到8個鹵素原子所取代；或者R4和R5，與和它們相連的氮原子一起，形成具有3到10個環(huán)原子的單-或二環(huán)片段，所述環(huán)原子中任選地1、2、3或4個原子為獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自鹵素、NO2、CN、NH2、氧代基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；X和Y獨(dú)立地選自氫、羥基、硝基、氰基、CF3、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NRiRj、CO2Ri、(CH2)0-4NRkRm、SO2Ri和SO2NRiRj，任選地被鹵素所取代；Ri和Rj獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-4芳基；Rk和Rm獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、C(O)Rp、COORp和S(O)2Rp；Rp是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基或(CH2)0-4芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是式(I)化合物不是 其中R1是芳基或雜芳基環(huán)，其中芳基是苯基或萘基并且雜芳基是包含1、2、3或4個氮原子和/或氧或硫原子且條件是至多存在兩個氮原子的5-元不飽和環(huán)，或者是包含1、2或3個氮原子的6-元不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地被一個、兩個或三個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代；R2是羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、NR’R”或C1-6烷基-NR’R”，其中R’和R”獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基并且其中R’和R”與和它們相連的氮原子一起形成含氮的飽和3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含進(jìn)一步的氮原子和任選地被上述定義的NR’R”所取代，或者R2是被上述定義的NR’R”所取代的C1-6烷氧基；R3是氫或C1-6烷基；R4是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R5是氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；或者R4和R5，與和它們相連的氮原子一起，形成C3-C10單-或二環(huán)的飽和環(huán)；X和Y獨(dú)立地選自氫、羥基、硝基、氨基、氰基、CF3、鹵素和C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求
1所述的化合物，其中R1是芳基或Het，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代。
3.如權(quán)利要求
2所述的化合物，其中R1是
其中 被定義為4-到7-元雜脂肪環(huán)，所述雜脂肪環(huán)中包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，或者包含S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，該環(huán)通過氮原子連接，任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代。
4.如權(quán)利要求
3所述的化合物，其中R1是氮丙啶、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基或哌嗪基，任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基的基團(tuán)所取代。
5.如權(quán)利要求
1到4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRd，并且被1到8個鹵素原子所取代，其中Rc和Rd如權(quán)利要求
1中所定義。
6.如權(quán)利要求
5所述的化合物，其中R2是CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、N(H)CF3、N(H)CH2CF3、N(CH3)CF3、N(CH3)CH2CF3、N(CF3)2、N(CF3)CH2CF3、N(CH2CF3)2或N(CH2CH3)CH2CF3。
7.如權(quán)利要求
6所述的化合物，其中R2是N(H)CH2CF3或OCH2CF3。
8.如權(quán)利要求
1到7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是苯基或包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子的五-或六-元芳環(huán)，任選地被1、2或3個選自鹵素、CF3、C1-4烷基和CN的基團(tuán)所取代。
9.如權(quán)利要求
1到8任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如權(quán)利要求
1中所定義。
10.如權(quán)利要求
9所述的化合物，其中R5是氫、C1-4烷基、苯基、S(O)2Rg或C(O)Rg，其中Rg是C1-6烷基或雜芳基。
11.如權(quán)利要求
10所述的化合物，其中R5是氫、甲氧基羰基、乙基、甲基、苯基、S(O)2CH3、C(O)CH3、 或
12.如權(quán)利要求
1到11任一項(xiàng)所述的化合物，其中X和Y獨(dú)立地是氫或甲基。
13.如權(quán)利要求
12所述的化合物，其中X和Y都是氫。
14.如式(Ia)所示的權(quán)利要求
1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4如權(quán)利要求
1中所定義，并且R5為C(O)NRgRh、S(O)2NRgRh、S(O)2Rg、C(O)OPh、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg如權(quán)利要求
1中所定義。
15.如權(quán)利要求
14所述的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，任選地被1或2個選自鹵素、CF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代。
16.如權(quán)利要求
14或15所述的化合物，其中R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、苯甲基、(CH2)0-1雜芳基、苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
17.如式(Ib)所示的權(quán)利要求
1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基，并且被羥基或1到8個鹵素原子所取代，或者R4是包含至少一個芳環(huán)并且具有5、6、9或10個環(huán)原子的片段，所述環(huán)原子中1、2、3或4個原子是獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)在任意可取代位置上任選地被1、2或3個選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C(O)OC1-6烷基的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選地被1到8個鹵素原子取代；和R5如權(quán)利要求
1中所定義。
18.如權(quán)利要求
17所述的化合物，其中R4是被1或2個選自鹵素、CF3、OCF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代的苯基，或者R4是吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，任選地被1或2個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3和NH2的基團(tuán)所取代。
19.如權(quán)利要求
17或18所述的化合物，其中R5是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如權(quán)利要求
1中所定義。
20.如權(quán)利要求
19所述的化合物，其中R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、(CH2)0-1苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-1雜芳基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
21.如式(Ic)所示的權(quán)利要求
1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是具有3到8個環(huán)原子的非芳香環(huán)，所述環(huán)任選地包含雙鍵，并且所述環(huán)任選地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子或者包含C(O)、S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基基團(tuán)，并且所述環(huán)還任選地與芳基稠合，并且所述環(huán)進(jìn)一步任選地通過(CH2)1-4橋聯(lián)，以及所述環(huán)還任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自羥基、鹵素、NO2、CN、NH2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、ORa和CO2Ra的基團(tuán)所取代，其中Ra、R4和R5如權(quán)利要求
1中所定義。
22.如權(quán)利要求
21所述的化合物，其中R1是Het。
23.如權(quán)利要求
22所述的化合物，其中R1是如權(quán)利要求
3中所定義的
24.如權(quán)利要求
23所述的化合物，其中R1是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
25.如權(quán)利要求
21到24任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，任選地被1或2個選自鹵素、CF3、甲基、乙基和CN的基團(tuán)所取代。
26.如權(quán)利要求
21到25任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫、C1-6烷基、芳基、S(O)2Rg、C(O)ORg或C(O)Rg，其中Rg如權(quán)利要求
1中所定義。
27.如權(quán)利要求
26所述的化合物，其中R5是S(O)2Rg、C(O)OCH2Ph或C(O)Rg，其中Rg選自甲基、乙基、異-丙基、(CH2)0-1苯基、(CH2)0-1C3-8環(huán)烷基、(CH2)0-1雜芳基和(CH2)0-1Het，任選地被1到5個氟原子所取代。
28.如式(Id)所示的權(quán)利要求
1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2如權(quán)利要求
1中所定義。
29.如權(quán)利要求
28所述的化合物，其中R2是(CH2)0-6NRcRd或被NRcRd取代的C1-6烷氧基，其中Rc和Rd如權(quán)利要求
1中所定義。
30.如權(quán)利要求
29所述的化合物，其中R2是CH2NRcRd或OCH2CH2NRcRd其中Rc和Rd如權(quán)利要求
1中所定義。
31.如權(quán)利要求
1所述的化合物，其選自1-(2-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(2-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(3-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-(4-甲基苯基)肼羧酸甲基酯、1-(2-乙基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]肼羧酸甲基酯、1-(4-溴苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-碘苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(4-氰基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]肼羧酸甲基酯、1-(2，5-二氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2，6-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3，5-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(2，5-二氯苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-吡啶-2-基肼羧酸甲基酯、2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]肼羧酸甲基酯、1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]肼羧酸甲基酯，2-[(3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸苯甲基酯、N’-乙?；?3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-異丁酰基-3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-(環(huán)戊基乙?；?-3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-(4-氟苯甲酰基)-3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、N’-2-呋喃甲?；?3-甲氧基-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(苯基乙?；?喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(2-噻吩基乙酰基)喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’-(甲磺?；?-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’，2-二苯基-N’-(2-噻吩基磺?；?喹啉-4-碳酰肼、3-甲氧基-N’-(嗎啉-4-基羰基)-N’，2-二苯基喹啉-4-碳酰肼、2-[(3-甲基-2-吡咯烷-1-基喹啉-4-基)羰基]-1-苯基肼羧酸甲基酯、3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-(4-嗎啉基甲基)-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼、3-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-2-苯基-4-喹啉羧酸，2-(甲氧基羰基)-2-苯基酰肼，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.用于治療的如權(quán)利要求
1到31任一項(xiàng)所述的化合物。
33.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求
1到31任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
34.如權(quán)利要求
1到31任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3所介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
35.一種對患有神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3所介導(dǎo)的疾病的受試者治療的方法，其包括將治療有效量的如權(quán)利要求
1到31任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予那些患者。
36.如權(quán)利要求
34所述的用途或如權(quán)利要求
35所述的方法，其中神經(jīng)激肽-2和/或神經(jīng)激肽-3所介導(dǎo)的疾病是精神分裂癥。
37.制備如權(quán)利要求
1到31任一項(xiàng)所述化合物的方法，通過式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)而制得 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如權(quán)利要求
1中所定義。
專利摘要
本發(fā)明涉及本文定義的取代的喹啉－4－羧酸酰肼，含有它們的藥物組合物以及它們在治療由神經(jīng)激肽－2和/或神經(jīng)激肽－3(NK－3)受體所介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號A61P25/18GK1993329SQ200580026348
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月28日
發(fā)明者W·R·卡林, J·M·埃利奧特, E·梅佐戈里, M·G·N·拉塞爾, B·J·威廉斯 申請人:默沙東有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan