專利名稱:6－芳氧基－7－氯－4－羥基－3－喹啉羧酸乙酯的合成及應用的制作方法
發(fā)明領域本發(fā)明涉及6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯的合成與應用。
發(fā)明背景雞球蟲病是由艾美耳科、艾美耳屬的7種球蟲寄生于雞的消化道引起的，是目前造成集約化養(yǎng)雞業(yè)最大損失的疾病之一。目前球蟲病的防治主要依靠藥物，在飼料中系統(tǒng)地添加藥物已是養(yǎng)雞業(yè)中普遍采用的常規(guī)方法。由于抗球蟲藥在世界上使用量大，使用面積廣，應用期較長，至今為止，球蟲對幾乎所有的藥物都能產生抗藥性，且往往表現(xiàn)多重抗藥和交叉抗藥。解決方法之一是不斷研制新藥。
目前苯甲氧喹酯，癸氧喹酯(化合物2，中國獸醫(yī)雜志，2002，10，11)正作為抗球蟲藥物在養(yǎng)殖業(yè)中使用。
此類化合物6位為烷基或烷氧基，7位為烷氧基，合成路線如下(J.Med.Chem.，1970，Vol 15，870) 此類化合物的合成一共需要8步，較長的合成路線造成化合物的價格偏高，影響產品的大量使用。為了尋找結構相對簡單，合成更容易，成本更低，同時也具備有效抗球蟲活性的新的化合物，我們擬采用4-硝基-鄰二氯苯與11種不同的取代苯酚為原料，合成6位為取代芳氧基、7位為氯原子的新的衍生物，并進行生物活性實驗，選擇新的抗球蟲藥物。
發(fā)明目的本發(fā)明設計并合成了11個結構相對簡單，合成更容易，成本更低，同時也具備有效抗球蟲活性的6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯新化合物。

發(fā)明內容本發(fā)明的目標物為6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯，其合成路線如下 aR1＝H，R2＝F； bR1＝H，R2＝Br； cR1＝H，R2＝OCH3； dR1＝Cl，R2＝H；eR1＝H，R2＝CH3； fR1＝H，R2＝C2H5； gR1＝Cl，R2＝Cl； hR1＝Br，R2＝H；iR1＝CH3，R2＝H； jR1＝OCH3，R2＝H； kR1＝H，R2＝Cl；本發(fā)明制備6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯抗雞球蟲藥的合成方法是第一步中間體1的制備將取代苯酚加熱熔融，加入KOH，攪拌至生成的水全部跑掉，生成酚鹽。接著加入1、2-二氯-4-硝基苯(其中取代苯酚、KOH、1、2-二氯-4-硝基苯的摩爾比為1.2∶1.2∶1)，加熱至內溫150℃，反應1～2.5小時，TLC檢測反應終點。反應完后，在80～100℃下用5％NaOH溶液洗滌三次，除去未反應的酚。再在同樣溫度下用水洗滌兩次，用稀HCl調節(jié)pH值至中性，將反應液趁熱倒入冷水中，冷卻，抽濾，干燥，得中間體1，產率為71～85％。
第二步中間2和中間體3的制備將中間體1溶解于乙酸乙酯中，外溫升至40～45℃，加入Pd/C(其中中間體1、乙酸乙酯、Pd/C的用量比為2g∶12ml∶0.5g)，再通入H2至反應體系不再吸收H2為止，約需要3～10h。反應完后，過濾，濾液中立刻加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(其中中間體1與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1)，加熱至同流，反應3～8h。用TLC檢測反應終點。反應完后，減壓蒸去乙酸乙酯，無水乙醇重結晶，得淡黃色固體，烘干，得中間體3，產率為59～80％。
第三步目標物4的制備將75～125ml的二苯醚，加熱升溫至內溫250℃，加入15～25g中間體3，反應1～2h。反應完后，冷卻，抽濾，石油醚洗滌三次，烘干，得白色目標物，產率80～95％。
發(fā)明效果經華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院寄生蟲研究室進行抗雞球蟲活性實驗，11個6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯新化合物具有抗雞球蟲效果。
實施例1目標物4a的制備(1)在250ml三頸瓶中先加入13.66g(0.122mol)的對氟苯酚，加熱熔融，再加入6.98g(0.122mol)的KOH，攪拌至生成的水全部跑掉，接著加入19.3g(0.1mol)的1、2-二氯-4-硝基苯，加熱至內溫150℃，反應1小時40分鐘，TLC檢測反應終點。反應完后，在80℃下向反應體系中加入5％NaOH溶液洗滌3次，再在同樣溫度下用水洗滌兩次，用稀HCl調節(jié)pH值至中性，將反應液趁熱倒入冷水中，冷卻，抽濾，干燥，得褐色中間體1，產率為84％。
(2)在250ml圓底燒瓶中先加入22.50g(0.084mol)中間體1和60ml乙酸乙酯，攪拌，水浴加熱至外溫為40℃，待完全溶解后，加入5.5g Pd/C，水泵減壓抽去反應瓶中的空氣，通入H2至反應體系不再吸收為止，約需要7h。反應完后，抽濾得棕黃色液體，濾液中立刻加入18.15g(0.084mol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，N2保護，加熱攪拌至回流，反應2小時10分鐘。用TLC檢測反應終點，反應完后，減壓下蒸除乙酸乙酯，再用無水乙醇重結晶，得淡黃色固體，烘干，得20g黃色中間3，產率為59％。
(3)在250ml三頸瓶中先加入100ml二苯醚，加熱升溫至內溫250℃時，加入20g中間體3，反應1小時0分鐘。反應完后，冷卻，抽濾，石油醚洗滌三次，烘干，得白色目標物4a，產率90％。
實施例2目標物4b的制備以對溴苯酚為原料，反應步驟同上得目標物4b。
實施例3目標物4c的制備以對甲氧基苯酚為原料，反應步驟同上得目標物4c。
實施例4目標物4d的制備以鄰氯苯酚為原料，反應步驟同上得目標物4d。
權利要求
1.6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯化合物及其合成方法，其目標物的結構特征為6位為芳氧基，7位為氯原子，其結構式如下 4a～4kaR1＝H，R2＝F； bR1＝H，R2＝Br； cR1＝H，R2＝OCH3；dR1＝Cl，R2＝H；eR1＝H，R2＝CH3；fR1＝H，R2＝C2H5；gR1＝Cl，R2＝Cl； hR1＝Br，R2＝H；iR1＝CH3，R2＝H；jR1＝OCH3，R2＝H；kR1＝H，R2＝Cl.
2.制備11個如權利要求
1所示化合物6-芳氧基-7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯的合成方法，其特征在于中間2和中間體3的制備將中間體1溶解于乙酸乙酯中，外溫升至40～45℃，加入Pd/C(其中中間體1、乙酸乙酯、Pd/C的用量比為2g∶12ml∶0.5g)，再通入H2至反應體系不再吸收H2為止，約需要3～10h。反應完后，過濾，濾液中立刻加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(其中中間體1與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1)，加熱至回流，反應3～8h。用TLC檢測反應終點。反應完后，減壓蒸去乙酸乙酯，無水乙醇重結晶，得淡黃色固體，烘干，得中間體3，產率為59～80％。目標物4的制備將75～125ml的二苯醚，加熱升溫至內溫250℃，加入15～25g中間體3，反應1～2h。反應完后，冷卻，抽濾，石油醚洗滌三次，烘干，得白色目標物，產率80～95％。
專利摘要
以取代苯酚與4－硝基－鄰二氯苯為原料，經四步反應合成6－芳氧基－7－氯－4－羥基－3－喹啉羧酸乙酯，經抗雞球蟲實驗證明具有抗球蟲效果，它與目前正在使用的喹啉羧酸酯類抗球蟲藥物相比較，具有原料便宜，合成路線短，產率高，成本低等優(yōu)點，是一種更經濟的抗球蟲藥物。
文檔編號A61P33/00GK1995018SQ200610022419
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月6日
發(fā)明者楊祖幸, 陳華, 鄒燕, 朱基美, 王玉良 申請人:四川大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan