專利名稱:白色三烯的拮抗藥制備方法
“過敏性的緩慢作用物質(zhì)”(SRS-A)已表明是一種高度有效的支氣管收縮物質(zhì)，它主要是基于抗原免疫試驗(yàn)而從肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞中釋放出來的。有人提出SRS-A是人類氣喘中的主要介體。SRS-A除了它已明確的對(duì)肺組織的作用外，還在皮膚中產(chǎn)生滲透率的變化，并可用在急性皮膚過敏反應(yīng)中，此外，SRS-A已顯示出抑制毛細(xì)管收縮的作用，并能加強(qiáng)組胺對(duì)心血管的作用。
發(fā)現(xiàn)天然存在的白色三烯以及它們與SRS-A的關(guān)系增加了對(duì)SRS-A和其它花生酯代謝物的興趣。由小鼠、大鼠、鼠和人得到的SRS-A都是以白色三烯C4(LTC4)，白色三烯-D4(LTD4)，和白色三烯-E4(LTE4)的混合物為特征的，它們的結(jié)構(gòu)式由下表示
r-GluLTC4R″＝CYS-GLYCO2H LTD4R″＝CYS-GLYLTE4R″＝CYS由于拮抗LTC4，LTD4和LTE4或其它在末端器官，如導(dǎo)氣管平滑肌處有藥理作用的介體的作用，所以本發(fā)明的化合物以及它的藥物組合物在治療象氣喘這樣的白色三烯是主要問題的疾病中是很有價(jià)值的。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明化合物是由以下的一般結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
表示的，其中m是1或2;n是1，2或3;R1是氫或甲基;R是由
選出的一個(gè)基團(tuán)，其中的R1是C3至C
的烷基，C7至C12的烷氧基，C7至C12的硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)五氧，2(Z)，5(Z)-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基或
其中每個(gè)q是0，1，2或3，但兩個(gè)q之和不超過3，R2是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲羥基或硝基;或者R1是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基而R2是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)五氧，2(Z)，5(Z)-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基或
其中每個(gè)q是0，1，2或3，但兩個(gè)q之和不超過3，p是0或1，但必須R不是噻吩基團(tuán)而且上面的R1和R2中的任一個(gè)在p為1時(shí)不是硫代烷基;以及它在藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物一個(gè)特別的類是結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)R1是氫，R是苯基基團(tuán)時(shí)的取代的苯二酸同型物，這類化合物可由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
來表示，其中m，n，R1和R2與前述一樣。
這類化合物的具體成員是由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)在R1從C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧，2(Z)，5(Z)-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基以及
中選出的基團(tuán)，R2是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基而m，n和q與前述的一樣時(shí)表示的。
這些化合物的一個(gè)下屬類是由以下的一般結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)
表示的4，6-二噻壬二酸的衍行物，其中R3是從C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧，2(Z)，5(Z)-十一烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基以及
中選出，R4是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基，而q與前述一樣。
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)在R4為氫時(shí)的化合物可由以下各類化合物作為例子
(A)當(dāng)R3是包括8至13碳原子的烷基基團(tuán)時(shí)(1)4，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸;
(2)4，6-二噻-5-(2-癸苯基)壬二酸;及(3)4，6-二噻-5-(2-辛苯基)壬二酸;
(B)當(dāng)R3是包含7至12碳原子的烷氧基基團(tuán)時(shí)(1)4，6-二噻-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸;及(2)4，6-二噻-5-(2-壬烷氧苯基)壬二酸;
(C)當(dāng)R3是包含7至12碳原子的硫代烷基基團(tuán)或包含10至12碳原子的1-炔基基團(tuán)時(shí)(1)4，6-二噻-5-(2-十一烷硫苯基)壬二酸;及(2)4，6-二噻-5-(2-(1-十二-1-炔基)苯基〕壬二酸;
(D)當(dāng)R3是2(Z)，5(Z)-十一烯氧基基團(tuán)時(shí)4，6-二噻-5-〔2(Z)，5(Z)-十一烯氧基)苯基〕壬二酸;
(E)當(dāng)R3是苯基-C4至C10烷基基團(tuán)，苯基-C3至C9烷基基團(tuán)或環(huán)己基-C4基C10烷基基團(tuán)時(shí)(1)4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)苯基〕壬二酸;
(2)4，6-二噻-5-〔2-(6-苯己氧基)苯基〕壬二酸;和(3)4，6-二噻-5-〔2-(8-環(huán)己辛基)苯基〕壬二酸;
(F)當(dāng)R3是三氟甲基-C7至C12烷基基團(tuán)時(shí)4，6-二噻-5-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕壬二酸;
(G)當(dāng)R3是
4，6-二噻-5-〔2-(4-(4-丁苯基)苯基〕壬二酸;
(H)當(dāng)R3是11-十二烷基時(shí)4，6-二噻-5-〔2-(11-十二烷基)苯基〕壬二酸;
(I)當(dāng)R3是1-反式-十二烯基時(shí)4，6-二噻-5-(2-(1-反式-十二烯基)苯基〕壬二酸;和(J)當(dāng)R3是5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧時(shí)4，6-二噻-5-〔2-(5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧〕壬二酸。
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)當(dāng)R4是溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基時(shí)的化合物可由以下化合物作為例子(A)4，6-二噻-5-(5-甲氧基-2-十一烷氧苯基)壬二酸;
(B)4，6-二噻-5-(5-溴-2-十一烷氧苯基)壬二酸;
(C)4，6-二噻-5-(5-硝基-2-十一烷氧苯基)壬二酸;
(D)4，6-二噻-5-(5-羥基-2-十一烷氧苯基)壬二酸;及(E)4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯基)壬二酸。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物的另外一些例子是m和n都為1的3，5-二噻庚二酸的衍生物，其中m和n二者都為1;m是2n是3的4，6-二噻癸二酸衍生物;以及m是1n是2的3，5-二噻辛二酸的衍生物。結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的3，5-二噻庚二酸衍生物可由3，5-二噻-4-(2-十二烷苯基)庚二酸作為例子。
這種第一類化合物的其它成員可以由當(dāng)R1是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基;R2是從C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧，2(Z)，5(Z)-十一二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基及
中選出，而m，n和q如前述一樣時(shí)的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的那些化合物。
這些化合物的一個(gè)下屬類是由下面的一般結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)
表示的4，6-二噻壬二酸衍生物，其中R5是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基而R6是從C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧)-五氧，2(Z)，5(Z)-十一二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基及
中選出，而q與前述一樣。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)當(dāng)R5)是氫時(shí)的化合物可以由以下的這些化合物作為例子，在這些化合物中，R6是包含7至12碳原子的烷氧基團(tuán)(A)4，6-二噻-5-(3-十一烷氧苯基)壬二酸;及(B)4，6-二噻-5-(3-壬烷氧苯基)壬二酸。
結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物還可由4，6-二噻-5-〔3-(2(Z)5(Z)-十一二烯氧)苯基〕壬二酸以及4，6-二噻-5-〔3-(8-苯辛基)苯基〕壬二酸作為例子。
本發(fā)明的第二類化合物是結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)R′是氫、R是噻吩基基團(tuán)時(shí)的取代的噻吩二酸同型物，并可用結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)
來表示，其中m，n，R1和R2與前述一樣。4，6-二噻-5-(3-十二烷基-2-噻吩基)壬二酸〔m和n都為2，R1是十二烷基而R2是氫時(shí)的結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)〕及4，6-二噻-5-(4-十二烷基-2-噻吩基)壬二酸〔m和n都為2，R1是氫而R2是十二烷基時(shí)的結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)〕是這第二類化合物的例子。
本發(fā)明另一類化合物是結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)R′是甲基時(shí)的化合物。]這類化合物的例子是4，6-二噻-5-甲基-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸〔m和n都是2，R′是甲基而R是2-十一烷氧苯基時(shí)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)〕。
本發(fā)明還有一類化合物是結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)p是1時(shí)的化合物。5-(2-十二烷苯基)-4-亞磺酰基-6-噻壬二酸〔m和n都為2，R′是氫、R是2-十二烷苯基而p為1時(shí)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)〕是這類化合物的例子。
本發(fā)明化合物是酸性的，因而能夠按照該技術(shù)中心公知步驟與藥物上可以接受的堿形成鹽。這些藥物上可允許的堿包括象氨，有機(jī)氨和堿金屬堿這樣的有機(jī)和無機(jī)堿。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)p為0的化合物可以方便地通過利用相應(yīng)的巰基鏈烷酸形成下面的結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)RR′CO (Ⅵ)的醛或酮的二硫縮醛衍生物或二硫酮衍生物來制取，其中R和R′與前述的一樣。結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)化合物與兩個(gè)當(dāng)量的巰基鏈烷酸反應(yīng)是在惰性溶劑里、在酸性條件下或在過量巰基鏈烷酸條件下、在適當(dāng)?shù)牡蜏叵峦瓿傻摹＿@樣的惰性溶劑包括象二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷這樣的氯化烴類。酸性條件由象氯化氫酸和硫酸這樣的無機(jī)酸或者象醚合三氟化硼這樣的路易斯酸產(chǎn)生的，反應(yīng)溫度可以從-40℃到環(huán)境溫度內(nèi)變化。
結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)和(Ⅳ)當(dāng)p為零時(shí)的化合物可通過將3-巰基丙酸與結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)相應(yīng)的醛起反應(yīng)來制取，相似地，用巰基乙酸能夠制取結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)當(dāng)m和n都為1而p為零時(shí)的化合物。為了制取結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)在m不等于n而p為零時(shí)的化合物，采用相應(yīng)的巰基酸混合物，接著分離和析出所需的化合物。
為制取結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)在p為1時(shí)的化合物，相應(yīng)的二噻酸產(chǎn)品或者用偏-氯過苯甲酸，或者當(dāng)R1或R2包含不飽和現(xiàn)象時(shí)，用高碘化鈉氧化，不論哪一種氧化劑都用一個(gè)當(dāng)量。
結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的醛和酮是公知的，可利用下面說明的一般步驟很容易地被制取。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)當(dāng)R1例如是包含8至13碳原子的烷基基團(tuán)時(shí)的醛的前體由相應(yīng)的2-甲氧苯基-4，4-二甲噁唑啉制取〔見Meyers等人.J.Org.Chem.，431372(1978)〕。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)當(dāng)R1或R2例如是包含7至12碳原子的烷氧基團(tuán)或者是一個(gè)2(Z)，5(Z)-十一二烯氧基基團(tuán)時(shí)的化合物的醛的前體可由相應(yīng)的2或3羥苯醛與相應(yīng)的烷基化劑的O-烷基化制取。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)當(dāng)R2或R1是包含10至12碳原子的1-炔基基團(tuán)的化合物的醛的前體可通過將2或3取代的鹵化苯醛與相應(yīng)的1-炔基在存在碘化亞銅和(pφ3)2Pdcl2下結(jié)合起來而被制取?！惨奌agihara等人，Synthesis，627(1980)〕這些含炔基的前體在標(biāo)準(zhǔn)條件下的催化加氫作用就提供了結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)在R1或R2是烷基或苯烷基基團(tuán)時(shí)的化合物的醛的前體。
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)在R1或R2是含8至13碳原子的烷基基團(tuán)時(shí)化合物的醛的前體通過相應(yīng)的3-噻吩與磷酰氯/二甲基甲酰胺的羰基化而制取。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物的含硫代烷基醛的前體通過適當(dāng)取代了的鹵化硫代烷苯與鎂和二甲基甲酰胺反應(yīng)制取。
本發(fā)明化合物對(duì)白色三烯的拮抗活性是通過該化合物抑制白色三烯引起在玻璃試管內(nèi)的豚鼠氣管組織收縮的能力以及抑制白色三烯在豚鼠體內(nèi)引起支氣管收縮的能力來衡量。在試管中采用以下的方法一些尺寸約為2至3毫米橫向?qū)挾龋?.5毫米長(zhǎng)度的豚鼠(成熟的雄性白化的Hartley種)的氣管螺旋條被沉浸在10毫升裝套的組織容器中的改進(jìn)的克雷伯斯(Krebs)緩沖劑中，并不斷地通入95%O2、5%CO2氣體，這些組織經(jīng)過絲線縫合被連到記錄等容張力的力位移傳感器上。這些組織被平衡1小時(shí)，用甲氯滅酸(1μM)預(yù)先處理15分鐘以去除內(nèi)在的前列腺素的響應(yīng)，然后用試驗(yàn)化合物或者載體對(duì)照物預(yù)先處理另外30分鐘。通過逐次增加浴器中LTD4的濃度得到一式三份的累積濃度-響應(yīng)曲線。為了使組織之間的差異性減至最小，由LTD4引起的收縮被標(biāo)準(zhǔn)化為一個(gè)基準(zhǔn)興奮劑，碳酰膽堿(10μM)得到的最大響應(yīng)的百分比。
計(jì)算在存在和不存在試驗(yàn)化合物二種情形下的三份LTD4濃度-響應(yīng)線的平均值被畫在對(duì)數(shù)座標(biāo)圖上，測(cè)量為得到由碳酰膽堿引起收縮的30%所需要的LTD4的濃度，并被定義為EC30，試驗(yàn)化合物的-logKB值可由以下等式來確定1. (EC30(存在試驗(yàn)化合物))/(EC30(存在載體對(duì)照物)) ＝劑量比＝X2.KB＝試驗(yàn)化合物的濃度/(X-1)在活體中采用以下方法在BuXCO肺機(jī)計(jì)算機(jī)上監(jiān)控被麻醉的、自發(fā)呼吸的豚鼠(成熟的雄性白體化的Hartley種)。計(jì)算機(jī)由利用了差壓傳感器測(cè)量氣流和透肺壓的信號(hào)、根據(jù)等容點(diǎn)處一次次的呼吸計(jì)算出氣道氣阻(R1)的變化。動(dòng)物通過頸靜脈接受試驗(yàn)化合物或者載體對(duì)照物，然后將LTD4注入頸靜脈，由氣道氣阻相對(duì)于注入試驗(yàn)化合物或載體對(duì)照物之前得到的基準(zhǔn)值變化30%來反映支氣管的收縮，每個(gè)豚鼠不是接受載體對(duì)照物就是接受試驗(yàn)化合物。
計(jì)算每次處理的3至6只動(dòng)物的平均值通過利用對(duì)照動(dòng)物和試驗(yàn)化合物處理過的動(dòng)物肺參量的%變化被計(jì)算出來，再由以下等式計(jì)算出試驗(yàn)化合物的平均百分比抑制作用％抑制作用＝ (R1(載體對(duì)照物)－R1(試驗(yàn)化合物))/(R1(載體對(duì)照物)) ×100本發(fā)明化合物對(duì)，主要是D4具有有生物意義的拮抗活性。本發(fā)明有代表性的化合物的拮抗活性被列在下面，它們的-logKB值和RL值也根據(jù)上面的試驗(yàn)辦法被算出。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物 在活體中在試管里濃度 RL的%抑mn R2-logKB(mg/kg) 制作用22-C12H25H 6.2 5 96.522-C10H21H 6.5 5 60.722-C8H17H 5.2 - -22-OC11H23H 6.4 10 89.422-OC9H19H 5.822-OCH2-CH＝CHCH2-CH＝CHO5H11H 6.0 -22-OC11H23CH3O 5.9 -22-OC11H23Br 6.0 -22-OC11H23NO26.1 -22-SC11H23H 6.0 -22-C≡C-C10H21H 6.1 -11-C12H25H 5.9 -22-OC6H12苯基 H 5.3 10 26.4
22-C8H16苯基 H 6.5 (1)5 100(2)5 95.322-C11H22CF3H 6.2 5 30.422-C8H16環(huán)己基 H 5.5 -22-(CH2)4-
-C4H9H 5.6 -22-CH＝CH-C10H21(反式) H 5.8 -22-OC11H23OH 6.0 -22-C10H20C≡CH H 6.4 -22-C8H16苯基 CF36.6 -22-OC5H10(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基) H 6.6 -結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物在試管里mnR1R2-logKB22H -OC11H236.122H -OC9H195.922H -OCH2CH＝CHCH2CH＝ 6.1CHC5H1122H -C8H16苯基 6.0結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物在試管中mn R1R2-logKB
22 C12H25H 5.922 H C12H255.5化合物4，6-二噻-5-甲基-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸顯示了5.3的-logKB值，而化合物5-(2-十二烷苯基)-4-亞磺?；?6-噻壬二酸顯示5.8的-logKB值。
本發(fā)明許多化合物拮抗活性的專一性由對(duì)于象氯化鉀，碳酰膽堿，組胺和PGF22這樣的興奮劑具有較低的拮抗作用而被證明。
本發(fā)明的一種化合物，也就是4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)苯基〕壬二酸證明通過局部用，皮下注射和口服對(duì)小鼠由花生酸誘發(fā)的發(fā)炎起消炎作用(口服ED50＝104.8毫克/公斤)。這種化合物以100毫克/公斤口服后還顯示出對(duì)小鼠的甬叉菜腹膜炎有作用。這些結(jié)果表明這種化合物還令與LTB4拮抗或抑制脂肪氧合酶的活性。
本發(fā)明的藥物組合物包括有一個(gè)藥物載體或稀釋劑以及一定量的一個(gè)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或一個(gè)象它的堿金屬這樣的在藥物上能夠接受的鹽，其量足以抑制象氣喘和其它過敏性疾病的癥狀這樣的白色三烯的作用。
當(dāng)藥物組合物采用溶液或懸浮液形式時(shí)，適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑的例子對(duì)水溶液是水，對(duì)非水溶液系統(tǒng)包括乙醇、甘油、丙烯甘醇、玉米油、棉籽油、芝麻油、花生油、液態(tài)石蠟;對(duì)固體系統(tǒng)是乳糖，高嶺土和甘露醇;對(duì)氣體系統(tǒng)是二氯二氟甲烷和被壓縮的二氧化碳。而且，除了藥物載體或稀釋劑外，配制好的組合物還可包括其它成份，象穩(wěn)定劑，抗毒劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘度調(diào)節(jié)劑等，只要這些附加成份對(duì)配制好的藥物的治療作用沒有損害作用。
組合物和藥劑載體或稀釋劑的性質(zhì)當(dāng)然取決于預(yù)期的服藥方式，即非腸道方式，局部方式或吸入方式。
通常，特別對(duì)氣喘的預(yù)防性治療，組合物是以適于吸入服用的方式，這樣的組合物包括有在水中的有效成份的懸浮液或溶液，以便用普通的噴霧方式服藥。另一種可能的選擇是該組合物包括有在普通的液化了的發(fā)射劑中或在壓縮氣體中的有效成份，以便從壓縮氣體容器中服用。
組合物還包括用固體稀釋劑稀釋了的固體有效成份以便經(jīng)粉末吸入裝置服用。在上面這些組合物中，載體或稀釋劑的量可以是變化的，但最好占有效成份懸浮液或溶液的主要部分。當(dāng)稀釋劑是固體時(shí)，它可以以小于、等于或大于固態(tài)的有效成份的量存在。
對(duì)于非腸道服用時(shí)，藥物組合物是乳油或軟膏形式。
通常，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的一個(gè)化合物是以包括了足以對(duì)過敏反應(yīng)癥產(chǎn)生有抑制作用的無毒量的組合物給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服用的，在采用這種方式時(shí)，組合物的劑量選在每次服用的有效成份在350至700毫克。為了方便起見，每天服用1至4次相等的藥量，每天劑量范圍選在350毫克左右到2800毫克左右。
這里描述的藥物制劑是根據(jù)藥劑師適合于所需的最終產(chǎn)品的一般方法制作的。
抑制由介體釋放而引起的過敏性反應(yīng)的方法也被包括在本公開部分的范圍之中。這種方法包括以在治療上產(chǎn)生抑制這種過敏作用的有效量給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的一種化合物。服用方法可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔上以一定的劑量單位服用或者以單獨(dú)一次所需要的藥量來服用。通常在專門需要解除過敏性癥狀時(shí)使用這種方法，但是，作為不斷地或預(yù)防性的治療，執(zhí)行這種服法也很有用。用常慣的實(shí)驗(yàn)，根據(jù)上面指出的劑量范圍，考慮到要治療的過敏情況的嚴(yán)重程度這樣一些因素來確定要服用的有效劑量是該技術(shù)領(lǐng)域：
中的一般技能之中的事情。
以下的例子顯示了本發(fā)明化合物以及將它結(jié)合到藥物組合物中去的制備方法，但這些例子不能認(rèn)為是對(duì)后面權(quán)項(xiàng)中提出發(fā)明的限制。
例14，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸的制備(a)2-(2-十二烷苯基)-4，4-二甲噁唑啉對(duì)蒸餾過的四氫呋喃(50毫升)中的新鮮制備的溴化十二烷基鎂(由30.13摩爾的溴化十二烷和26.20摩爾的鎂得出的)加入在四氫呋喃(30毫升)中的2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲噁唑啉〔A.I.Meyers等人，J.Org.Chem.，43，1372(1978)〕(17.88摩爾)。結(jié)果產(chǎn)生的黃色溶液在氬氣下、在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)，溶液在冰水浴器中被冷卻并用氯化氨水溶液(100毫升)驟冷，反應(yīng)產(chǎn)物被萃取到二乙醚(100毫升)中，用飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗有機(jī)溶液相，然后在無水硫酸鎂上脫水，蒸發(fā)掉有機(jī)溶液得到一個(gè)無色的油，它可在硅膠上用閃蒸色層分離法、用在己烷中5%的醋酸乙酯作提洗劑而被提純，得出淺黃色的所需產(chǎn)品。
對(duì)C23H37NO分析計(jì)算C，80.41;H，10.85;N，4.08。結(jié)果是C，80.22;H，10.56，N，3.87。
(b)碘化(2-(2-十二烷苯基)-3，4，4-三甲噁唑啉在碘化甲烷(20毫升)中的例1(a)的化合物(17.2摩爾)溶液在氬氣下回流18小時(shí)，在真空下去掉揮發(fā)物，固體殘留物用醋酸乙酯研制給出白色結(jié)晶體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)78-84℃)。
(c)2-十二烷基苯醛在15分鐘里小份小份地將氫化硼鈉(10.0摩爾)加入到在甲醇(50毫升)中的例1(b)的化合物(10.0摩爾)的冰冷溶液中，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，然后用5%的氫氧化鈉(50毫升)驟冷，反應(yīng)混合物用二乙醚(2×50毫升)萃取，萃取物用鹽水(50毫升)清洗，并在無水硫酸鎂上脫水，蒸發(fā)掉萃取劑，得出一個(gè)油，它被溶解在丙酮(50毫升)中，并加入3N的氯化氫酸(10毫升)。用氬氣沖洗混合物并在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，真空下去除揮發(fā)物，殘留物被分隔在二乙醚(50毫升)和水(50毫升)之間。水溶液部分用另外的二乙醚(50毫升)萃取，合併的有機(jī)相用鹽水(50毫升)清洗并在無水硫酸鎂上脫水，蒸發(fā)掉有機(jī)部份得出一個(gè)油，它在硅膠上通過用己烷中2%的醋酸乙酯作為提洗劑的閃蒸色層分離法被提純，給出無色油狀的所需產(chǎn)物。
對(duì)C19H30O分析計(jì)算C，83.15;H，11.02.結(jié)果是C，82.59;H，10.65。
(d)4，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸對(duì)在二氯甲烷(25毫升)中的例1(c)的化合物(4.23摩爾)和3-巰基丙酸(9.3摩爾)的冰冷溶液滴入蒸餾過的醚合三氟化硼(4.23摩爾)，15分鐘后混合物被溶解在二乙醚(100毫升)中，并用水(5×100毫升)清洗，有機(jī)部分在無水硫酸鎂上脫水，在真空下去除揮發(fā)物后得出無色的油，在氬氣下貯藏在冰箱里，它慢慢地結(jié)晶，得出白色固體(熔點(diǎn)34-38℃)的所需產(chǎn)品。對(duì)C25H40O4S2分析計(jì)算C，64.04;H，8.60;S，13.68。結(jié)果是C，64.19;H，8.47;S，13.63.
由2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲噁唑啉和相應(yīng)的鹵化烷按上面描述的一般方法可以制取以下的化合物4，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸(熔點(diǎn)66-69.5℃);
4，6-二噻-5-(2-辛烷苯基)壬二酸(61-64℃);以及3，5-二噻-4-(2-十二烷苯基)庚二酸(熔點(diǎn)80-81.5℃)。
相似地，由相應(yīng)的反應(yīng)物利用例1中的一般方法可以制備以下的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物m n R1R21 1 C10H21Br1 1 C8H7OCH3例24，6-二噻-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸的制備(a)2-十一烷氧基苯醛對(duì)攪拌著的在分子篩脫水的二甲基甲酰胺(10毫升)中的預(yù)先用汽油醚清洗過的氫化鈉(10.0摩爾)懸浮液滴入在二甲基甲酰胺(1毫升)中的水楊醛(10.1摩爾)，然后在反應(yīng)混合物中加入溴化十一烷(10.0摩爾)。在環(huán)境溫度下、在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?6小時(shí)，反應(yīng)混合物被溶解在己烷(50毫升)中并用10%的氫氧化鈉(2×50毫升)和飽和氯化鈉(50毫升)清洗，有機(jī)部分在無水硫酸鎂和活性炭上脫水，蒸發(fā)掉揮發(fā)物得到無色液體，它在硅膠上通過用在己烷中2%的醋酸乙酯作為提洗劑的閃蒸色層分離被提純，得出一個(gè)所需的油狀產(chǎn)品。
分析C18H28O2計(jì)算C，78.21;H，10.21。結(jié)果是C，77.92;H，9.95。
(b)4，6-二噻-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸用例1(d)的一般方法，將例2(a)的化合物(3.62摩爾)與3-巰基丙酸(8.03摩爾)反應(yīng)，產(chǎn)生白色結(jié)晶固體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)76-78.5℃)。
分析C24H38O5S2計(jì)算C，61.24;H，8.14;S，13.62。結(jié)果是C，61.56;H，8.08;S，13.51。
按上述的一般方法，由適當(dāng)取代的羥苯醛和相應(yīng)的鹵化烷可制取以下的化合物4，6-二噻-5-(2-壬氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)76-78.5℃);
4，6-二噻-5-〔2-(2(Z)，5(Z)-十一烷二烯氧基)苯基〕壬二酸(油);
4，6-二噻-5-(5-溴-2-十一烷氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)79-81℃);
4，6-二噻-5-(5-硝基-2-十一烷氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)99-101℃);
4，6-二噻-5-(5-羥基-2-十一烷氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)102-105℃);
4，6-二噻-5-(3-十一烷氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)59-60.5℃);
4，6-二噻-5-(3-壬氧苯基)壬二酸(熔點(diǎn)78-79℃)以及
4，6-二噻-5-〔3-(2(Z)，5(Z)-十一二烯氧基)苯基〕壬二酸(油)4，6-二噻-5-(2-十一噻吩基)壬二酸〔R3是-SC11H23而R4是H的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)〕是由2-(十一烷硫代)苯醛制取的，并以油的形式被獲得。
分析C24H38O4S3計(jì)算C，59.22;H，7.87;S，19.76。結(jié)果是C，58.90;H，7.91;S，19.06，18.92。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)在R′是甲基時(shí)的以下化合物可由相應(yīng)取代的烷氧乙酰苯按上述的一般方法制取4，6-二噻-5-甲基-5-(2-十一烷氧苯基)壬二酸(不定形固體)。
分析C25H40O5S計(jì)算C，61.95;H，8.32。結(jié)果是C，61.15;H，8.22。
相似地，利用例2的一般方法由相應(yīng)的反應(yīng)物可制取結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的以下化合物m n R1R21 1 OC11H23H1 1 OC9H19Br1 1 H OC11H23例3烷氧苯醛中間體另外的制備法(a)2-十一烷氧苯醛在二甲基甲酰胺(10毫升)中的水楊醛(10.15摩爾)，溴化十一烷(10.3摩爾)和碳酸鉀(11.7摩爾)的混合物加熱到100℃達(dá)1小時(shí)，然后被冷卻，用己烷溶解反應(yīng)混合物，并用5%的氫氧化鉀和鹽水清洗，在用無水硫酸鎂和木炭處理后，真空下去除揮發(fā)物，用閃蒸色層分離法提純殘余物得出所需產(chǎn)品。
例44，6-二噻-5-〔2-(1-十二炔-1-基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(1-十二炔-1-基)苯醛在新鮮蒸餾過的三乙胺(30毫升)中的2-溴苯醛(10.05摩爾)，1-十二炔(12.03摩爾)，碘化亞銅(0.11摩爾)和氯化雙(三苯膦)鈀(0.20摩爾)的混合物被回流加熱1小時(shí)，產(chǎn)生白色沉淀，冷卻反應(yīng)混合物并過濾，減壓下將濾液蒸發(fā)至干燥，然后用二乙醚溶解，并用鹽水(50毫升)清洗，在用無水硫酸鎂和木炭處理后，溶液被蒸發(fā)，得出一個(gè)深色的油，它通過閃蒸色層分離法(2%Et2O/己烷)得到所需產(chǎn)品。
(b)4，6-二噻-5-〔2-(1-十二炔-1-基)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例4(a)化合物(2.26摩爾)與巰基丙酸(4.93摩爾)反應(yīng)產(chǎn)生一個(gè)淺黃色液體的所需產(chǎn)品分析C25H36O4S2計(jì)算C，64.62;H，7.81;S，13.80。結(jié)果是C，63.90;H，7.72;S，13.76。
例54，6-二噻-5-(4-十二烷基-2-噻嗯基)壬二酸的制備(a)3-十二烷噻吩在環(huán)境溫度下、在氬氣下，對(duì)在無水二乙醚(100毫升)中新鮮制取的溴化十二烷基鎂(由45摩爾的溴化十二烷和45摩爾的鎂得出)加入在二乙醚(25毫升)中的3-溴噻吩(45摩爾)，然后加雙-(1，2-二苯膦)乙烷氯化鎳(Ⅱ)(0.25克)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌一整夜，然后用冰和飽和的氯化氨溶液水解，用二乙醚(3×25毫升)萃取水溶液層，將有機(jī)部分合併用水(3×25毫升)清洗，在無水硫酸鎂上脫水，并在真空中濃縮。這種粗品經(jīng)真空中蒸餾及然后的閃蒸色層分離提純給出所需的產(chǎn)品。
(b)3-十二烷基-2-噻吩羧醛〔5(b)1〕與4-十二烷基-2-噻吩羧醛〔5(b)(2)〕對(duì)冷的磷酰氯(30.3摩爾)和N1N-二甲基甲酰胺(30.3摩爾)溶液在氬氣和攪拌下加入在二甲基甲酰胺中的例5(a)的化合物(20.2摩爾)，溶液升至室溫，然后一整夜被加熱到60℃，反應(yīng)混合物被倒進(jìn)冰水(75毫升)，然后用二乙醚(3×25毫升)萃取，合併醚萃取物，用水(3×25毫升)清洗，在無水硫酸鎂上脫水、并濃縮得出5(b)(1)和5(b)(2)化合物混合物的粗品，它由預(yù)先準(zhǔn)備的高壓液相色層分離法提純。
(c)4，6-二噻-5-(4-十二烷基-2-噻嗯基)壬二酸利用例1(d)的一般方法，將5(b)(2)化合物(4，6摩爾)與3-巰基丙酸(10.7摩爾)反應(yīng)得到白色結(jié)晶固體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)90-92℃)分析C23H38O4S3計(jì)算C，58.19;H，8.06。結(jié)果是C，58.16;H，8.04。
相似地，由化合物5(b)(1)可制取4，6-二噻-5-(3-十二烷基-2-噻嗯基)壬二酸。
分析C23H38O4S3計(jì)算C，58.19;H，8.06。結(jié)果是C，57.90;H，8.03。
例64，6-二噻-5-〔2-(6-苯己氧基)-苯基〕壬二酸的制備(a)2-(6-苯己氧基)苯醛在分子篩脫水的四氫呋喃(5毫升)中的6-苯己酸(19.8摩爾)溶液在0℃下用在四氫呋喃中的乙硼烷(30毫升，29.1摩爾)還原4小時(shí)，得出6-苯己醇。對(duì)在二氯甲烷(50毫升)中的這種己醇(Ca.19.8摩爾)和四溴化碳(21.98摩爾)的冰冷溶液加入在二氯甲烷(50毫升)中的三苯(22.30摩爾)，結(jié)果得到的溶液被攪拌2.5小時(shí)，蒸發(fā)掉揮發(fā)物，用醚(100毫升)溶解殘留物，在冰中冷卻、過濾、蒸發(fā)和蒸餾濾液得出一個(gè)油狀的溴化(6-苯己烷)。該溴化物(8.00摩爾)、水楊醛(8.19摩爾)和碳酸鉀(9.33摩爾)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物被加熱到100℃并在該溫度上維持1小時(shí)，冷卻后的反應(yīng)混合物被溶解在己烷(50毫升)中，并用氫氧化鈉(50毫升)和飽和氯化鈉(50毫升)清洗。有機(jī)相在無水硫酸鎂和木炭上脫水，蒸發(fā)后得出一個(gè)無色的油，它在用己烷中5%的醋酸乙酯作為提洗劑的硅膠上經(jīng)閃蒸色層分離提純，得出油狀的所需產(chǎn)品。
分析C19H22O2計(jì)算C，80.82;H，7.85。結(jié)果是C，80.62;H，7.72。
(b)4，6-二噻-5-〔2-6-苯己氧基)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例6(a)的化合物(5.35摩爾)與3-巰基丙酸(11.47摩爾)反應(yīng)得出白色固體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)71-74℃)。
分析C25H32O5S2計(jì)算C，63.00;H，6.77;S，13.45。結(jié)果是C，62.88;H，6.74;S，13.40。
例74，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(8-苯辛基)苯醛遵照例1(a)，(b)和(c)的步驟，對(duì)蒸餾過的四氫呋喃(40毫升)中的溴化8-苯辛基鎂(由24.25摩爾的溴化8-苯辛烷與21.27摩爾的鎂得出)加入在四氫呋喃(20毫升)中的2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基嗯唑啉(17.10摩爾)〔溴化8-苯辛烷是象例6(a)中敘述過的那樣由二氯甲烷中的8-苯辛醇，四溴化碳和三苯膦制取的〕。攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物被相似地處理得出2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。在碘化甲烷(20毫升)中的這種噁唑啉(11.58摩爾)溶液在氬氣下回流18小時(shí)，去除揮發(fā)物就得出白色固體的相應(yīng)的碘化3，4，4-三甲嗯唑啉(熔點(diǎn)76.5-78℃)。
對(duì)在甲醇(35毫升)中的這種碘化物(9.46摩爾)的冰冷溶液以幾份加入氫硼化鈉(9.2摩爾)，象例1(c)一樣處理反應(yīng)混合物，分離出油狀的所需產(chǎn)品。
分析C21H26O計(jì)算C，85.67;H，8.90。結(jié)果是C，85.12，85.22;H，8.94，8.96。
(b)2-(8-苯辛基)苯醛的另一種制備法在氬氣下，在吡啶(150毫升)中的5-己醇(102摩爾)被冷卻到0℃，并加入對(duì)-甲苯磺酰氯(204摩爾)，反應(yīng)混合物在4℃左右被保護(hù)18小時(shí)，倒進(jìn)冰水，然后溶解在醚中，用冷的10%氯化氫酸、水和鹽水清洗醚萃取物，有機(jī)層被脫水并在真空中縮縮得出5-己基對(duì)-甲苯磺酰酯，在含微量三苯甲烷的四氫呋喃(200毫升)中的苯乙炔(97摩爾)被冷卻到0℃，然后滴入n-丁基鋰(37.3毫升在己烷中2.6摩爾);結(jié)果得到的溶液在0℃被攪拌10分鐘，再滴入己甲磷酰胺(21毫升)。攪拌10分鐘后，加進(jìn)在四氫呋喃(200毫升)中的5-己基對(duì)-甲苯磺酰酯(97.1摩爾)。反應(yīng)混合物被攪拌18小時(shí)，用醚稀釋，有機(jī)層用水和鹽水清洗，脫水后的有機(jī)溶液被濃縮，產(chǎn)物經(jīng)閃蒸色層分離法提純給出1-苯辛-1，7-二炔。這種化合物(43摩爾)，2-溴苯醛(35.8摩爾)，碘化亞銅(0.5摩爾)和氯化雙(三甲膦)，鈀(0.7摩爾)在三乙胺(100毫升)中的混合物在一個(gè)油浴器(95℃)中加熱1小時(shí)，反應(yīng)混合物被冷至0℃，過濾、濃縮濾液，殘留物被溶解在醚中，用10%的氯化氫酸，水和鹽水清洗，有機(jī)層脫水、濃縮給出產(chǎn)品，它通過閃蒸色層分離法被提純，給出2-(8-苯辛二炔-1，7-基)苯醛。這種化合物(24.1摩爾)在醋酸乙酯中的溶液在室溫下被加氫(每平方英吋40磅)15分鐘，濾出催化劑，將濾液濃縮得出2-(8-苯辛基)苯醛。
(c)4，6-二噻-5-〔2-8-苯辛基)苯基〕壬二酸對(duì)在二氯甲烷(32毫升)中的例7(a)或7(b)得到的醛(5.94摩爾)和3-巰基丙酸(12.97摩爾)的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼(5.94摩爾)，15分鐘后用醚(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(5×100毫升)清洗，有機(jī)部分在無水硫酸鎂和木炭上脫水，蒸發(fā)掉揮發(fā)物得到一個(gè)油，它再被結(jié)晶成白色固體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)56-50℃)。
分析C27H36O4S2計(jì)算C，66.36;H，7.42;S，13.12。結(jié)果是C，66.16;H，7.34;S，13.16。
例84，6-二噻-5-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯醛遵照例1(a)，(b)和(c)的步驟，將溴化12，12，12-三氟十二烷基鎂(由29.19摩爾的溴化12，12，12-三氟十二烷與25.71摩爾的鎂得出)與在四氫吡喃中的2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲噁唑啉(20.17摩爾)反應(yīng)得出2-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。這種噁唑啉(14.39摩爾)被轉(zhuǎn)換成其甲碘化鹽，然后用氫硼化鈉(13.43摩爾)還原得到油狀所需產(chǎn)品。
分析C19H27F3O計(jì)算C，69.49;H，8.29。結(jié)果是C，69.04，69.14;H，8.26，8.31。
〔在壓力下、在125℃下，通過將12-溴代十二酸與過量的四氟化硫反應(yīng)10小時(shí)得出溴化12，12，12-三氟十二烷〕(b)4，6-二噻-5-〔2-(12，12，12-三氟十二烷基)苯基〕壬二酸對(duì)在二氯甲烷(40毫升)中的由例8(a)得到的醛(8.65摩爾)和3-巰基丙酸(18.93摩爾)的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼(8.62摩爾)，15分鐘后將反應(yīng)混合物溶解在醚(150毫升)中，并用水(5×150毫升)清洗，有機(jī)部分在無水硫酸鎂和木炭上脫水，然后蒸發(fā)留下一個(gè)油，它冷卻結(jié)晶得出白色固體的所需產(chǎn)品，在用己烷/醋酸乙酯/甲酸作提洗劑的硅膠上經(jīng)閃蒸色層分離提純得出產(chǎn)品(熔點(diǎn)42-44.5℃)。
分析C25H37F3O4S2計(jì)算C，57.45;H，7.13;S，12.27。結(jié)果是C，57.54;H，7.07;S，12.24。
例95-(2-十二烷苯基)-4-磺酰基-6-噻壬二酸的制備將在二氯甲烷(25毫升)中的偏-氯過苯甲酸(28.1摩爾)在15分鐘里滴入到在二氯甲烷(25毫升)中的由例1(d)制取的4，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸(2.82摩爾)的冰冷溶液中，溶液在0℃下攪拌45分鐘，用蒸發(fā)去除揮發(fā)物，固體殘留物在用醋酸乙酯/己烷/甲酸作提洗劑的硅膠柱上經(jīng)閃蒸色層分離提純得到油狀所需產(chǎn)品。
分析C25H40O5S2·1/2H2O計(jì)算C，60.82;H，8.37;S，12.99。結(jié)果是C，60.89;H，8.18;S，12.86。
例104，6-二噻-5-〔2-(8-環(huán)己辛基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(8-環(huán)己辛基)-苯醛對(duì)包含微量三苯甲烷的新鮮蒸餾過的四氫呋喃(50毫升)中的1-己烷(49.6摩爾)的冰冷溶液滴入在己烷中的n-丁基鋰(49.5摩爾)。停止加入后10分鐘加入分子篩脫水的己甲磷酰胺(57.5摩爾)，攪拌溶液10分鐘，加入在四氫呋喃(10毫升)中的溴化2-環(huán)己烷(51.3摩爾)溶液，反應(yīng)溶液被攪拌3小時(shí)，溫度隨之升至室溫?；旌衔锉蝗芙庠诿?100毫升)中，并用水(3×100毫升)和氯化鈉溶液(100毫升)清洗，有機(jī)部分在硫酸鎂上脫水，蒸發(fā)后留下一個(gè)油，它通過閃蒸色層分離法提純，得出1-環(huán)己辛-3-炔。這種化合物(20.8摩爾)用在丙烯胼中的氫化鉀(36.8摩爾)處理，得到油狀異構(gòu)的8-環(huán)己辛-1-炔。2-溴苯醛(12.59)摩爾)，8-環(huán)己辛-1-炔(14.87摩爾)，碘化亞銅(0.17摩爾)和氯化雙-(三苯膦)鈀(0.26摩爾)在三乙胺(35毫升)中的混合物在氬氣下回流1.5小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物并過濾、蒸發(fā)濾液，得到的殘留物溶解在醚(100毫升)中，用3N的氯化氫酸(50毫升)和飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗，然后在無水硫酸鎂和木炭上脫水，蒸發(fā)掉溶液得到一個(gè)油，它通過閃蒸色層分離法(2%醚/己烷)被提純，得出油狀的2-(8-環(huán)己-1-辛炔)苯醛。這種苯醛(10.22摩爾)用10%在木炭上的鈀在醋酸乙酯中進(jìn)行加氫，在色層分離(3%醚/己烷)后，給出油狀的所需產(chǎn)品。
分析C21H32O 計(jì)算C，83.94;H，10.73。結(jié)果是C，82.70，82.53;H，10.49，10.68。
(b)4，6-二噻-5-〔2-(8-環(huán)己辛基)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例10(a)的化合物(4.33摩爾)與在二氯甲烷中的3-巰基丙酸(9.52摩爾)反應(yīng)，在色層分離(己烷/醋酸乙酯/甲酸)后得出白色固體的所需產(chǎn)品(熔點(diǎn)61-63.5℃)。
分析C27H42O4S2計(jì)算C，65.55;H，8.56;S，12.96。結(jié)果是C，65.72;H，8.50;S，12.72。
例114，6-二噻-5-〔2-4-(4-丁苯基)丁基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-〔4-(4-丁苯基)丁基〕苯醛在七分鐘里分幾份將氯化鋁(0.25摩爾)加到冷卻至0℃左右的在二氯甲烷(100毫升)中的丁苯烯(0.10摩爾)和丁二酰酐(0.11摩爾)的混合物中，30分鐘后，反應(yīng)混合物被倒入冰冷的3N的氯化氫酸(250毫升)，然后用醋酸乙酸(2×100毫升)萃取，用飽和氯化鈉(100毫升)清洗萃取物，在硫酸鎂上脫水，蒸發(fā)后得出4-4-丁苯基)-4-氧丁酸(熔點(diǎn)107-111.5℃)。這種酸(31.63摩爾、硫酸(0.5毫升)及10%的在木炭(755毫克)上的鈀在醋酸乙酯中的混合物在每平方英吋50磅下被擺晃15分鐘得到被還原的產(chǎn)品4-(4-丁苯基)丁酸(熔點(diǎn)56-58℃)。在分子篩脫水的四氫呋喃(25毫升)中的這種酸(27.05摩爾)的溶液用在四氫呋喃中冰冷的乙硼烷(30摩爾)還原1.5小時(shí)，得出油狀的4-(4-丁苯基)丁醇。對(duì)在二氯甲烷(50毫升)中冰冷的丁醇(27摩爾)和四溴化碳(32.56摩爾)溶液在15分鐘里加入在二氯甲烷(50毫升)中的三苯膦(32.75摩爾)，攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，然后蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的油用己烷(2×100毫升)研制，過濾、蒸發(fā)濾液并進(jìn)行色層分離，得出油狀的溴化4-(4-丁苯基)丁烷。
遵照例1(a)，(b)和(c)的步驟，對(duì)蒸餾過的四氫呋喃(35毫升)中的溴化4-(4-丁苯基)丁基鎂(由21.47摩爾的溴化4-(4-丁苯基)丁烷與18.96摩爾的鎂得出)加入在四氫呋喃(15毫升)中的2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲噁唑啉(16.32摩爾)，處理反應(yīng)混合物得出一個(gè)油狀的2-〔2-(4-(4-丁苯基)丁基)苯基〕-4，4-二甲噁唑啉。這種噁唑啉(14.41摩爾)在碘化甲烷(20毫升)中的溶液在氬氣下回流18小時(shí)，去除揮發(fā)物得到相應(yīng)的碘化3，4，4-三甲噁唑啉的白色固體(熔點(diǎn)91-94℃)。對(duì)甲醇中的這種碘化物(14.07摩爾)的冰冷溶液分幾份加入溴氫化鈉(14.30摩爾)，對(duì)反應(yīng)混合物作類似處理就分離出油狀的所需苯醛產(chǎn)品。
分析C21H26O計(jì)算C，85.67;H，8.90。結(jié)果是C，86.06;H，9.19。
(b)4，6-二噻-5-〔2-(4-(4-丁苯基)丁基)苯基〕壬二酸對(duì)在二氯甲烷(30毫升)中的例11(a)得到的醛(5.03摩爾)和3-巰基丙酸(10.90摩爾)的冰冷溶液滴入醚合三氟化硼(5.04摩爾)。7分鐘后反應(yīng)混合物被溶解在醚(100毫升)中，并用水(5×100毫升)清洗，用硫酸鎂和木炭處理，接著蒸發(fā)，留下一個(gè)油，它通過閃蒸色層分離(硅膠和2∶1的己烷/醋酸乙酯0.5%甲酸作為提洗劑)被提純，給出所需產(chǎn)品。
分析C27H36O4S2·3/4克分子的醋酸乙酯計(jì)算C，64.95;H，7.63;S，11.56。結(jié)果是C，64.74;H，7.31;S，11.85。
例124，6-二噻-5-〔2-(1-反式-十二烯基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(1-反式-十二烯基)苯醛在氬氣下對(duì)在四氫呋喃(30毫升)中冷至0℃的氫化鋰鋁(22.2摩爾)的懸浮液在攪拌下滴入在四氫呋喃(10毫升)中由例4(a)制取的2-(1-十二-1-炔基)苯醛。在升至室溫后反應(yīng)溶液回流18小時(shí)，然后反應(yīng)混合物被冷至0℃。加入冰，接著加醚和稀釋的氯化氫酸，將液層分開，有機(jī)層用水和鹽水清洗，脫水后的溶液被濃縮，從乙腈中重結(jié)晶后給出2-(1-反式-十二烯基)苯甲酰醇。這種醇(0.080摩爾)在氬氣下被溶解在醋酸乙酯(10毫升)中，并加入二氧化錳(12.6摩爾)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，過濾，濃縮濾液，得出油狀的所需產(chǎn)品(b)4，6-二噻-5-〔2-(1-反式-1-十二烯基)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例12(a)化合物(0.771摩爾)與巰基丙酸(1.7摩爾)反應(yīng)，產(chǎn)生熔點(diǎn)為37-40℃的白色固體的所需產(chǎn)品。
分析C25H38O4S2計(jì)算C，64.34;H，8.21。結(jié)果是C，64.52;H，8.20。
例134，6-二噻-5-(2-(11-十二炔基)苯基〕壬二酸的制備(a)2-(11-十二炔基)苯醛在氬氣下對(duì)冷至-15℃的在四氫呋喃(25毫升)中的三甲硅烷基乙炔(66.6摩爾)溶液滴入n-丁基鋰(25.6毫升在己烷中的2.6摩爾)。得到的溶液被攪拌15分鐘，并加入己甲磷酰胺(25毫升)，攪拌15分鐘后，將溶液進(jìn)一步冷至-78℃并馬上加入在四氫呋喃(150毫升)中的二溴化癸烷(66.6摩爾)，允許反應(yīng)混合物升至室溫，然后倒進(jìn)冰水/醚，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液清洗、脫水，濃縮，殘留物用閃蒸色層分離法(硅柱，用己烷提洗)提純，給出溴化三甲硅烷基11-十二炔。在四氫呋喃(50毫升)中的這種化合物(26.15摩爾)被加入鎂屑(22.35摩爾)，并對(duì)產(chǎn)生的格利雅(Grignard)反應(yīng)物加入在四氫呋喃(30毫升)中的2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲噁唑啉(14.9摩爾)，在氬氣和室溫下攪拌溶液18小時(shí)，冷卻并滴入氯化氨溶液，有機(jī)層被脫水蒸發(fā)得到產(chǎn)品，再經(jīng)閃蒸色層分離提純，得出2-(三甲硅烷基11-十二炔苯基)-4，4-二甲噁唑啉。這種化合物(7.36摩爾)在碘化甲烷(25毫升)中的溶液回流15小時(shí)，真空下去除揮發(fā)物，得出半固體的碘化2-(三甲硅烷基11-十二炔苯基)-3，4，4-三甲噁唑啉。對(duì)甲醇(30毫升)中的這種化合物(6.96摩爾)的冷溶液以幾分方式加進(jìn)硼氫化鈉(7.30摩爾)，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后用5%的氫氧化鈉溶液驟冷。產(chǎn)物被萃取到醚中，脫水后的萃取物被濃縮，得到一個(gè)油，它被溶于丙酮(50毫升)中，加入氯化氫酸(10毫升，3N)，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，真空中除去丙酮，殘留物被分隔在水和醚之間。將有機(jī)層脫水并濃縮，給出產(chǎn)品，它用閃蒸色層分離法提純，給出一個(gè)油狀的2-(三甲硅烷基11-十二炔基)苯醛。這種化合物(2.86摩爾)在氬氣下被溶解在甲醇(10毫升)中，并加入碳酸鉀(100毫克)，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，并在真空下去除溶劑，殘留物被溶于二氯甲烷中，并用5%的碳酸氫鈉溶液，水和鹽水清洗，脫水的溶液被濃縮，給出油狀的所需的2-(11-十二炔基)苯醛。
(b)4，6-二噻-5-(2-11-十二炔基)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例13(a)的化合物(2.73摩爾)與巰基丙酸(6.01摩爾)反應(yīng)得出白色固體、熔點(diǎn)為34-38℃的產(chǎn)品。
分析C25H36O4S2計(jì)算C，64.62;H，7.81。結(jié)果是C，64.51;H，7.80。
例144，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯基)壬二酸的制備(a)2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯醛將二異丁基鋁的氫化物(25摩爾，25毫升己烷)在氬氣和室溫下滴入到在二氯甲烷(50毫升)中的2-溴-5-三氟甲苯腈(20.16摩爾)溶液中。攪拌得到的溶液30分鐘，用醚稀釋反應(yīng)混合物，在冰中冷卻，并通過小心地加入氯化氫酸(50毫升，3N)來驟冷。移去冰浴器，有力地?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，用鹽水(50毫升)清洗有機(jī)層，用硫酸鎂-木炭處理并蒸發(fā)，結(jié)果得到的油用分餾提純給出在0.05毫米汞柱下沸點(diǎn)為50-55℃的2-溴-5-三氟甲基苯醛。這種化合物(16.24摩爾)，1-苯辛-1，7-二炔(19.54摩爾，由例7b制取)，碘化亞銅(0.19摩爾)和氯化雙(三苯膦)鈀在三乙胺(50毫升)中的混合物在氬氣下被回流30分鐘，冷卻反應(yīng)混合物并過濾、蒸發(fā)濾液，再溶解在醚(100毫升)中，用氯化氫酸(50毫升，3N)和氯化鈉清洗，用硫酸鎂-木炭處理，過濾和蒸發(fā)得到一個(gè)油，它通過閃蒸色層分離法(5%醚/己烷)提純，得出一個(gè)油狀的2-(8-苯辛二炔-1，7-基)-5-三氟甲苯醛。這種化合物(13.26摩爾)在醋酸乙酯(100毫升)中的溶液用木炭處理30分鐘然后過濾，在每英吋50磅的氫下與10%在木炭(500毫克)上的鈀搖晃90分鐘左右，反應(yīng)混合物的薄層色層分析法表明大約有50%的醛還原成為醇。為了再氧化醇，濾除鈀催化劑，加入二氧化錳(20克)，這種混合物在室溫和氬氣下攪拌18小時(shí)，過濾、蒸發(fā)后得到一個(gè)油，它經(jīng)色層分離法(2%醚/己烷)提純，給出油狀的2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯醛。
(b)4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例14(a)的化合物(2.75摩爾)與巰基丙酸(5.97摩爾)起反應(yīng)得到淺黃色液體的所需產(chǎn)品，它通過溶解在碳酸鉀(15毫升，0.3M)并通過低壓升華于燥法分離而轉(zhuǎn)換成二鉀鹽。
分析C28H33F3O4S2K2計(jì)算C，53.14;H，5.26。結(jié)果是C，52.97;H，5.2。
相似地，遵循例14(a)和(b)的步驟，將3-溴十苯醛(5.13摩爾)與1-苯基辛-1，7-二炔(6.04摩爾)反應(yīng)得到3-(8-苯辛二炔-1，7-基)苯醛，它被還原/氧化成3-(8-苯辛基)苯醛，而后者(1.87摩爾)再與巰基丙酸(4.02摩爾)作用得出4，6-二噻-5-〔3-(8-苯辛基)苯基〕壬二酸，熔點(diǎn)56-60℃。
例154，6-二噻-5-〔2-(5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧)-苯基〕壬二酸的制備(a)2-〔5-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧〕苯醛在丙酮(50毫升)中的水楊醛(82摩爾)溶液被滴入正在回流的在丙酮(200毫升)中的1，5-二溴戊烷(90.2摩爾)、碳酸鉀(90.2摩爾)和碘化鉀(0.4克)溶液中。混合物回流18小時(shí)，過濾、濃縮濾液，用醚溶解殘留物，并用冷的10%的氫氧化鈉溶液、水和鹽水清洗，有機(jī)層在硫酸鎂上脫水并被濃縮，所得產(chǎn)品用閃蒸色層分離法(4%醋酸乙酯/己烷)提純，給出2-(5-溴五氧)苯醛。這種化合物(11.1摩爾)，4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯酚(11.62摩爾)和碳酸鉀(5.55摩爾)在丙酮(30毫升)中的混合物被回流5天，在室溫下攪拌2天，然后回流24小時(shí)，將該懸浮液冷至室溫，過濾，濃縮濾液。殘留物溶解在醋酸乙酯中，然后用冰冷的5%的氫氧化鈉溶液、水和鹽水清洗，脫水后的溶液被濃縮，產(chǎn)品經(jīng)閃蒸色層分離后給出所需的產(chǎn)品。
(b)4，6-二噻-5-〔2-(5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)-五氧)苯基〕壬二酸利用例1(d)的一般方法，將例15(a)的化合物(2.6摩爾)與巰基丙酸(5.2摩爾)起反應(yīng)得到黃色液體的所需產(chǎn)品，它經(jīng)過溶解在碳酸鈉(0.5M)并通過低壓升華干燥法分離被轉(zhuǎn)換成二鈉鹽，熔點(diǎn)146-148℃(dec.)分析C29H36O8S2Na2·3/4H2O計(jì)算C，54.75;H，5.94;S，10.08。結(jié)果是C，54.51;H，5.80;S，10.12。
例16作為本發(fā)明一個(gè)組合物的具體實(shí)例，一種有效成份，象例1(d)的化合物以0.4%的濃度被溶解在25mM的碳酸鈉中，并由一個(gè)噴霧器使之氣霧化，噴霧器以一個(gè)可調(diào)節(jié)的氣流工作來傳遞所需的氣霧化了的藥量。
例17作為本發(fā)明組合物的另一個(gè)具體實(shí)例，一種有效成份，象例2(b)的化合物與甘露糖醇以1.0%的濃度混合，并由一個(gè)可調(diào)節(jié)的粉末吸入裝置服藥，給出所需的藥量。
補(bǔ)正 85100811文件名稱 頁(yè) 行 補(bǔ)正前 補(bǔ)正后說明書 3 3、4 R1是氫、溴、氯、甲基、羥 R1是氫基、甲氧基或硝基7 6、7 同上 同上7 倒數(shù)3、4 R5是氫、溴、氯、甲基、羥基、甲氧基或硝基 R5是氫權(quán)利要求
書 1 最末 R1是氫、溴、氯、甲基、羥基、甲氧基或硝基 R1是氫說明書摘要 1 最末 同上 同上
權(quán)利要求
我們的權(quán)項(xiàng)是1、一個(gè)制取由以下結(jié)構(gòu)式(I)
表示的化合物的方法，其中m是1或2；n是1，2或3；R1是氫或甲基；R是選自
中的一個(gè)基團(tuán)，其中R1是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-十二炔基，1-反式-十二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)五氧，2(Z)，5(Z)-十-二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)己基-C4至C10烷基或
其中q是0，1，2或3，但兩個(gè)q的和不超過3，而R2是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基；或者R1是氫，溴，氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基或硝基，而R2是C8至C13烷基，C7至C12烷氧基，C7至C12硫代烷基，C10至C12的1-炔基，11-+二炔基，1-反式-+二烯基，5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙苯氧基)五氧，2(Z)，5(Z)-+-二烯氧基，苯基-C4至C10烷基，苯基-C3至C9烷氧基，三氟甲基-C7至C12烷基，環(huán)已基-C4至C10烷基或
其中q是0，1，2，或3，但兩個(gè)q之和不超過3，而p是0或1，但R不得為噻吩基團(tuán)而且以上的R1和R2的任一個(gè)在p為1時(shí)不得為硫代烷基，該方法包括將結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物RR′CO (Ⅵ)其中R和R′與前面規(guī)定的一樣，與一個(gè)適當(dāng)?shù)膸€基烷酸反應(yīng)，并按需要將這樣制取的p為零的結(jié)構(gòu)式(I)氧化成為p為1的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
2.權(quán)項(xiàng)1所規(guī)定的方法，在其中，反應(yīng)是在惰性溶劑中、或在酸性條件下在過巰基烷酸下、在-40℃到環(huán)境溫度下進(jìn)行的。
3.權(quán)項(xiàng)1所規(guī)定的方法，在其中，2-(8-苯辛基)苯醛與2當(dāng)量的巰基丙酸反應(yīng)給出4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)苯基)壬二酸。
4.權(quán)項(xiàng)1所規(guī)定的方法，在其中，2-十二烷基苯醛與2當(dāng)量的巰基丙酸反應(yīng)得到4，6-二噻-5-(2-十二烷苯基)壬二酸。
5.權(quán)項(xiàng)1所規(guī)定的方法，在其中，2-(11-十二炔基)苯醛與2當(dāng)量的巰基丙酸反應(yīng)得出4，6-二噻-5-〔2-(11-十二炔基)苯基〕壬二酸。
6.權(quán)項(xiàng)1所規(guī)定的方法，在其中，2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯醛與2當(dāng)量的巰基丙酸反應(yīng)給出4，6-二噻-5-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲苯基〕壬二酸。
專利摘要
制備以下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(O)pS(CHRR
文檔編號(hào)C07C323/52GK85100811SQ85100811
公開日1986年7月9日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者約翰·杰拉爾德·格利森, 卡爾·戴維, 德·帕戈諾克 申請(qǐng)人:史密斯克萊恩·貝克曼公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan