專(zhuān)利名稱(chēng):制備n-(4-甲氧基-2-甲苯基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯胺的方法及其抗寄生蟲(chóng)之應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明與具有結(jié)構(gòu)式(I)
的化合物N-(4-甲氧基-2-甲苯基)-3-(5-硝基-2呋喃基)丙烯胺有關(guān)以及與它的抗吸蟲(chóng)綱寄生蟲(chóng)應(yīng)用以及包含所說(shuō)化合物的驅(qū)腸胃蟲(chóng)的組份有關(guān)。
UhIendorf等人的美國(guó)專(zhuān)利4269855描述了具有結(jié)構(gòu)式
的-抗腎臟腺素的(3-烷基胺-2-羥基-丙氧基)-呋喃-2-羧酸酰替苯胺，其中R1表示一個(gè)直的或分支的C1至C5烷基或一個(gè)環(huán)丙基或環(huán)戊基基團(tuán)，R2表示一個(gè)氫或鹵素原子或者表示一個(gè)甲基，甲氧基、硝基或乙?；鶊F(tuán)，R3表示一個(gè)氫或鹵素原子或者表示一個(gè)硝基基團(tuán)，而A表示一個(gè)單鍵或-CH2-或-CH＝CH-基團(tuán)，并公開(kāi)了它的具有抗腎臟腺素性質(zhì)和低毒性的、生理上能容忍的酸式加成鹽。
US3982007描述了一個(gè)包括苯異噻唑啉的衍生物和結(jié)構(gòu)式為
的二硝基呋喃基衍生物的藥用抗菌組合物，其中R4，特別可以是一CONHR1，R7特別是可以是取代的或未取代的苯基，而Y是0或
乙是S或＝NH。
本發(fā)明的目標(biāo)是要提供一種以抗寄生蟲(chóng)作用為特征的新的硝基呋喃基衍生物。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供一個(gè)適用于治療人類(lèi)吸血蟲(chóng)病的新的硝基呋喃衍生物。
本發(fā)明還有一個(gè)目標(biāo)是提供可藥用的抗寄生蟲(chóng)、特別是用于消滅吸血蟲(chóng)類(lèi)的傳染寄生蟲(chóng)的組合物和它們的使用方法。
本發(fā)明的其它目標(biāo)按照以下發(fā)明詳細(xì)的說(shuō)明對(duì)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員將是明顯的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有結(jié)構(gòu)式(I)的新化合物N-(4-甲氧基-2-甲苯基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯胺具有殺寄生蟲(chóng)作用，特別是對(duì)某些類(lèi)型的、至今還難于以有效的和可以接受的方式根除的寄生蟲(chóng)。結(jié)構(gòu)式(I)的化合物適用于治療人類(lèi)由于曼森氏裂體吸蟲(chóng)，裂體血吸蟲(chóng)，黑質(zhì)血吸血或日本裂體吸血引起的人類(lèi)吸蟲(chóng)病。此外，本發(fā)明化合物還能夠治療其它動(dòng)物，如各種家的和野的動(dòng)物所帶有的吸蟲(chóng)類(lèi)寄生蟲(chóng)。
本發(fā)明新的丙烯胺可按以下的反應(yīng)式制取
硝基呋喃丙烯酸，可由英國(guó)牛津APin化學(xué)公司得到，被轉(zhuǎn)換成氯化?；?硝基呋喃丙烯酰氯)，它接著與偏一甲酚定(3-氨基對(duì)甲苯酚甲醚)在一個(gè)適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中被縮合。
產(chǎn)物從氯仿中以粉末形式被回收，它能夠由乙醇這樣的溶劑重結(jié)晶。從乙醇或甲醇中的重結(jié)晶給出純的棕黃色斜狀微晶，其熔點(diǎn)大約為150℃并分解。合成例子在60毫升氯仿中的15克(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酸與二個(gè)克分子當(dāng)量的氯化噻唑混合，氯化作用(吸熱反應(yīng))的溫度通過(guò)加熱維持在大約22℃左右，在氯仿中獲得這種?；?16.8克)并在20℃溫度以下與11.23克的偏-甲酚定(在40毫升氯仿中)在有幾滴三乙基胺存在情況下直接被縮合。
利用普通的過(guò)程來(lái)純化。反應(yīng)介質(zhì)被加熱到完全溶解反應(yīng)產(chǎn)物，之后進(jìn)行二級(jí)清洗，先用酸水來(lái)除去微量的氯化胺，后用自來(lái)水洗。之后再減壓蒸發(fā)氯仿，產(chǎn)生16.2克的化合物(I)。
本發(fā)明化合物用來(lái)消滅吸蟲(chóng)病的合適劑量范圍是25至50毫克/公斤，一天三次，通常要1至10天。
本發(fā)明在其范圍之內(nèi)包括了一個(gè)由結(jié)構(gòu)式(I)與一種藥劑上慣用的接受載體組成的藥用組合物，這樣的組合物可以是象片劑，糖衣片，溶液，乳劑，粉劑，膠囊劑或其它的形式。本發(fā)明化合物可以口服或者非腸胃道給藥。片藥可以通過(guò)將這種起作用的化合物和一些與結(jié)構(gòu)式(I)化合物相容的公知輔助劑混合獲得，這些輔助例如象碳酸鈣、硫酸鈣或乳糖這樣一些不活潑的稀釋劑，象玉米粉、藻朊酸這樣的崩解劑，淀粉或明膠這樣的粘合劑，硬脂酸或滑石這樣的潤(rùn)滑劑以及用于達(dá)到持久釋放作用的化學(xué)劑。
針劑可以用象花生油，羧甲基纖維素或含有1％吐溫80這樣一種適當(dāng)散劑的水這樣的流體載體。
下面這些例子說(shuō)明了本發(fā)明化合物的藥理作用。例1對(duì)老鼠中曼森氏裂體吸血的基本預(yù)防試驗(yàn)用來(lái)估價(jià)對(duì)曼森氏裂體吸蟲(chóng)預(yù)防作用的基本區(qū)別方法是致死率試驗(yàn)。小鼠通過(guò)尾巴浸沒(méi)與大量尾接觸，在未處理過(guò)的對(duì)照小鼠中，這種接觸在20到30天(平均存活時(shí)間24天)以可復(fù)現(xiàn)的致死方式產(chǎn)生99+％的老鼠死。在與尾接觸后兩天，以單獨(dú)一次劑量服用這種試驗(yàn)化合物，如果老鼠存活49天，化合物被認(rèn)為是有作用的，到了49天，老鼠被處死并做寄生蟲(chóng)檢查。
這種試驗(yàn)在藥物對(duì)未成熟的徒動(dòng)吸蟲(chóng)起作用及阻止成熟寄生蟲(chóng)在肝門(mén)循環(huán)中發(fā)育成長(zhǎng)的意義下說(shuō)是“防預(yù)性”類(lèi)型的藥物。方法重18至23克的小鼠通過(guò)尾部浸沒(méi)與3500-4000條曼森氏裂體吸蟲(chóng)尾接觸，然后每籠五只一組關(guān)起來(lái)(5只試驗(yàn)的，5只對(duì)照的)，在傳染后二天，對(duì)一組五只小鼠以皮下注射方式給單獨(dú)一次懸浮在花生油中的1280毫克/公斤的劑量服用試驗(yàn)化合物。
傳染后，每天記錄老鼠的死亡數(shù)，記錄49天，到了49天，處死存活者，通過(guò)肝和肝門(mén)循環(huán)灌注確定總的寄生蟲(chóng)負(fù)荷數(shù)(perf-o-suction法)，結(jié)果至少與3500條尾 接觸而不用試驗(yàn)化合物(I)處理的對(duì)照小鼠遭受99+％的死亡率，而且?guī)缀跛械乃劳龆及l(fā)生在第20天到30天左右，在處理過(guò)的老鼠中，服藥后一星期內(nèi)發(fā)生的死亡被認(rèn)為是藥物本身的毒性作用造成的，因?yàn)閷?duì)照老鼠在這一期間極少有死亡的。藥物處理過(guò)存活到49天的被介釋為是由于殺死或阻止徒動(dòng)的未成熟吸血發(fā)育的藥物作用，按我們的經(jīng)驗(yàn)，只有一只老鼠存活是很難復(fù)現(xiàn)的，所以一般來(lái)說(shuō)，除非二只或更多的老鼠存活49天，一種化合物才被認(rèn)為是有作用的。
在我們的實(shí)驗(yàn)中，二只試驗(yàn)老鼠死于第41天，即在對(duì)照老鼠死后11天到21天，三只老鼠一直存活到49天，然后被處死，寄生蟲(chóng)負(fù)荷數(shù)被列成如下所示的表格雄蟲(chóng) 雌蟲(chóng) 總數(shù)老鼠1 10 5 15老鼠2 12 7 19老鼠3 10 6 16平均 10.6 6.0 16.6該化合物因此被認(rèn)為在單獨(dú)一次皮下注射1280毫克/公斤試驗(yàn)藥劑后對(duì)小鼠中徒動(dòng)階段的曼森氏裂體吸蟲(chóng)是有作用的。例2對(duì)倉(cāng)鼠中的曼森氏裂體吸蟲(chóng)的基本治療試驗(yàn)介紹這個(gè)基本的治療試驗(yàn)用來(lái)評(píng)價(jià)該藥對(duì)倉(cāng)鼠曼森氏裂體吸蟲(chóng)的治療作用。對(duì)試驗(yàn)的解釋是以觀察寄生蟲(chóng)在試驗(yàn)藥物影響下從腸胃系道膜和肝門(mén)靜脈到肝的偏移為基礎(chǔ)。方法重150到250克的倉(cāng)鼠通過(guò)環(huán)法與150至250條曼森氏裂體吸蟲(chóng)尾蚴接觸，在傳染后30到35天，連續(xù)4天以每天200毫克/公斤服用試驗(yàn)藥物(化合物(I))，通過(guò)口服懸浮在膠質(zhì)糖漿中的這種藥物給藥。倉(cāng)鼠在最后一次藥處理后的三天被處死，取出肝臟，碾扁于顯微鏡二片承物玻璃片之間，記錄肝中活的和死的寄生蟲(chóng)數(shù)目。結(jié)果根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，傳染了曼森氏裂體吸蟲(chóng)的倉(cāng)鼠肝門(mén)循環(huán)中總的寄生蟲(chóng)負(fù)荷數(shù)在20到50條之間，即近似于注入尾蚴總數(shù)的60％左右，這些寄生蟲(chóng)80％以上寄居在肝外門(mén)脈和腸系膜靜脈里，這樣，當(dāng)肝從對(duì)照動(dòng)物中取出，從肝中大約能計(jì)數(shù)出10條寄生蟲(chóng)。
在我們的包括5只處理過(guò)的倉(cāng)鼠和3只對(duì)照鼠的實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果被簡(jiǎn)要地表示在下面?zhèn)}鼠號(hào) 肝中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲(chóng)數(shù)目處理過(guò)的動(dòng)物 對(duì)照動(dòng)物雄的 雌的 雄的 雌的1 17 172 10 63 10 184 50 605 46 546 6 57 3 18 37 30寄生蟲(chóng)平均數(shù) 26.6 31.0 15.3 12.0
試驗(yàn)藥物產(chǎn)生寄生蟲(chóng)從肝門(mén)和腸系膜靜脈到肝臟的明顯偏移，在肝中寄生蟲(chóng)死去。有效劑量是每天200毫克/公斤，接連四天。例3對(duì)倉(cāng)鼠中日本裂體吸蟲(chóng)的基本治療試驗(yàn)這個(gè)基本的治療試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)倉(cāng)鼠中日本裂體吸蟲(chóng)的醫(yī)療作用。試驗(yàn)的解釋是以觀察寄生蟲(chóng)在試驗(yàn)藥物影響下從肝門(mén)和腸系膜靜脈到肝臟的偏移為基礎(chǔ)的。此外，在肝、肝門(mén)和腸系膜靜脈中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲(chóng)死亡數(shù)也是建立藥物對(duì)吸蟲(chóng)有效性的一個(gè)重要的有效標(biāo)準(zhǔn)方法。
重150-250克的倉(cāng)鼠用環(huán)法與100條日本裂體吸蟲(chóng)接觸。傳染后35至40天，試驗(yàn)化合物通過(guò)口服管飼法，以單獨(dú)一次1克服用懸浮在膠質(zhì)糖漿中的這種藥物，從10只傳染動(dòng)物中，5只這樣處理，5只用作對(duì)照動(dòng)物。
倉(cāng)鼠在處理后三天被處死，取出肝和肝門(mén)及腸系膜靜脈，碾扁在顯微鏡的二片承物玻璃片之間，記錄下肝、肝門(mén)和腸系膜靜脈中活的和死的寄生蟲(chóng)數(shù)目。結(jié)果對(duì)照動(dòng)物中日本裂體吸蟲(chóng)在腸系膜和肝門(mén)循環(huán)中的寄生蟲(chóng)負(fù)荷數(shù)在25到40之間，即近似于施加尾蚴總數(shù)的40％，如說(shuō)明過(guò)的那樣，在我們的對(duì)照組中，所有這些寄生蟲(chóng)位于肝外門(mén)脈和腸系膜靜脈中。在我們包括5只處理過(guò)的和5只來(lái)處理過(guò)老鼠的實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果被簡(jiǎn)要地表示在下面
動(dòng)物處理 發(fā)現(xiàn)的寄生蟲(chóng)數(shù)編號(hào) 類(lèi)型 肝 腸系膜 肝門(mén) ％雄 雌 雄 雌 雄 雌 死％1 1克/公斤 8 7 7 5 0 0 1002 1克/公斤 14 6 6 4 0 0 1003 1克/公斤 8 4 4 2 0 0 704 1克/公斤 14 6 8 4 0 0 1005 1克/公斤 9 6 7 4 0 0 606 對(duì)照 0 0 6 3 5 2 07 對(duì)照 0 0 9 4 14 7 08 對(duì)照 0 0 11 6 11 8 09 對(duì)照 0 0 7 5 7 6 010 對(duì)照 0 0 10 8 15 7 0這些結(jié)果表明試驗(yàn)藥物不僅引起寄生蟲(chóng)從肝門(mén)和腸系膜靜脈中到肝臟的明顯偏移，而且在肝、肝門(mén)和腸系膜靜脈中以平均86％殺死寄生蟲(chóng)比例的殺死吸蟲(chóng)的作用。小鼠中急性口服性的研究對(duì)5只雄的和5只雌的瑞士小鼠以單獨(dú)一次4000毫克/公斤的口服劑量服用試驗(yàn)化合物，根據(jù)處理后十四天中每天進(jìn)行的臨床觀察、記錄下的以前重量、處理后7天和14天的重量以及存活到14天動(dòng)物上取下的器官鏡檢，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相反的模型。
小鼠口服中試驗(yàn)藥物的豐致死量大于4克/公斤。
發(fā)明的各種變異對(duì)普通專(zhuān)業(yè)人員是明顯的。
勘誤表
權(quán)利要求
1.一個(gè)制備結(jié)構(gòu)式為(I)
的N-(4-甲氧基-2-甲苯基)-3-( 5-硝基-2-呋喃基)丙烯胺化合物的方法，該方法包括有在一個(gè)不活潑的有機(jī)溶劑中將(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰氯與偏-甲酸定發(fā)生反應(yīng)。
2.如權(quán)項(xiàng)1規(guī)定的方法，在其中，反應(yīng)是在氯仿中、在有三甲基胺存在的條件下以及在20℃以下的一個(gè)溫度下進(jìn)行的。
專(zhuān)利摘要
N-(4-甲氧基-2-甲苯基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯胺和包含所說(shuō)化合物的滅寄生蟲(chóng)組合物。該化合物對(duì)治療吸血病特別有效。
文檔編號(hào)A01N43/08GK85101748SQ85101748
公開(kāi)日1987年1月31日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者J·F·羅斯哥諾 申請(qǐng)人:J·F·羅斯哥諾導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan