專利名稱:用1，2，3，4，四氫化奈、苯-r-吡喃酮、硫代-r-吡喃酮和四氫喹啉衍生物的脒基腙的制備方 ...的制作方法
本發(fā)明是關于用1.2.3.4四氫化萘、苯-r-吡喃酮和四氫喹啉衍生的新的脒基腙的制備方法及其在醫(yī)藥上的應用，特別是關于在影響循環(huán)醫(yī)藥上的應用。
新的脒基腙具有如通式Ⅰ
其中R表示氫原子或1到4個相同或不相同的具有下列其團形式的取代物鹵素原子，烷基(1～10個碳原子)由下列基團取代或不取代C1～C6烷基胺、烷氧基(1～10個碳原子)、烷基硫(1～10個碳原子)、烷基亞硫?；?1～10個碳原子)、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)、二烷基氨基(每個1～5個碳原子)、-O-C1-C6-烷撐-CO2-R18，其中R18表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基-C1～C6烷撐、C1～C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基甲酸酯、或表示NR19R20，其中R19和R20是相同或不同的，且表示H、CO-C1-C6烷基胺、CONH-異苯基或CO-C1～C6烷基。
X表示CR1R2，O，S(O)n(n＝0、1、2)MR3或Se，和A表示一個鍵，CR4R5，CR6R7-CR8R9，CR10R11-CR12R13-CR14R15，CR16＝CR17CO或C＝NOH，其中R1、R2和R4～R17是相同或不相同的，且表示氫原子或由下列基團的取代物鹵素原子、烷基(1～10個碳原子)、烷氧基(1～10個碳原子)、烷基硫(1～10個碳原子)、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基硫或多氟烷氧基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)或二烷基氨基(每個1～5個碳原子)、或表示一個芳基或雜芳基，它們可用1～5個相同或不相同的由下列基團取代或不取代氫原子、鹵素原子、烷基(1～10個碳原子)、烷氧基(1～10個碳原子)、烷基硫(1～10個碳原子)、烷基亞硫?；?1～10個碳原子)、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)或二烷基氨基(每個1～5個碳原子)。
R3表示氫原子，烷基(1～10個碳原子)、芳基、酰基(1～10個碳原子)或烷基磺?；?1～10個碳原子)、用1到5個相同或不相同的下列基團取代或不取代以上基團氫原子、鹵素原子、烷基(1～10個碳原子)、烷氧基(1～10個碳原子)、烷基硫(1～10個碳原子)、烷基亞硫?；?1～10個碳原子)、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)或二烷基氨基(每個1～5個碳原子)。以異構體、異構體的混合物、消旋鹽和旋光對映體及其藥物可接受的鹽形式存在。
可說的鹽的例子是氯化氫、氫硫酸、硫酸鹽、氫磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乳化酸鹽。
通式Ⅰ的化合物更適宜其中A表示單鍵，C1～C8烷撐，C2～C6鏈烯撐、CO、C＝NH、由下列基團取代C2～C6鏈烯撐苯基、氯苯基、硝基苯基、氨基苯基、單-C1～C3-烷基胺、二-C1～C3-烷基胺、芳基-C1～C4-烷基撐或苯氧基-C1～C4烷撐，其中苯氧基由下列基團取代或不取代、鹵素原子、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氰基、羥基、氨基、單-C1～C3-烷基胺，二-C1～C3烷基胺或C1～C3單烷基氨基-C2～C6烷撐。
R表示氫原子，鹵素原子，羥基、硝基、氨基，C1～C3單烷基氨基，C1～C3二烷基氨基或C1～C6烷基，該烷基由下列基團取代或不取代1、4氮氧六環(huán)、哌啶、四氫化吡咯、C1～C6烷氧基、氰基、-O-CH2-COR18，其中R18表示C1～C6烷基、或C1～C4烷基氨基甲酸酯、NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示氫原子、CO-1、4氮氧六環(huán)、CO-哌啶、CO-四氫化吡咯、CONH-吡啶基或CO-C1～C4烷基和
X表示S、Se、O、SO2、CR1R2或NR3，其中R1和R2是相同或不相同的，且表示氫原子、C1～C6烷基或苯基、該苯基由下列基團取代或不取代鹵素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-C1～C4烷基或二-C1～C4烷基，和R3基團表示氫酰基、苯基萘基或吡啶基，且苯基、萘基或吡啶基由下列基團取代或不取代鹵素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-C1～C4烷基氨基、和/或二-C1～C4烷基氨基。
特別適于通式Ⅰ的化合物有其中A表示C1～C5烷撐、丙烯撐、CO、C＝NOH、CH＝C-苯基、CH＝C-氯苯基、苯基-C1-C3-烷撐、二氯苯氧基-C1～C3-烷撐或(CH3)2-N-C3烷撐。
X表示S、Se、O、SO2、CR1CR2或NR3、其中R3表示氫原子、苯基、硝基苯基、或乙氧基羰基、此R1和R2是相同或不相同的，且表示H或苯基。
R表示H，Cl，羥基，硝基，氨基，C1～C3烷基，它由下列基團取代或不取代1、4氮氧六環(huán)、C1～C3烷氧基、-O-CH2CO2R18，其中R18表示C1～C4烷基、C1～C3烷氧基-C1～C4-烷撐，C1～C3烷氧基羰基或N-C1～C3-烷基氨基甲酸酯或NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表H、CO-1、4氮氧六環(huán)、CO-NH-吡啶基或?；?。
按照本發(fā)明，通式Ⅰ的化合物可用已知方法制備、例如用通式Ⅱ的酮
其中R、X和A是如前面所述的意思與具有化學式Ⅲ的氨基胍
在稀釋劑存在下，以催化量的酸存在下更好，反應溫度在0～150℃之間，尤以40～120℃間為宜，得到通式Ⅰ的產(chǎn)品尤以酸加到鹽中的方式為好。
在一般情況下，反應產(chǎn)物沉析出來，用吸濾方法過濾出沉淀產(chǎn)物，再醇、最好是用乙醇洗滌。
在化學式Ⅱ的化合物與化學式Ⅲ的氨基胍反應中，較好是以鹽的形式(如氯化氫、碳酸鹽)，更好使用惰性的極性的有機溶劑，在此溶劑中，組分Ⅱ和組分Ⅲ是很快速溶解，反應物以微溶的形式。可用于反應和可提到的溶劑例子是低級醇，如甲醇、乙醇、異丙醇，特別是乙醇;酮，如丙酮和甲乙酮;氰，如乙氰、丙氰;醚，如二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃。
原料所需要的酮通常是已知的或能由已知的方法來制備(Hoaben-Weyl)按照本發(fā)明的化合物，展示了一個有價值的藥理學效果范圍，其效果還不能予測。對于毛地黃糖苷或內(nèi)生類似物(“鈉尿激素”、“丙生毛地黃”)采用束縛位置的特殊方法相互作用，此外，當消除毛地黃的其它影響(對抗物)時，一些化合物顯示了同樣的效果(興奮劑)。
對于這些物質，這些物質即能減低血壓，又可用于毛地黃中毒的解毒劑(對抗物)，并能升高血壓，增加心臟的收縮性，且促進腎臟氯化鈉的排泄(興奮劑)。
采用惰性的、無毒的、藥物煤介物或溶劑以及已知的方法，可將本發(fā)明的化合物轉變成通常的配制品，如片劑、膠囊、涂外層的片劑、丸、顆粒、汽溶膠、糖漿、乳劑、懸浮液和溶液。治療活性化合物在各種情況下存在，濃度應約為0.5～90%總混合物的重量，即所說的量值是以達到所給出的劑量范圍。
制備配制品，例如用溶液或煤介物填充性化合物，任意選則使用乳化劑和/或分散劑，例如，當使用水作為稀釋劑時可以任意選則有機溶劑作為輔助溶液。
可以提出的輔助例子是，水，無毒有機溶劑，如烷烴(例如石油餾分)，值物油(例如花生油、芝蔴油)，醇(例如乙醇和丙三醇)和二元醇(例如丙二醇和多乙二醇);固體煤介物，例如天然巖石粉末(例如高嶺土，氧化鉛，滑石和白堊)，合成巖石粉末(例如高分散的二氧化硅和硅酸鹽)和糖(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖)，乳化劑(例如聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸酯和芳基硅酸酯)，分散劑(例如木質素、硫化物廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，和潤滑油(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
在一般方法中影響藥物使用、較好的是口服和腸以外的用，特別是腸以外的或靜脈注射的使用。在這種口服的情況下，當然，藥片也含有除提及到的煤介物外的添加物如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣，把各種添加物如淀粉、較好是土豆粉，明膠等等放在一起，而且在制造藥片時潤滑油如硬酯酸鎂和十二烷基硫酸鈉和滑石也可使用。在水懸浮液和/或補充用于口服的香酒藥液的情況下，除上面所說的輔助劑外，活性化合物可以與各種香料改進劑或著色劑混合。
在靜脈注射情況下，應用適當?shù)囊后w煤介物時，也可使用活性化合物的溶液。
一般說，靜脈注射用藥已證明了它的優(yōu)點，為了達到有效結果，用藥量約為0.001～1mg/kg體重，尤以0.01～0.5mg/kg為宜。在口服情況下，配藥范圍在0.01～20mg/kg體重，尤以0.1～10mg/kg體重為宜。
然而，在服用時，有時不按所說的量，特別是實驗動物體的體重作用或自然藥物的作用是如此。但也由于動物體的種類和它的獨特的行為對藥物的差異，或是藥物配制品的性質和時間或是服藥超過了時間間隔，因此能足以設法對付前面所說的少于最少量的一些情況，在其它情況下，會超過前面所說的量值。如大量服用，可建議將分成幾次分別服藥，并于一天以上服用。
同樣，劑量范圍要了解人類醫(yī)藥的用法，于此相關，同樣適用前面所敘述的。
例16-甲氧基-1-四氫萘酮脒基腙氯化氫21、1g(0.12mOle)的6-甲氧基四氫化萘酮溶解在220ml的甲醇中，加到18g(0.132mole)氨基胍二碳酸酯的甲醇/HCl溶液中(PH2)，在室溫下攪拌一通宵，粗產(chǎn)品用吸濾析出，且在丙酮中結晶，產(chǎn)率25.2g(65.4%)，熔點二245-47℃(分解)。
例26-甲氧基-2-甲基-4-二氫苯并噻喃酮脒基腙氯化氫4、1g(0.02mole)的6甲氧基-2-甲基-4-二氫苯并噻喃酮溶解在50ml的甲醇中，加熱，再加入3g(0.022mole)氨基胍二碳酸酯的甲醇/HCl溶液中(PH2)，在室溫下保持一通宵，然后沸騰回流30分鐘，在旋轉蒸發(fā)器中除去一半溶劑，且吸濾生成的結晶產(chǎn)品，再用醚洗滌，產(chǎn)率5.8g(68.1%)熔點213-15℃
勘誤表
勘誤表
勘誤表
權利要求
1.具有抗疾病的通式(Ⅰ)脒基腙的制備方法，其特征在于通式(Ⅰ)的化合物
其中R表示H或1～4個相同或不相同的下列各基團鹵素原子、C1～C10烷基，它由下列基團取代或不取代C1～C6烷基胺、C1～C10烷氧基C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亞硫?；⑶杌?、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)、二烷基氨基(1～5個碳原子)、-O-C1～C6-烷撐-CO2-R18，其中R18表示C1～C6烷氧基-C1～C6烷撐、C1～C6烷氧基羰基或N-C1～C6烷基胺基甲酸酯、或表示NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-C1-C6烷基胺、CONH-雜芳基或CO-C1～C6烷基；X表示CR1R2、O、S(O)n(n=0、1、2)、NR3或Se和A表示一個鍵，CR4R5，CR6R7-CR8R9，CR10R11-CR12R13-CR14R15，CR16=CR17CO，或C=NOH其中R1、R2和R4～R17是相同或不相同的，且表示H或由下列基團取代鹵素原子，C1～C10烷基，C1～C10烷氧基，C1～C10烷基硫，烷基C1～C10亞硫酰基，氰基，羥基，硝基，單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)，單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)，單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)，氨基，單烷基氨基(1～5個碳原子)或二烷基氨基(每個1～5個碳原子)，或代表由1～5個相同或不相同的下列基團取代或不取代的芳基或雜芳基H、鹵素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亞硫酰基、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨(1～5個碳原子)或二烷基氨(每個1～5個碳原子)；R3表示H，C1～C10烷基、芳基、C1～C10酰基，或烷基磺亞?；?1～10個碳原子)，用1～5個相同或不同的下列基團取代或不取代H、鹵素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亞硫?；?、氰基、羥基、硝基、單氟烷基或多氟烷基(1～5個碳原子)、單氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5個碳原子)、單氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5個碳原子)、氨基、單烷基氨基(1～5個碳原子)或二烷基氨基(每個1～5個碳原子)，是由通式(Ⅱ)的酮
其中R、X和A具有在權利要求
1-3中所給出的意思，和化學式Ⅲ的胺基胍
化合物在稀釋劑存在下，溫度在0～150℃之間進行反應而制得的，它以異構體、異構體的混合物、外消旋鹽和旋光對映體及他們的藥物可接受的鹽的形式存在。
2.根據(jù)權利要求
1所述的制備方法，其特征在于通式(Ⅰ)中A表示一個單鍵，C1～C8烷撐，C1～C6鏈烯撐，CO，C＝NOH，由下列基團取代的C2～C6鏈烯撐苯基、氯苯基、硝基苯基、氨基苯基、單C1～C8烷基胺、二-C1～C8烷基胺、芳基-
C1～C4-烷撐或苯氧基-C1～C4烷撐，其中苯氧基可由下列基團取代或不取代鹵素原子、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氰基、羥基、氨基、單C1～C3烷基胺、二-C1～C3烷基胺或二-C1～C3-烷基氨-C2～C6烷撐;R表示H，鹵素原子，羥基，硝基，氨基，C1～C3單烷基氨基，C1～C3二烷基氨基，或用下列基團取代或不取代C1～C6烷基1、4氮氧六環(huán)、哌啶、四氫化吡咯、C1～C6烷氧基、氰基、-O-CH2-CO2R18，其中R18表示C1～C4烷基或C1～C4烷基氨基甲酸酯、NR19R20，其R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-1、4氮氧六環(huán)、CO-哌啶、CO-四氫化吡咯、CONH-吡啶基或CO-C1～C4烷基和X表示S、O，Se，SO2，CR1R2或NR3，R1和R2是相同的或不相同的，且表示H，C1～C6烷基或苯基，其中苯基基團可由下列基團取代或不取代鹵素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、單-C1～C4烷基或二-C1～C4烷基，R3表示H、酰基、苯基、萘基或吡啶基，苯基、萘基或吡啶基由下列基團取代或不取代，鹵素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、氰基、氨基、單-C1～C4烷基氨和/或二C1～C4烷基氨基。
3.根據(jù)權利要求
1所述的制備方法，其特征在于通式(Ⅰ)中A表示C1～C5烷撐，丙烯撐，CO，C＝NOH，CH＝C-苯基，CH＝C-氯苯基，苯基-C1～C3烷撐，二氯苯氧基-C1～C3烷撐或(CH3)2N-C3烷撐;X表示S，Se，O，SO2，CR1R2或NR3其中R3表示H、苯基、硝基苯基或乙氧基羰基、R1和R2是相同或不相同的，且表示H、苯基;R表示H，Cl，羥基，硝基，氨基，由下列基團取代或不取代C1～C3烷基1、4氮氧六環(huán)、C1～C3烷氧基、-O-CH2-CO2-R18，其中R18表示C1～C4烷基、C1～C3烷氧基-C1～C4烷撐、C1～C3烷氧基羧基或N-C1～C3烷基氨基甲酸酯、或NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-1、4氮氧六環(huán)、CO-NH-吡啶或?；?。
4.根據(jù)權利要求
1所述的制備方法，其特征在于，反應是在催化量的酸存在下實現(xiàn)的。
5.根據(jù)權利要求
1所述的制備方法，其特征在于反應是在0～150℃之間實現(xiàn)的。
6.根據(jù)權利要求
1～3所述制備方法，其特征在于所得的化合物，作為藥物的活性化合物。
7.根據(jù)權利要求
1～3所述制備脒基腙的方法，其特征在于所得的脒基腙用于抗疾病。
8.根據(jù)權利要求
1～3所述制備化合物的方法，其特征在于，所得的化合物用于抗疾病。
9.根據(jù)權利要求
1～3所述制備化合物的方法，其特征在于，所得的化合物具有抗高血壓，毛地黃中毒，低血壓，增加心臟收縮性或使進腎臟氯化鈉的分泌的用途。
專利摘要
化學式I的化合物的制備方法
文檔編號C07D215/00GK85101799SQ85101799
公開日1987年1月17日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者斯蒂格米爾, 莫里奇, 克諾爾 申請人:拜爾股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan