專利名稱:制備雜環(huán)化合物新方法
本發(fā)明是關于一種制備雜環(huán)化合物的新方法以及一種制備D-(+)-生物素本身的方法，所說的雜環(huán)化合物適合用于作為制備D-(+)-生物素的中間體。本發(fā)明還涉及到這一工藝過程中的中間體。
D-(+)-生物素是一種長期以來就已經(jīng)知道的物質(zhì)，相應地它的許多制備方法也是已知的。對于這些技術上有價值的工藝方法，共同之處是必須在某一階段將羧基丁基側(cè)鏈連到環(huán)狀體系上。已經(jīng)知道有各種不同的解決辦法來實現(xiàn)這一目的，例如根據(jù)偶合方案C4+C1→C5或者還有C3+(C3-C1＝C2)→C5合成側(cè)鏈。還知道，通過維悌希(Wittig)反應可以在一步工序中將側(cè)鏈連到環(huán)狀體系上。但是，所有這些方法都有一個缺點，即它們或者是通過相當多的反應步驟來進行或者需要相當大量的費用來析出所需要的最終產(chǎn)品。
因此，需要有一種技術上簡便的方法，按照這一方法，可以以高的產(chǎn)率并且盡可能在一步反應中將側(cè)鏈連到環(huán)狀體系上。現(xiàn)在用本發(fā)明的方法可以做到這一點。
本方法包括使硫代內(nèi)酯(Ⅰ式)與格利雅化合物(Ⅱ式)反應，如果需要的話將所得到化合物(Ⅲ式)脫水;如果需要的話，通過解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇放出這樣得到的化合物(Ⅳ式)中側(cè)鏈上的羧基;如果需要的話，使這樣所得到的化合物(Ⅴ式)轉(zhuǎn)變成D-(+)-生物素。
其中，R代表芐基。
X-Mg-CH2-CH2-CH2-CH2-R1Ⅱ式中，X代表鹵素，R1表示下式的殘基
式中，R和R1的含義與前面相同。
式中，R和R1的含義與前面相同。
式中，R的含義與前面相同。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“鹵素”這一用語表示氯、溴和碘，其中優(yōu)先選用溴。
用于作為原料的化合物(Ⅰ式和Ⅱ式)以及根據(jù)本發(fā)明制備的化合物(Ⅴ式)是已知的化合物。但是，Ⅲ式和Ⅳ式的化合物是新的，它們也是本發(fā)明的目的。
硫代內(nèi)酯(Ⅰ式)與格利雅化合物(Ⅱ式)的反應可以以一種本身是已知的方式進行，也就是說，在格利雅反應通常所用的反應條件下進行。這一反應通常是在一種有機溶劑中，在-20℃左右到所使用的溶劑的沸點的某個溫度下進行，優(yōu)先選用的溫度是在0℃左右至50℃左右，特別是在室溫下。所說的有機溶劑在反應條件下，例如在低碳的烷基醚(如二乙醚)或環(huán)醚(如四氫呋喃、二 烷等)中是不起化學作用的。
Ⅲ式的化合物的脫水可以以一種本身是已知的方式來進行。這種脫水通常是通過用一種酸加以處理來進行的，例如使用硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等。作為溶劑，有一種是通常使用的，這種溶劑與形成的水形成一種共沸混合物，例如象苯、甲苯、二甲苯等這樣一些芳香烴。脫水也可以在提高的溫度下便利地進行，最好是在反應混合物的回流溫度下進行。
從Ⅳ式的化合物中解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇(即放出在側(cè)鏈C4原子上的羧基)可以以一種本身是已知的方式進行。這一解離通?？梢允褂靡环N含水的礦物酸加以處理來進行，例如使用硫酸、氫溴酸、鹽酸等，通過加入催化量的對-甲苯磺酸加快了這一反應的進行。為了使反應進行完全，接著將反應混合物在堿金屬氫氧化物水溶液存在下回流下加熱。作為堿金屬氫氧化物，在這里可以舉出氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉。
Ⅲ式的化合物脫水成為Ⅳ式的化合物以及隨后解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇不僅可以用-釜工藝進行，而且也可以分為兩個獨立的步驟析出Ⅳ式化合物的中間體來進行。
前面已經(jīng)說過在解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇后得到的化合物(Ⅴ式)是一種已知的化合物，它可以以一種已知的方式，即雙鍵的加氫作用及解離氮原子上的保護基，很容易轉(zhuǎn)變成為D-(+)-生物素。
下面的實施例說明了本發(fā)明。
實施例1將含有1.35g(4.5mmol)4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-丁基-溴化鎂的45ml四氫呋喃在室溫下氬氣氛中緩慢地、一滴一滴地加入到含1.52g(4.5mmol)(+)-順式1，3二芐基-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2，4-二酮的25ml四氫呋喃溶液中去。接著在室溫下將這一混合物攪拌15小時，然后用300ml乙酸乙酯稀釋并用100ml1N的鹽酸處理。分離出有機相，用10%(重量)的碳酸氫鹽溶液，用水以及用飽和的氫化鈉溶液洗滌這有機相，然后將其放在硫酸鈉上干燥。將除去溶劑后剩下的殘留物在硅膠上進行色譜分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯(2∶1)和甲苯/乙酸乙酯(1∶2)洗脫先產(chǎn)生出0.5g白色臘狀物質(zhì)，然后洗脫出1.75g(理論值的73%)順式-1，3-二芐基-4-羥基-4-(4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-丁基)-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，它是以白色粉末形式存在的，其熔點為186-192℃。
實施例2將根據(jù)實施例1制備的1.61g(3mmol)順式-1，3-二芐基-4-羥基-4-(4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-丁基)-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮溶解在50ml甲苯中，用5mg對-甲苯磺酸處理該溶液并將其加熱至沸騰。在30分鐘內(nèi)蒸餾出20ml甲苯。在此之后，在薄層色譜中檢測不到原始材料了。將溶液蒸干。用8.5ml二 烷浸取剩余物，用8.5ml0.02N的硫酸處理該溶液并將其在回流下煮沸2小時。然后用2.85ml2N的氫氧化鈉溶液使這一混合物成為堿性并將其在回流下再蒸沸30分鐘。隨后使這混合物冷卻至室溫，用稀鹽酸使其酸化。然后用總計200ml的乙酸乙酯萃取這一溶液。將幾次萃取的萃取物合在一起用水和飽合氯化鈉溶液洗滌，然后放在硫酸鈉上干燥。將除去溶劑后的剩余物在硅膠上用色譜分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯(9∶1)，(8∶2)，(1∶1)以及用純乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生出955mg(理論值的76%)順式-2-氧代-1，3-二芐基-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-叉戊酸，它是一種淺棕色的油在干燥過程中凝固。1H-核磁共振(80MHz，CDCl3)1.4-1.9ppm(m)和1.9-25ppm(m)，6H，2.96ppm(d)2H，3.8-4.4ppm(m)4H，4.82ppm(d)和4.95ppm(d)2H，5.43ppm(t)1H，7.3ppm(m)10H，8.5ppm(寬帶)1H。
紅外703，754，1181，1234，1495，1583，1657，1696，1732cm-1。
質(zhì)譜M＝422。
實施例3將910mg(1.68mmol)根據(jù)實施例1制備的順式-1，3-二芐基-4-羥基-4-(4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-丁基)-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮溶解于50ml甲苯中，用20mg對-甲苯磺酸處理這一溶液。將溶液加熱沸騰，在1小時內(nèi)蒸餾出20ml甲苯。然后將溶液蒸干。在硅膠上對剩留物進行色譜分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯(9∶1)和(8∶2)洗脫，產(chǎn)生出839mg(理論值的96%)順式-1，3-二芐基-4-(4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-亞丁基)-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，它是淺棕色油狀物在干燥過程中凝固。
1H-核磁共振(80MHz，CDCl3)1.2-2.3ppm(m)和2.3-2.8ppm(m)12H，2.95ppm(d)2H，3.8-4.5ppm(m)7H，4.79ppm(d)和4.96ppm(d)2H，5.45ppm(t)1H，7.38ppm(m)10H。
實施例4用4.6ml二噁烷、4.6ml0.2N的硫酸以及20mg對-甲苯磺酸處理839mg(1.62mmol)根據(jù)實施例3制備的順式-1，3-二芐基-4-(4-(2，4，10-三氧雜+烷基)-亞丁基)-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，將這一混合物在氬氣氛下加熱沸騰2.5小時。隨后用1.54ml2N的氫氧化鈉溶液使該混合物成為堿性，再將其在回流下煮沸45分鐘。在冷卻至室溫后，用乙酸乙酯萃取該溶液，排出萃取物。用稀鹽酸使水相酸化，用總計200ml的乙酸乙酯再次萃取水相。將幾次萃取的萃取物合在一起用飽和氯化鈉溶液洗一遍，然后放在硫酸鈉上干燥。除去溶劑后，得到622mg(理論值的89%)順式-2-氧代-1，3-二芐基-六氫化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-叉戊酸。
勘誤表
權利要求
1.一種用于制備雜環(huán)化合物和D-(+)-生物素的方法，這一方法包括使硫代內(nèi)酯(Ⅰ式)與格利雅化合物(Ⅱ式)反應，如果需要的話將所得到的化合物(Ⅲ式)脫水，如果需要的話，通過解離順式-1，3，5-環(huán)巳三醇釋放出這樣得到的化合物(Ⅳ式)中側(cè)鏈上的羧基，如果需要的話，使這樣所得到的化合物(Ⅴ式)轉(zhuǎn)變成D-(+)-生物素。
式中，R代表芐基。X-Mg-CH2-CH2-CH2-CH2-R1Ⅱ式中，X代表鹵素，R1表示下式的殘基。
式中，R和R1的含義與前面相同。
式中，R和R1的含義與前面相同。
式中，R的含義與前面相同。
2.根據(jù)權利要求
1的方法，其中，順式-1，35-環(huán)己三醇的解離是同時使用含水的礦物酸和催化量的對-甲苯磺酸，然后用堿金屬氫氧化物水溶液處理來進行的。
3.根據(jù)權利要求
2的方法，其中，硫酸、鹽酸或氫溴酸被用來做為礦物酸。
專利摘要
敘述了一種用于制備生物素合成過程中的中間體以及制備生物素本身的方法。在這一方法中，通過格利雅反應將測鏈連到環(huán)狀體系上，使得到的化合物脫水，然后使脫水產(chǎn)物基本上還原。
文檔編號C07D495/04GK85103248SQ85103248
公開日1986年10月22日 申請日期1985年4月23日
發(fā)明者霍利克, 波林 申請人:霍夫曼·拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan