專利名稱:山梨糖偶酰的制備方法及其中間體的制作方法
分子式為
的S-6-氟螺旋〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮，又名S-2，3-二氫-6-氟螺旋〔4氫-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮(美國名稱山梨糖偶酰)，是一種高效的醛糖還原酶抑制劑，它在有效地控制糖尿病的慢性并發(fā)癥方面，具有特殊的價值。(Sarges，美國專利№ 4，130，714)本發(fā)明涉及的是如下式的手性化合物
其中R是氫，或芐氧基羰基，Y是羥基或氨基，它們可用作合成山梨糖偶酰的中間體;本發(fā)明還涉及用于制備這些中間體的方法;以及把中間體轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰的方法。
在此之前，山梨糖偶酰是在大量溶劑中，用劇毒二甲氧基馬錢子堿作為拆解試劑，通過拆開如下式的相應的外消旋6-氟螺旋〔苯并二氫吡喃4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮
制備(Sarges，美國專利4，130，714)，或用(-)-3-氨基甲基蒎烷，或(+)-3-氨基甲基蒎烷，或(-)-2-氨基-2-降蒎烷/奎寧混合物作拆解試劑來制備(Sysko，歐洲專利申請公布№109，231)。另外，山梨糖偶酰也可通過別種合成法制備，所要求的手性在合成過程中得到(Sarges，美國專利4，286，098)。
我們最近的美國專利4，435，578描述了一種改進的制備山梨糖偶酰的方法將如下式的脲基化合物
以S-6-氟-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的D-(+)-(1-苯乙基)胺鹽或L-(-)-麻黃鹽的形式拆開，接著在冰醋酸中經(jīng)一簡單的環(huán)化作用得到山梨糖偶酰。
令人驚奇的是，現(xiàn)在我們還發(fā)現(xiàn)，如下式的6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)-4-羧酸
的產(chǎn)物母體，能容易地以它的1-(-)-α-甲基芐基胺鹽的形式拆開，以制備S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸(分子式如(Ⅱ)，其中R為芐氧基甲?；琘為羥基)。后者能轉(zhuǎn)化得到迄今不能獲得的分子式為(Ⅱ)的中間體，進而直接轉(zhuǎn)化成山梨糖偶酰，從而提供了一種該有價值的藥劑的改進的合成方法。從上述分子式(A)的外消旋咪唑啶，經(jīng)由如下式
的氨基酸，能方便地獲得外消旋產(chǎn)物母體。用這種方法，只需要一種極易獲得的，相對便宜的旋光胺，即可使山梨糖偶酰有較高的收率。與此同時，還避免了使用劇毒的拆解試劑。若經(jīng)由6-氟-4-苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)物母體把不需要的對映體從母液中分開，再循環(huán)到新的外消旋物中，這一方法的效率可進一步提高。
本發(fā)明包括上述分子式(Ⅱ)的手性化合物，它包括陽離子鹽(當Y為羥基時)和酸性加成鹽(當R是氫時)，這樣，定義了S-6-氟-4(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸及其陽離子鹽;
S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸，它的陽離子鹽，及其酸性加成鹽;
S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺和S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺及其酸性加成鹽。
所說的陽離子鹽包括(但非限于)堿金屬(如鈉、鉀)，堿土金屬(如鈣、鎂)和胺(如氨、甲胺、芐胺，1-(-)-α-甲基芐胺·三乙胺)鹽;和季銨鹽。所說的酸性加成鹽包括(但非限于)鹽酸、硝酸、硫酸、苯磺酸、酒石酸等的鹽。
本發(fā)明的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了S-4-(芐氧基甲酰氨基)-6-氟苯并二氫吡喃-4-羧酸的晶狀1-(-)-α-甲基芐胺鹽及其旋光拆開方法，后者也是本發(fā)明的一部分。這一關(guān)鍵性的鹽可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?Ⅱ)的游離酸形式(其中R是芐氧基甲酰基，Y是氫)，然后轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N或另一種先前不能獲得的分子式為(Ⅱ)的手性化合物，每種皆可一步轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰。
本發(fā)明還包括下述的一步制備山梨糖偶酰的方法(a)、制備山梨糖偶酰的方法，包括用大約一當量強堿在無水，惰性反應有機溶劑中處理S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺，處理最好在50～100℃下進行。其中溶劑是(C1-C5)鏈烷醇，堿是強堿性的(C1-C5)堿金屬醇鹽。最好選用甲醇和甲醇鈉。
(b)、制備山梨糖偶酰的方法，使S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺與至少一當量分子式為
的化合物〔其中X和Y都是1-咪唑基或者X和Y分別為氯，三氯甲氧基，(C1-C5)烷氧基，苯氧基或芐氧基〕在大約一當量強堿存在下(X和Y之一或二者不是氯時)或足夠的堿(以中和同時產(chǎn)生的HCI)存在下(當X或Y，或X和Y為氯時)，在無水，惰性反應有機溶劑中反應。在50～100℃下，X和Y都是(C1-C5)烷氧基，溶劑為(C1-C5)鏈烷醇，堿為(C1-C5)堿金屬醇鹽時進行反應較好。而在X和Y都是甲氧基，熔劑為甲醇，堿為甲醇鈉時進行反應最好。
(c)、制備山梨糖偶酰的方法，包括用至少一摩爾當量的堿金屬氰酸鹽，在惰性反應溶劑中，在至少一摩爾當量酸存在下，處理S-6-氟-4-氨基苯并吡喃-4-羧酸，在20～100℃，溶劑和酸均選用醋酸時處理較好。
本發(fā)明的轉(zhuǎn)化及中間體用圖解法方案Ⅰ中說明，這些轉(zhuǎn)化很容易進行。
制備本手性中間體(Ⅱa-d)的關(guān)鍵是拆開外消旋6-氟-6-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅲ)。在這一步，外消旋化合物與1-(-)-α-甲基芐胺在適當?shù)娜軇┲薪Y(jié)合。通常，雖然胺的量可以從小至0.5mol/mol變到大大地過量，但還是用大約摩爾摩爾的酸和胺。為避免外消旋游離酸沉淀，使用至少mol/mol較好。溶劑一般用有機的，較好的溶劑系列是低級鏈烷醇(1-5個碳原子)與烴的混合物。最好選用乙醇和己烷的混合物。簡單的試驗即可確定本方法的其他適合的溶劑。對溫度的要求不高，但在升高的溫度下，如40～100℃。
較方便的是在40℃與溶劑的回流溫度之間，最易形成鹽。并不是在每一步驟都必需出現(xiàn)完全的溶解，比如在原料外消旋酸(Ⅲ)的完全溶解之前，鹽就可能結(jié)晶出來。所拆開的晶狀鹽通常在溫度降低以后，如在0～40℃下，即可分離出。如果需要，在分離溫度下攪動1～24小時，煮解產(chǎn)物。如果需要進一步提純已拆開的鹽，最初分離出的鹽可如前述從相同的或另一種溶劑中，再壓濾或重結(jié)晶。
如果必要，已拆開的鹽，可經(jīng)過標準的酸化和萃取技術(shù)轉(zhuǎn)化為它的酸式(Ⅱa)。如還有必要，按照化工上的已知方法，其游離酸可轉(zhuǎn)化為下列的陽離子鹽形式之一，如鈉、鉀、鈣、銨鹽。此外，如果必要，拆解試劑可用堿化和萃取標準技術(shù)從萃余液中回收。
所需的外消旋芐氧基甲酰氨基羧酸(Ⅲ)由6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸的N-芐氧基羰基化制備。制備所需的氨基酸的較好的方法是按我們的美國專利4，435，578的在先的方法，水解外消旋乙內(nèi)酰脲(A)。乙內(nèi)酰脲(A)依據(jù)Sarges的美國專利4，130，714，從6-氟-4-苯并二氫吡喃4-酮依次容易地一步轉(zhuǎn)化而得。
乙內(nèi)酰脲(A)轉(zhuǎn)化為氨基酸可在多種含水的堿性條件下完成。合適的堿是鈉、鉀和鋇的氫氧化物，在水中過量使用(如2-4mol堿/mol乙內(nèi)酰脲)，溫度為75～150℃，在回流溫度下較方便。但若為了確保在較短的時間內(nèi)完成反應而需較高溫度，則也可選用較高的壓力。較好的堿為氫氧化鈉，用量為4mol堿/mol乙內(nèi)酰脲。氨基酸可通過中和或酸化和溶劑置換回收。由于氨基酸通常在水中制備，另一種方法是，在不離析的情況下使氨基酸就地N-芐氧基羰基化。這樣可在同步加入堿(如4N NaOH)以保持堿性條件(如PH8～9)的同時，用芐氧基羰基氯化物(通常過量)處理含有氨基酸的水液反應混合物。
制備山梨糖偶酰的另一種方法是把離析的游離酸(Ⅱa)，或其外消旋鹽(不排除1-(-)-α-甲基芐基胺鹽)，轉(zhuǎn)化成S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)-苯并二氫吡喃-4-甲酰胺(Ⅱb)。這一轉(zhuǎn)化可按化工上的標準方法實現(xiàn)，根據(jù)化工技術(shù)，酸的活化形式(如?；?，混合酐)能與氨反應，或者用脫水耦聯(lián)劑如N，N′-羰基二咪唑直接把酸與氨耦聯(lián)上。尤為方便的方法是把酸(Ⅱa)轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽形式或較好地轉(zhuǎn)化成叔胺鹽形式(如N-甲基嗎啉鹽)，這種鹽最容易就地從游離酸形成，用至少一當量(C1-C5)烷基，芐基或苯基氯甲酸酯(如異丁基氯甲酸酯)在惰性反應溶劑中(如甲苯，二氯甲烷或四氫呋喃)。在降低的溫度下(10℃～-15℃)形成混合酐較好。先前就地生成的混合酐與氨(一般過量)反應，氨以氣體或溶液形式引入相同的或另一惰性反應溶劑中。同樣，最好使氨與混合酐的反應在相同的降低的溫度范圍內(nèi)進行。反應完成后，通常在室溫下，通過標準方法回收產(chǎn)物。
手性芐氧基甲酰氨基甲酰胺(Ⅱb)，通過加熱，在一種有強堿的惰性溶劑中(堿性要強到能生成甲酰胺陰離子，且用量至少應足以中和在反應混合物中生成的山梨糖偶酰)，較易轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰(Ⅰ)。合適的堿為(C1-C5)堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀;(C1-C5)鏈烷醇，(如甲醇)是特別合適的溶劑;對溫度的要求不高，但在50～100℃范圍內(nèi)較合適，在溶劑的回流溫度(溶劑在此范圍內(nèi)沸騰)最方便。
另外，為了制備S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺(Ⅱd)在惰性反應溶劑中，有氫化催化劑，使手性芐氧基甲酰氨基甲酰胺(Ⅱa)氫解。帶載體或不帶載體的阮內(nèi)鎳或貴金屬之一最適合于作用催化劑。較好的催化劑為鈀載于碳。適合的溶劑包括(C1-C5)鏈烷醇，如甲醇。對溫度和壓力的要求不高，室溫和低壓(1-10atm)即可。如果必要，氨基甲酰胺(Ⅱd)可分解成游離胺，或用標準方法轉(zhuǎn)化成酸性加成鹽，如氫氯化物，硝酸鹽，硫酸氫鹽，丁二酸鹽。
手性氨基甲酰胺(Ⅱd)與分子式為
的化合物反應，容易轉(zhuǎn)化成山梨糖偶酰，其中X和Y都是1-咪唑基，或X和Y分別為氯，三氯甲氧基，(C1-C5)烷氧基，苯氧基或芐氧基，該反應在惰性反應溶劑中，在堿存在下進行。堿的強度足夠形成甲酰胺的陰離子(如上定義)，其韌足以中和在反應中產(chǎn)生的山梨偶酰，HCI，以及任何可能用在反應中的酸性加成鹽中的酸。本反應尤為適合的條件是，用(C1-C5)二烷基碳酸鹽(如二甲基碳酸鹽，溶劑為(C1-C5)鏈烷醇(如甲醇)，堿為(C1-C5)堿金屬醇鹽(如甲醇鈉或叔丁醇鉀)。當在這些條件下，用光氣或氯甲醇酯，則要注意在生成山梨糖偶酰之前，試劑轉(zhuǎn)化，至少會部分轉(zhuǎn)化成甲基碳酸鹽。顯然，當試劑為碳酸氫鈉或氯甲酸酯(使用本身，或在從光氣或氯甲酸酯就地生成，醇鹽或酒精用作溶劑)，經(jīng)由4-酰氧基氨基-4-甲酰胺化合物〔如上述分子式為(Ⅱb)的化合物，當芐基氯甲酸酯用作試劑時〕的反應至少將部分出現(xiàn)。雖然對溫度要求不高，然而通常在50～100℃溫度下進行較好。
再者，已拆出的芐氧基甲酰氨基酸(Ⅱa)，將上述S-6-氟-4-(芐氧基甲酰胺基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺的氫解條件，氫解為手性S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸(Ⅱc)。產(chǎn)物分離成氨基酸本身或者更好，按上述化工中的標準方法轉(zhuǎn)化成酸性加成鹽或陽離子鹽。
在惰性反應溶劑中，至少一摩爾當量酸存在下，使氨基酸(Ⅱc)與至少一摩爾當量堿金屬氰酸鹽(如NaOCN)反應，則氨基酸(Ⅱc)較易地轉(zhuǎn)化為山梨糖偶酰。較好的條件是，用醋酸既作溶劑又作酸。對溫度的要求不高，通常在室溫(20℃)到100℃之間。為使反應在合理的時間內(nèi)完成，在反應段的后期，通常采用溫度區(qū)域中較高的那段。
上述應用的“惰性反應溶劑”一詞，指的是溶劑與原料，試劑，中間產(chǎn)物或最終產(chǎn)物均無相互反應，這種相互反應在某種意義上對所需產(chǎn)物的收率有較大的反作用。
從母液中回收山梨糖偶酰產(chǎn)物母體(Ⅱa)的原始對映體，最好也回收胺拆解試劑(用堿化/酸化和萃取的標準技術(shù))，可使從6-氟-4-苯并二氫吡喃向山梨糖偶酰的轉(zhuǎn)化的所有方法的效率大大提高。按Cue.Massett和Hammen的美國專利4，431，828水解/氧化方法，對映體物質(zhì)再循環(huán)成6-氟-4-苯并二氫吡喃酮。
本發(fā)明用下述例子加以闡明。然而，應注意發(fā)明不受這些例子特定細節(jié)的限制。所有的溫度除特別標明外均為室溫。
制備1RS-4-氨基-苯并二氫吡喃-4-羧酸方法A將攪拌過的RS-6-氟螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮(78克，0.33摩爾)和Ba(OH2)·8H2O(208.3克，0.66摩爾)在585毫升水的料漿緩慢加熱三小時使之回流并回流16小時。將此料漿冷卻至80℃后再將粉末狀的(NA4)2CO3(78克)在5分鐘內(nèi)分批加入，注意使其適中起泡。在80℃攪拌1.5小時后，將此混合液冷卻到60℃，用硅藻土過濾并用2×100毫升熱水沖洗。將混在一起的濾液和洗滌液汽提到200毫升并放置一夜。加入2-丙醇(600毫升)，將混合液加熱到70℃以溶解沉淀的固體。將此熱溶液用活性炭處理、用硅藻土過濾并用熱的1∶1的水∶2-丙醇洗滌。汽提混合的濾液和洗滌液至200毫升，用3×300毫升新鮮的2-丙醇除去水。將得到的稠料漿用200毫升加入的2-丙醇稀釋并冷卻至5℃，粒化0.5小時，過濾并經(jīng)空氣干燥即得到標題的產(chǎn)品，63.6克，91.28%，熔點252～253℃。
方法B使RS-6-氟螺〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮(236.2克，1.0摩爾)在2300毫升水中制為料漿。加入粒狀的NaOH(160.0克，4.0摩爾)得到一熱溶熱(50℃)并在95℃將溶液加熱48小時，使其冷卻至室溫，并用340毫升12N的HC(使PH值從12.3降低到5.2。將得到的料漿過濾并在真空下將濾液蒸發(fā)成固體(397克)，將此固體攪拌混入5升甲醇，過濾并將濾液蒸發(fā)成600毫升的料漿。用500毫升醋酸乙酯稀釋料漿，用過濾的方法分離出摻有鹽的固體標題產(chǎn)品(147克)。蒸發(fā)母液，分離出2×500毫升的醋酸乙酯使得到摻有鹽的又一份產(chǎn)品(74克)。
制備2RS-6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺)苯并二氫吡喃-4-羧酸方法A將上述制備的標題產(chǎn)品(方法A，7.9克，0.037摩爾)在200毫升吡啶中攪拌，往得到的不清的溶液里加入芐氧基碳酰氯(7.5克，6.28毫升，0.044摩爾)。將得到的清徹溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時，并在真條下濃縮成一種淺黃色的油。將此油溶入300毫升CHCl3中，并用3×300毫升10%的HCl萃取，再用1×150毫升的CHCl3萃取合并的含水酸層。將各CHCl3層合并，用1×200毫升飽和的NaCl洗滌、干燥(用M9SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到白色固體(8.1克)。將此白色固體在己烷中漿化即可得到作為一種基本上無定形的固體的純凈的標題產(chǎn)品，7.77克，溶點145～153℃。
方法B將與上述制備中所用的相同的初始咪唑啶(47.2克，0.2摩爾)與NaOH顆粒(28克，0.7摩爾)在400毫升水中混合并加熱到98℃ 24小時。將此反應混合物冷卻至23℃，并用濃HCl將PH值從11.8降低到5.5。過濾回收未水解的初始物料(14.0克)，用100毫升丙酮稀釋濾液并用4N的NaOH將PH值調(diào)整到8.3。在1小時其間滴入芐氧基碳酰氯(34克，0.2摩爾)，用4N的NaOH將PH值維持在8.3～8.5，攪拌18小時后，用2×100毫升CH2Cl2萃取反應混合物，并用12N的HCl將PH值酸化到2.0，再用2×300毫升新解的CHCl3萃取。合并該酸性的CHCl3萃取液，用水洗滌，干燥并在真空下濃液到50毫升。用100毫升己烷稀釋得到的料漿，并通過過濾分離出作為無定形固體的標題產(chǎn)品，5.0克，熔點130～150℃;tlc Rf 0.7(142∶30∶7醋酸乙酯∶甲醇∶醋酸)-均勻的并和方法A的產(chǎn)品相一致。
方法C在5分鐘內(nèi)和0℃條件下將鹽污染的上述制備的標題產(chǎn)品(方法B，兩次收獲物，219克)加入在1000毫升用醇中的亞硫酰(二)氯中(143毫升，233克，1.96摩爾)。在室溫下將混合液攪拌30分鐘，再在65℃下攪拌30分鐘，最后在室溫下再攪拌18小時。將混合液冷卻至10℃，并在30分鐘內(nèi)加入新鮮的SOCl2(50毫升，0.69摩爾)，然后回流3小時，再冷卻到10℃。在一小時中再加入SOCl2(50毫升，0.69摩爾)，最后將混合液回流18小時，冷卻至室溫并通過過濾澄清。將濾液在真空下蒸發(fā)成發(fā)粘的固體，再溶解在1000毫升冷水和500毫升醋酸乙酯中。分離出含水層，用3×100毫升新鮮的醋酸乙酯萃取，用500毫升CH2Cl2分層，再把PH值用4N的NaOH調(diào)整到10。分離出含水層，再用3×100毫升CH2Cl2萃取。合并各CH2Cl2層，先用1×400毫升水，然后用1×000毫升飽和的NaCl沖洗，在M9SO4上干燥并在真空下蒸發(fā)即得到甲基RS-4-氨基-6-氟苯并二氫吡喃-4-羧酸鹽，124.4克;熔點63～66℃。
將一份中間物甲酯(11.25克，0.05摩爾)在5分鐘內(nèi)攪拌溶在100毫升吡啶中，然后冷卻到5～10℃。將溫度維持在20℃或低于20℃，并在15分鐘內(nèi)滴入芐氧基碳酰氯(17克，0.1摩爾)。在室溫下攪拌混合液18小時，過濾澄清，然后在真空下濃縮成油狀殘余物(29克)。此后溶入150毫升CHCl3中，按順序用1×100毫升水、2×100毫升0.5N的HCl和1×200毫升飽和的NaHCO3依次洗滌，MgSO4上干燥，并濃縮成一種二級油(18.7克)，將其溶入150毫升CH3OH中，然后加入50毫升含有NaOH(6克，0.15摩爾)的水中。在35℃下攪拌得到的兩相體系，以實現(xiàn)甲酯的溶解和水解，然后蒸發(fā)成50毫升，再用150毫升水稀釋，用2×50毫升CHCl3萃取，用200毫升CH2Cl2分層。用300毫升6N的HCl把PH值從12調(diào)態(tài)到1.8。分離出有機層，用1×100毫升水洗滌，在M9SO4上干燥并蒸發(fā)成100毫升的結(jié)晶料漿。分兩次加入己烷(100毫升)，再蒸發(fā)成100毫升。過濾分離出結(jié)晶狀的標題產(chǎn)品，13.6克;79%;熔點160～162℃。
實施例11-(-)-α-用芐基銨 S-6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺基)并苯二氫吡喃-4-羧酸鹽將外消旋的6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺基)苯并二氫吡喃-4-羧酸(690毫克，0.002摩爾)溶入4毫升無水乙醇中。將位于3毫升無水乙醇中的1-(-)-α-甲基芐基銨(242克，0.002摩爾)加到獲得的不清的溶液中。略為攪拌得到清徹溶液，然后用15毫升己烷在5分鐘期限內(nèi)稀釋。5分鐘內(nèi)開始結(jié)晶。在攪拌一小時之后，用過濾分離出粗產(chǎn)品，730毫克，〔α〕20D+6.0°(C＝0.5在甲醇醇中)。將一份粗產(chǎn)品(680克)在50℃下溶入7毫升無水乙醇中，加入己烷(7毫升)，并在攪拌下使溶液冷卻至室溫。提純、過濾分離出晶體的標題產(chǎn)品，310克，〔α〕20D+53.4(C＝0.5在甲醇中)。
另一方面，不需要重結(jié)晶也可以得到標題產(chǎn)品，將外消旋的6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺基)苯并二氫吡喃-4-羧酸(345毫克、0.001摩爾)溶入4毫升的無水乙醇中。將1-(-)-α-甲基芐基銨(125毫克，0.001摩爾)加入4毫升無水乙醇中，略為攪拌之后，加入15毫升己烷。幾分鐘后標題產(chǎn)品開始結(jié)晶并在?；?0分鐘后被分離出，190毫克，熔點163～165℃，〔α〕20D+51°(C＝0.5在甲醇中)。
在22～23℃下較大規(guī)模地將外消旋的6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺基)苯并二氫吡喃-4-羧酸(44克，0.127摩爾)在600毫升無水乙醇中攪拌，同時加入在40毫升無水乙醇中的1-(二)-α-甲基芐基銨(15.4克，0.127摩爾)。攪拌5分鐘后，在10分鐘內(nèi)分批加入己烷(640毫升)，將生成的混合液攪拌2小時，在此期間標題產(chǎn)品已結(jié)晶并被過濾分離，24克;〔α〕20D+51.5(C＝1在甲醇中);熔點163～166℃。將此整批在70℃下溶入220毫升無水乙醇中，并在5分鐘期間加入440毫升己烷同時攪拌。得到的溶液在55℃開始結(jié)晶。將其冷卻至23℃，煮解1小時，由過濾分離出標題產(chǎn)品，21.6克;73%;〔α〕20D+53.7(C＝1在甲醇中)。
實施例2S-6-氟代-4-(芐氧基用酰胺基)-苯并二氫吡喃-4-羧酸使上述實施例中的標題產(chǎn)品(260毫克)在20毫升水中成為漿料并用3N的HCl把PH值降低到1.0。用30毫升CHCl3該體系分層，分離出含水層并用0×20毫升的新鮮CHCl3進行萃取。合并有機層，在MgSO4上干燥，并在真空下汽提成一種樹膠。將后者用10毫升用苯研制，并在攪拌1小時后過濾即得固體的標題產(chǎn)品，150毫克;〔α〕20D+60.2°(C＝0.5在甲醇中)。
較大規(guī)模地，將上述實施例的標題產(chǎn)品(21克)在23℃與200毫升水和200毫升CHCl3一起攪拌，同時用濃HCl將PH值從6.5降低到1.5。在1.5的穩(wěn)定PH值下攪拌5分鐘后分離出各液層，用2×50毫升新鮮的CHCl3萃取含水層。將三個有機層合并用2×100毫升水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮成一種油，這種油和100毫升甲苯一起攪拌10分鐘即可結(jié)晶。用100毫升己烷稀釋得到的料漿，?；?0分鐘，過濾分離出標題產(chǎn)品，14.7克;〔α〕20D+60.8(C＝0.69在甲醇中);tlcRf0.8(75∶75∶2醋酸乙酯∶己烷∶醋酸)。
實施例3S-6-氟代-4-(芐氧基甲酰氨基)-苯并二氫吡喃-4-甲酰胺使上述實施例的標題產(chǎn)品(89克，0.258摩爾)在860毫升甲苯中制成料漿。攪拌5分鐘后加入N-甲基嗎啉(28.4克，0.28摩爾)。將溶液冷卻到-9℃，并將溫度維持在-5°～-10℃，在30分鐘內(nèi)分批加入異丁基氯甲酸酯(37.9克，0.277摩爾)。繼續(xù)在-70℃下將反應混合物攪拌45分鐘之后，在30分鐘中將氣態(tài)NA3加到攪拌表面上面，然后加入攪拌表面底下20分鐘，通過控制添加速度并將溫度維持在-2°～-9℃。然后在-5°到-10℃下將反應混合物攪拌1小時，再加熱到環(huán)境溫度并用500毫升水稀釋。分離出含水液層，用1×100毫升的甲苯洗滌，再合并各有機層，吸序地用2×250毫升水洗滌，在MgSO4上干燥，汽提以得到發(fā)粘的油狀標題產(chǎn)品，81克;〔α〕20D+41.25(C＝1甲醇);在tlc Rf 0.7(75∶75∶2醋酸乙酯∶己烷∶醋酸)中為均相。
實施例4S-6-氟代-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺使上述實施例的標題產(chǎn)品(80克)在150毫升甲醇中與1克5%的pd/C(50%濕)化合并在3～4個氫氣壓力下氫化2.5小時，在這段時間之前氫的吸收是完全的。用30毫升甲醇洗滌物過濾回收催化劑。將合并的濾液和洗滌液在真空下汽提以使得到52克油狀的標題產(chǎn)品。此油被放入40毫升異丙醇中并加熱到65℃，然后慢慢加到80毫升己烷中，同時將溫度維持在58℃，此期間產(chǎn)品結(jié)晶。在10分鐘期間加入另外的一份己烷(160毫升)，料漿被冷卻到室溫后過濾即得到晶體的標題產(chǎn)品，29.6克;熔點105～106℃;〔α〕20D+10.0°(C＝1，甲醇)。將濾液在真空下汽提可得到油狀的另一份產(chǎn)品，14.7克，這種產(chǎn)品在放置中會結(jié)晶。
實施例5S-6-氟代-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸使實施例2的標題產(chǎn)品(6.9克)在100毫升甲醇中與0.5克5%的pd/C(50%濕)混合并在3～4個大氣壓力下氫化2小時(0.5小時后氫的吸收就完全了)。過濾回收催化劑，并將濾液濃縮成用甲苯研制過的潮濕固體。過濾回收標題產(chǎn)品，3.9克;熔點255℃(dec);〔α〕20D+85.6(C＝0.52在甲醇中);tlc Rf 0.2(142∶30∶7醋酸乙酯∶甲醇∶醋酸)，適用于(水合)節(jié)滿三酮噴淋。
實施例6山梨糖偶酰方法A使S-6-氟代-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺(2.1克，0.01摩爾)、碳酸二甲酯(1.8克，0.02摩爾)和甲醇鈉(0.54克，0.01摩爾)在25毫升干甲醇中混合，并在攪拌30分鐘后，加熱使之回流2.5小時。此反應混合物被冷卻至30℃，再加入新鮮的碳酸二甲酯(0.90克，0.01摩爾)和甲醇鈉(0.54克，0.01摩爾)，并再回流15小時。反應混合物再次被冷卻，在真空下汽提殘余物放入100毫升水中并用2×50毫升CHCl3萃取。略微汽提含水相以除去渡量的CHCl3，然后再用3N的Hcl將PH值降到2.0，同時攪拌。將得到的晶體料漿粒代一小時再過濾即得到標題產(chǎn)品，1.93克;熔點237～240℃;〔α〕20D+55.2(C＝0.5甲醇)。
另一方面，使S-6-氟代-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺(210毫克，0.001摩爾)和碳酸二甲酯(7毫升)在7毫升甲醇中攪拌混合。加入叔丁醇鉀(112毫克，0.001摩爾)并使混合液回流60小時。在真空下汽提反應混合物，殘余物放入15毫升水中，并用3N的Hcl將PH值調(diào)整到2.0。過濾分離出粗標題產(chǎn)品，147毫克;熔點180～210℃。后者在0.5毫升醋酸乙酯中攪拌，并過濾即可得到純凈的標題產(chǎn)品61毫克。
方法B使S-6-氟代-4-(芐氧基甲酰胺基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺(345毫克，0.001摩爾)和甲醇鈉(54毫克，0.001摩爾)在15毫升甲醇中混合。攪拌15分鐘之后，將混合液加熱使之回流1.5小時，然后冷卻并在真空下濃縮成一種粘油。將此油溶入15毫升水中并用3毫升3N的Hcl將PH值酸化到1.0。料漿被?；?5分鐘，然后過濾分離出標題產(chǎn)品，155毫克;熔點238～241℃;〔α〕20D+55°(C＝0.4在甲醇中)。
方法C將S-6-氟代-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸(2.1克，0.01摩爾)在30毫升醋酸中攪拌，同時在10分鐘期間分批加入1.3克(0.02毫升)的氰酸鈉。在環(huán)境溫度下攪拌18小時以后加入另一份氰酸鈉(1.3克，0.02摩爾)。將混合液在室溫下攪拌2小時，再在95℃下攪拌時。將反應混合物冷卻，并在真空下濃縮以使干燥，殘余物溶入50毫升水中，再用3×50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層合并，用2×50毫升水洗滌、干燥(MgSO4)并在真空下蒸發(fā)成半固體(4克)。將后者用20毫升異丙醇研制，料漿用20毫升己烷稀釋并過濾分離出標題產(chǎn)品，800毫克;熔點239～242℃;〔α〕20D+55.1°(C＝1在甲醇中)。
勘誤表 CPCH85641權(quán)利要求
1.用l-(-)-α甲基芐基胺制備晶狀S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸鹽的方法，包括用至少1/2摩爾1-(-)-α-甲基芐基胺在低鏈烷醇-烴溶劑的混合物中與外消旋6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸化合，并分離所說的晶狀鹽。
2.權(quán)項1所述的方法，進一步包括用酸分解所說的晶狀鹽，并分離S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸。
3.一種催化氫解所說的S-6-氟-4-(芐氧基氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸以形成S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸的方法。
4.一種包括轉(zhuǎn)化所說的S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-羧酸成為S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺的方法。
5.一種氫解所說的S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氧吡喃-4-甲酰胺以制備S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺的方法。
6.制備山梨糖偶酰的方法，包括在無水，惰性反應有機溶劑中，用大約-當量強堿處理S-6-氟-4-(芐氧基甲酰氨基)苯并二氫吡喃-4-甲酰胺。
7.制備山梨糖偶酰的方法，包括使S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺與至少-當量分子式為
(其中X和Y均為1-咪唑基或X和Y分別為氯，三氯甲氧基，(C1-C5)烷氧基，苯氧基或芐氧基)的化合物，在大約-當量強堿(當X和Y之一或二者不是氯)和足夠量的堿(以中和反應產(chǎn)生的HCl)(當X或Y或二者均是氯)存在下，在無水，惰性反應有機溶劑中反應。
8.制備山梨糖偶酰的方法，包括用至少-摩爾當量的堿金屬氰酸鹽在-惰性反應溶劑中，在至少-摩爾當量酸存在下，處理S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸。
專利摘要
分子式為
文檔編號C07D311/68GK85104685SQ85104685
公開日1986年12月24日 申請日期1985年6月19日
發(fā)明者穆爾, 溫德爾 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan