專利名稱:制取三環(huán)喹啉衍生物的新方法
本發(fā)明涉及一個制取三環(huán)喹啉衍生物的新方法，以及在該方法中有價值的新中間體。
美國書4，198，415;醫(yī)藥化學(xué)月刊，23，481(1980)和J·P·E·T，224，206(1982)公開了多巴胺興奮劑和吡唑喹啉衍生物一類的降血壓性能，該衍生物可以通過本發(fā)明的方法制備出來。
按照本發(fā)明，提供了一種制備三環(huán)喹啉衍生物的方法，該衍生物的化學(xué)式為
其中
基代表
其中R1和R2是獨立的氫或C1-3烷基;并且R是氫，C1-3直鏈烷基或烯丙基;或其一種在藥理上可接收的鹽;該方法包含還原內(nèi)酰胺，其化學(xué)式為
其中非芳香環(huán)的環(huán)結(jié)合是反式的，并且雜環(huán)和R是如上面定義的一樣。
用一種化學(xué)還原劑，例如乙硼烷或鋰鋁氫化物進(jìn)行還原反應(yīng)。反應(yīng)可以在溫度為0至100℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)先選用的溫度為20-70℃。典型的溶劑包括有對質(zhì)子有惰性的極性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃和二甲氧基乙烷。
化學(xué)式(Ⅱ)的酮是新的，并且是在發(fā)明的另一個領(lǐng)域被提供了。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物是多巴胺興奮劑。
通過下面的反應(yīng)一覽表可以制備出化學(xué)式(Ⅱ)的吡唑中間物。為了容易說明起見，雖然反應(yīng)產(chǎn)生一種外消旋產(chǎn)物，這里只描述一種對映體
其中R是H，C1-3直鏈烷基或烯丙基，＊CbZ是CO-O-芐基;＊＊PCC是吡啶鎓氯鉻酸鹽。
在上面的化學(xué)式中，ⅩⅢ至ⅩⅩ，說明了一個胺保護(hù)基，BbZ或芐氧基羰基，但很明顯，可以使用另外的化學(xué)式CO-ω保護(hù)基，其中ω是OC1-3烷基或O-苯基C1-2烷基。
在上面的合成路線1中，將順式-1，2，3，6-四氫苯二酸(Ⅹ)與碘和KI在碳酸氫鈉溶液中進(jìn)行反應(yīng)，生順式-(±)-5-碘全氫化苯二酸2，4-環(huán)內(nèi)酯。用三-正-丁基錫氫化物處理這種衍生物去掉碘基(Ⅻ)。下一步在Ⅻ的C-1的自由羧酸基上用DDPA(二苯基磷酸疊氮)實行庫爾修斯重排。加熱反應(yīng)混合物以后，加入苯甲醇，生產(chǎn)出順式-(±)-6-芐氧基羰基氨基全氫苯甲酸1，3-環(huán)內(nèi)酯(ⅩⅢ)。然后用堿，(優(yōu)先選用的是溶于甲醇中的鈉的甲醇鹽)打開內(nèi)酯環(huán)，形成甲基順式-(±)-6-芐氧基羰基氨基-3-羥基環(huán)己烷羧酸鹽(ⅩⅣ)。該仲醇與瓊斯試劑(溶于稀硫酸的三氧化鉻)氧化生成相應(yīng)的3-氧衍生物(ⅩⅤ)。其次是通過酮縮醇的形成保護(hù)了這個酮基，正如在有酸存在(ⅩⅥ)時通過與1，2亞乙基二醇反應(yīng)一樣。接著用堿使這種酮縮醇進(jìn)行異構(gòu)化，優(yōu)先選用溶于甲醇中的鈉的甲醇鹽，避免酯基轉(zhuǎn)移問題，以生產(chǎn)出甲基反式-(±)-6-芐氧基羰基氨基-3-乙二醇縮酮環(huán)己基羧酸鹽(ⅩⅦ)。然后用鋰鋁氫化物或具有類似還原能力的其他還原劑還原甲酯成一元醇(ⅩⅧ)。接著用吡啶鎓氯鉻酸鹽將此一元醇氧化成相應(yīng)的醛(ⅩⅨ)，該醛反過來與維悌希試劑，甲基(三苯基正磷亞基)乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，生產(chǎn)出甲基反式-(±)-3-(2-芐氧基羰基氨基-5-乙＝醇縮酮)乙酸鹽(ⅩⅩ)。通過一種貴金屬催化劑，常用的為5%Pd/C，加氫降低丙烯酸鹽烯烴，并且斷開碳芐氧保護(hù)基，生成一中間物，該中間物自動的環(huán)化成反式-(±)-2，6-二氧-6-乙二醇縮酮+氫喹啉(ⅩⅪ)。通常使用一種烷基碘化物或烯丙基鹵化物和一適宜的堿如鈉的氫化物，使環(huán)上的氮烷基化或烯丙基化，以生成一種N-C1-3直鏈烷基或烯丙基衍生物。然后通過酸處理去掉縮酮保護(hù)基，并且產(chǎn)生的反式-(±)-2.6-二氧-1-被取代的+氫喹啉與三-二甲基氨基甲烷反應(yīng)生成7-二甲基氨基亞甲基衍生物(ⅩⅩⅣ)。與肼反應(yīng)生成反式-(±)-5-C1-3直鏈烷基或烯丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)吡唑〔3，4-g〕喹啉(ⅩⅩⅤa和ⅩⅩⅤb)。內(nèi)酯與鋰鋁氫化物或類似的還原劑的還原反應(yīng)生成化學(xué)式(Ⅰ)的吡唑衍生物。
當(dāng)R是H時，通過消去烷基化和實行余下的程序可以從ⅩⅪ制備出相應(yīng)的互變異構(gòu)對-用酸去掉縮酮保護(hù)基，與三-二甲基氨基甲烷在C-7上反應(yīng)，用肼封環(huán)，接著通過LiAIH4內(nèi)酯羰基還原最終的生成反式-(±)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕喹啉，Ⅲa和Ⅲb，當(dāng)R是H時。這種互變異構(gòu)對可以轉(zhuǎn)化成帶有一喹啉環(huán)氮取代基的互變異構(gòu)體;也就是說，通過使用堿和烷基或烯丙基鹵化物的標(biāo)準(zhǔn)烷基化過程，R＝甲基，乙基，正-丙基或烯丙基;要當(dāng)心避免這種嚴(yán)厲的反應(yīng)條件吡唑環(huán)也被烷基化了。
上面的方法生產(chǎn)一種反式-(±)-外消旋物，該化合物通過在悌特斯和康非特(Titus和Kornfeld)的美國專利申請流水號為439，238公開的方法可以被溶解，生產(chǎn)出4aR，8aR和4aS，8aS的互變異構(gòu)對。但二氧衍生物，ⅩⅤa和ⅩⅤb，或相應(yīng)的化合物，其中R是H的也可以溶解于它的對映體的互變異構(gòu)體，4aR，8aR-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉和相應(yīng)的4aS，8aS互變異構(gòu)體。
同樣的，雙環(huán)的反式-(±)-2，6-二氧-衍生物ⅩⅩⅢ也可以溶解于它的對映體中，4aR，8aR-2.6-二氧-5-C1-3直鏈烷基或烯丙基-十氫喹啉和相應(yīng)的4aS，8aS衍生物。
因此每個對映體都可以單獨的進(jìn)行反應(yīng)，ⅩⅩⅢ→ⅩⅩⅣ→ⅩⅩⅤa+ⅩⅩⅤb→Ⅲa+Ⅲb;也就是說，轉(zhuǎn)化成6-氧-八氫-吡唑-喹啉，并且通過LiAIH4還原去掉氧基生成4aR，8aR-5-正-丙烯基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉或相應(yīng)的4aS，8aS對映體，取決于使用了那種對映體的6-氧+氫喹啉，其中R是正-丙烯基。所以本發(fā)明提供了外消旋物ⅩⅩⅤa ()/() ⅩⅩⅤb以及制備此二種外消旋物和單體對映體的方法。
雖然用合成路線1的方法僅是生產(chǎn)外消旋體物質(zhì)，單體的對映體，6-氧-八氫-1H(和2H)-吡唑-〔3，4-g〕-喹啉，Ⅲa和Ⅲb，6-氧-八氫噻唑〔4，5-g〕-喹啉，ⅩⅩⅩa和ⅩⅩⅩb，6-氧-八氫-噁唑〔4，5-g〕喹啉，ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅫb，和7-氧-八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉，ⅩⅩⅩⅤa和ⅩⅩⅩⅤc，可以通過拆開外消旋物制備出來?；蛘撸ㄟ^與(+)-或(-)-2，3-丁二醇的縮酮化，非對映體的色譜分離，后面是去掉縮酮生產(chǎn)一種旋光酮，可以使反式-(±)-1-可取代的-2，6-二氧+氫喹啉，ⅩⅩⅩⅦa(4aR，8aR)和ⅩⅩⅩⅦb(4aS，8aS)
溶解。于是可以將對映體的二元酰胺(R＝H是ⅩⅩⅩⅦa或ⅩⅩⅩⅦb)烷基化或烯丙基化，并將產(chǎn)生的三元胺環(huán)化成吡唑，噻唑，噁唑，或具有一內(nèi)酰胺基的嘧啶，并并用LiAIH4還原內(nèi)酰胺直接生產(chǎn)D-2或D-1多巴胺興奮劑。或者在ⅩⅩⅩⅦa或ⅩⅩⅩⅦb中的對映體的二元胺(R＝H)可以增環(huán)，還原內(nèi)酰胺和烯丙基化或烷基化得到的化合物用來生產(chǎn)對映體的4aR，8aR或5aR，9aR多巴胺D-2興奮劑或一種對映體的4aS，8aS或5aS，9aS多巴胺D-1興奮劑。
或者，由合成路線1得到的羧酸酯ⅩⅣ，ⅩⅤ，ⅩⅥ，ⅩⅦ，或ⅩⅩ可以加氫生成相應(yīng)的羧酸，羧酸用旋光的堿處理生產(chǎn)出可用色譜式結(jié)晶分離的非對映體。因此旋光酯通過酯裂解可以很快的再生?；衔铫彩且环N醇，該醇可以用一旋光酸酯化，分離出生成的非對映體，通過水解作用得到了旋光醇。同樣地，被保護(hù)的α-氨基酯ⅩⅣ，ⅩⅤ，ⅩⅥ，ⅩⅦ和ⅩⅧ可以去掉保護(hù)，用一旋光酸中和一元胺，分離非對映體的鹽，由鹽回收旋光胺，并且用相同的或不同的基重新保護(hù)胺基。
或者，通過一種旋光的胺和用重結(jié)晶分離出的鹽可以將酸Ⅺ或Ⅻ再中和。酸化是為分離旋光酸作準(zhǔn)備。參閱應(yīng)用化學(xué)，英文第二版，23(1)，67(1984)制備順式-(±)-1，2，3，5-四氫苯二甲酸，一甲基酯和分離對映體的半酸酯，生產(chǎn)一種＞94%的對映體。
化學(xué)式Ⅱ的4aR，8aR-6-氧吡唑〔3，4-g〕-喹啉是相應(yīng)的互變異構(gòu)的6-二氫衍生物的代謝產(chǎn)物
其中R是氫，C1-3直鏈烷基(甲基，乙基，正-丙基)或烯丙基，并且其中在4a和8a的立體構(gòu)型是反式的。
在合成路線1中，Ⅹ是一內(nèi)消旋型，不是旋光的，因為它有一對稱的平面。Ⅺ，因為它沒有對稱平面，是旋光的;是一順式-(±)或外消旋型。但是，在Ⅺ和所有連續(xù)的化學(xué)式直到ⅩⅨ，為了簡化流程只有順式或反式(根據(jù)情況)的對映體的一個被畫出來，但實際上是包含一種外消旋物。在雙環(huán)ⅩⅪ，ⅩⅫ，ⅩⅩⅢ，ⅩⅩⅣ，ⅩⅩⅤa ()/() ⅩⅩⅤb和Ⅲa ()/() Ⅲb中，除了制備了唯一的反式-(±)型外，沒有給出方向，因此只有通過結(jié)構(gòu)式表示這些型式。
例1順式-(±)-5-碘全氫化苯二甲酸，2，4-環(huán)內(nèi)酯的制備通過在100毫升的10%的碳酸氫鈉水溶液中溶解17.0克的順式-1，2，3，6-四氫苯二甲酸制備一種溶液。加入KI和I2的水溶液。這二種溶液完全混合，接著可在室溫放置16小時。然后用飽和的鈉的硫代硫酸鹽水溶液與反應(yīng)混合物一起搖動，通過深褐色的消失即表明已除去過剩的碘。用醚抽提堿的混合物水溶液，并分離和干燥醚抽提物。蒸發(fā)醚得到一種重22.3克的桃紅的殘渣。用熱的乙酸乙酯處理殘渣，并過濾產(chǎn)生的混合物。用二倍體積的乙烷烯釋濾液。沉淀出順式-(±)-5-碘全氫化苯二甲酸，2，4-環(huán)內(nèi)酯的細(xì)白色針狀結(jié)晶，通過過濾加以收集，熔點＝161-164℃。產(chǎn)率是61%。
分析計算C，32.46;H，3.06;I，42.86;
實測C，32.19;H，2.89;I，42.68;
紅外光譜3190，1763，1724Cm-1紫外光譜最大在207(ε＝330)，250(ε＝620)。
例2順式-(±)-全氫化苯二甲酸;2，4-環(huán)內(nèi)酯的制備通過在200毫升的1，2-二甲氧基乙烷中溶解60克的順式-(±)-5-碘全氫化苯二甲酸，2，4環(huán)內(nèi)酯制備一種溶液。向這種溶液中加入70.8克三-正-丁基錫氫化物。反應(yīng)混合物在室溫保持3天，然后倒入10%的炭酸氫鈉的水溶液中。然后用醚徹底地抽提此混合物的水溶液，并且醚抽提物本身用10%的炭酸氫鈉水溶液抽提。炭酸氫鹽被化合，然后用氫氯酸酸化。新的酸層用一種1∶3的異丙醇/氯仿溶劑混合物進(jìn)行抽提。蒸發(fā)有機(jī)的抽提物進(jìn)行干燥，得一重為34.1克的固體的黃色殘余物。固體由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶第一次得18.6克，第二次得10.4克白色結(jié)晶順式-(±)-全氫化苯二甲酸，2，4-環(huán)內(nèi)酯。
例3順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸，1，3-環(huán)內(nèi)酯的制備。
通過在235毫升的四氫呋喃中溶解18.6克的順式-(±)-全氫化苯二甲酸，2，4-環(huán)內(nèi)酯制備一種溶液。向里加入12.1克的三乙基胺。接著以滴入的方法，在室溫加入一在50毫升的四氫呋喃中溶解31.6克的二苯基磷酰基疊氮化物的溶液。加熱反應(yīng)混合物20分鐘至30℃左右，然后在回流溫度下大約3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在室溫攪拌通宵，加入12.4毫升的芐醇。加熱這種反應(yīng)混合物至回流保持3小時，然后倒入水中?；旌衔锏乃芤河枚燃淄槌樘?水液層的PH大約為7)。干燥有機(jī)抽提物，去掉揮發(fā)成分剩下一種重50.6克的無色油。此殘余油溶于醚中，并將這種真正的醚溶液在硅膠上進(jìn)行色譜分離。最初的餾份表明是不反應(yīng)的芐醇。其次被洗脫的物質(zhì)是順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸，1，3-環(huán)內(nèi)酯。得到9.5克的白色固體產(chǎn)物。
例4甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-羥基環(huán)己烷羧酸鹽的制備通過在250毫升的MeOH中溶解1.19克的鈉種備一種溶液。加入由例3的環(huán)內(nèi)酯14.2克溶入50毫升的MeOH和25毫升的二氯甲烷中構(gòu)成的第二種溶液。在完全溶解以后，將混合物注入稀釋的炭酸氫鈉的水溶液中，并用沖淡的氫氯酸酸化新的混合物。此酸性的混合物水溶液用二氯甲烷進(jìn)行抽提，干燥抽提物。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生15.9克的含甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-羥基環(huán)己烷羧酸鹽的無色油;產(chǎn)率＝約100%。核磁共振與提出的結(jié)構(gòu)是一致的。
例5甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-氧環(huán)己烷羧酸鹽的制備通過在400毫升的丙酮中溶解15.8克例4的醇制備一種溶液。將溶液冷至大約0℃，并在30分鐘內(nèi)問其中以滴滴的方法加入12毫升的瓊斯試劑。薄層色譜表明二元醇完全氧化生成甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-氧全氫化苯甲酸鹽。通過傾析由上清液分離出已形成的綠色固體。用炭酸氫鈉的水溶液中和上清液物質(zhì)和洗滌物。中和的溶液通通過硅藻土過濾，并濃縮濾液。將濃縮物注入水中，并用二氯甲烷抽提水溶液的混合物。分離出抽提物，并進(jìn)行干燥，除去其溶劑。得到大約15.9克含有甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-氧全氫化苯甲酸鹽的淺色油(產(chǎn)率100%)。核磁共振與5-氧衍生物的假定結(jié)構(gòu)是一致的。
例6甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基羧酸鹽的制備。
由51.5毫克分子的甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-氧環(huán)己烷羧酸鹽，6.4克的乙二醇，100毫克的對-甲苯磺酸-水化物和250毫升的苯制備的一種反應(yīng)混合物，在一個裝有迪安一斯達(dá)克汽水閥的設(shè)備中加熱至回流大約3小時，收集形成的水作為反應(yīng)的副產(chǎn)物。在收集了水的理論數(shù)量以后，使反應(yīng)混合物降至室溫，保持一夜。然后將反應(yīng)混合物注入稀的炭酸氫鈉水溶液中，并先用醚，然后用二氯甲烷抽提炭酸氫鈉層。化合和干燥抽提物，蒸發(fā)溶劑得到一種含有所要的縮酮殘余物，重量＝17.32克。通過硅膠色譜分離純化縮酮，使用一種2∶1的醚/己烷的溶劑混合物作為洗脫液。早期的餾份為14.61克。一種弱的含有純化的甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基羧酸鹽的粉紅色油，其產(chǎn)率為81.5%。
例7甲基順式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己烷羧酸鹽異構(gòu)化生成相應(yīng)的反式-(±)衍生物通過在200毫升的甲醇中加入960毫克的鈉制備出一種在甲醇中的甲醇鈉溶液。加入14.5克的甲基順式-(±)-2-芐氧基氨基-5-乙二醇縮酮全氫化苯甲酸鹽，并將混合物回流2 3/4 小時。薄層色譜分析表明了一種順式和反式外消旋體的平衡混合物。將此反應(yīng)混合物注入到稀的氫氯酸中，用二氯甲烷抽提這種酸性混合物。分離出有機(jī)抽提物，并進(jìn)行干燥。蒸發(fā)溶劑得到一種殘余油，重量＝14.8克。用2∶1的醚/己烷作洗脫液，使油經(jīng)過硅膠進(jìn)行色譜分離。早期的餾份表明，是5∶2的反式和順式異構(gòu)體的混合物。集中后面的餾份通過薄膜色譜分析表明是接近純的反式外消旋體，重量＝8.4克。
例8反式-(±)-2-芐氧基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基甲醇的制備將在75毫升醚中含有8.4克甲基反式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基羧酸鹽的一種溶液加到在225毫升醚中含有910毫克的LiAIH4的溶液中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物大約10分鐘，在這段時間薄層色譜分析表明沒有留下原始物質(zhì)。通過按秩序的加入0.9毫升的水，0.9毫升15%的氫氧化鈉和2.7毫升的水使反應(yīng)分解。分解的反應(yīng)過濾去掉無機(jī)鹽類。在其空中濃縮有機(jī)層。得到4.47克的一種黃色油。用醚作洗脫液經(jīng)硅膠將油進(jìn)行色譜分離，得到含有純化的反式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基甲醇的2.39(31%)的無色油。
例9反式-(±)-2-芐氧基羰基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基醛的制備通過在150毫升的二氯甲烷中溶解由例8制得的甲醇物制成一種溶液。加入10克吡啶鎓氯鉻酸鹽，并在室溫劇烈的攪拌反應(yīng)混合物大約2小時。加入相等體積的醚。分離出產(chǎn)生的上清液，并經(jīng)過一硅膠柱快速色譜分離。用醚和二氯甲烷沖洗從反應(yīng)中得到的固體殘余物數(shù)次，這種漂洗也通過快速硅膠柱。濃縮洗脫液得一殘余物;全部化合的殘余物＝約2.1克(產(chǎn)率88%)的所希望的反式-(±)-2-芐氧基羧基氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基醛。
例10反式-(±)-2，6-二氧+氫喹啉，6-乙二醇縮酮的制備通過在40毫升苯中溶解1.6克由例9制得的醛和2.5克的甲基(三苯基正磷基亞基)乙酸鹽制取一種反應(yīng)混合物。加熱此反應(yīng)混合物至回流溫度約19小時，然后在真空中濃縮。通過薄層色譜表明沒有醛的殘余物，用醚作洗脫液經(jīng)硅膠進(jìn)行色譜分離，從柱子出來的第一個產(chǎn)物是所希望的丙烯酸酯，該丙烯酸酯是一種無色的油，重量＝1.3克。(70%的產(chǎn)率)。
通過在100毫升的MeOH中溶解1.30克上面的丙烯酸酯制備一種溶液。加入135毫克的5%Pd/C，并在氫的氣氛下通過劇烈的淤漿使混合物加氫。半小時以后，加入250毫克催化劑，在氫存在情況下使混合物附加一小時淤漿。薄層色譜表明沒有開始的物質(zhì)存在時，過濾分離出催化劑，并濃縮濾液得一種混濁油，該油在儲存時固化。薄層色譜顯示了一種+氫喹啉的混合物，環(huán)化的產(chǎn)物和非環(huán)化的化合物，甲基反式-(±)-3-(2-氨基-5-乙二醇縮酮環(huán)己基)丙酸鹽。產(chǎn)物溶于200毫升的四氫呋喃中，并加熱溶液至回流溫度2小時。溶劑在真空中蒸發(fā)，殘余物用四氫呋喃作洗脫液，經(jīng)硅膠進(jìn)行色譜分離。餾份6-13產(chǎn)出429毫克的含有純化的反式-(±)-2，6-2氧-6-乙二醇縮酮+氫喹啉的白色固體。
例11反式-(±)-2，6-二氧+氫喹啉的制備在5毫升的甲酸中溶解40毫克例10的縮酮制得的一種溶液，在室溫攪拌大約30分鐘。在這時，薄層色譜表明去縮酮作用實際上完全消失。因此在真空中濃縮反應(yīng)混合物得35毫克的白色固體。將此固體在硅膠上用1∶19MeOH/CH2CI2作為開始的洗脫液，接著用1∶9MeOH/CH2Cl2洗脫液進(jìn)行色譜分離。后面的用第二種洗脫液(餾份6-15)的餾份產(chǎn)生出33毫克的反式-(±)-2，6-二氧+氫喹啉。此化合物具有下列的物理性能質(zhì)譜離子在167，111，110，97，84和56。紅外光譜(CHCI3)3400，1716，1661Cm-1。
例12反式-(±)-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕喹啉的制備在10毫升溫?zé)岬募妆街腥芙?68毫克的反式-(±)-2，6-二氧+氫喹啉制備出一種溶液，加入0.4毫升的三(二甲基氨基)甲烷，并加熱反應(yīng)混合物至回流2.5小時(在1.5小時時開始出現(xiàn)一種白色固體)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾。收集到反式-(±)-2，6-二氧-7-二甲基氨基亞甲基+氫喹啉148毫克。
三毫克上面的衍生物溶于0.5毫升含有加入一滴無水肼的MeOH中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物大約2小時，然后用水沖淡。水相由CH2CI2抽提，并干燥抽提物。去掉溶劑得2毫克含有在上面反應(yīng)中生成的反式-(±)-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1N-(和2H)-吡唑〔3，4-〕喹啉的白色固體。產(chǎn)物的核磁共振與提出的結(jié)構(gòu)是一致的。
這種化合物可以用LiAIH4還原產(chǎn)生互變異構(gòu)對，反式-(±)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕喹啉，一種用標(biāo)準(zhǔn)方法通過對喹啉環(huán)氮的烷基化或烯丙基化制備多巴胺D-2興奮劑的有用的中間體。
例13反式-(±)-1-正-丙基-2，6-二氧+氫喹啉的制備通過在15毫升的四氫呋喃中溶解390毫克例10的反式-(±)-2，6-二氧-6-乙二醇縮酮+氫喹啉制備一種溶液。將這種溶液加入到150毫克的氫化鈉在5毫升的四氫呋喃中的懸浮液中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，同時加入2毫升二甲基甲酰胺和0.9毫升正-丙基碘。在室溫攪拌這種新的反應(yīng)混合物22小時，此時薄層色譜顯示反應(yīng)實際上已完全消失。將反應(yīng)混合物注入水中，用1∶3異丙醇/氯仿抽提含水的混合物。分離出抽提物，去掉其溶劑得到575毫克的黃色油。油經(jīng)過硅膠的色譜分離，用5∶4四氫呋喃/戊烷作為洗脫液，得到下列的結(jié)果早期的餾份(3-5)得461毫克(產(chǎn)率86%)的反式-(±)-1-正-丙基-2，6-二氧-6-乙二醇縮酮+氫喹啉。通過例11的方法，用甲酸去掉縮酮基，產(chǎn)生出反式-(±)-1-正-丙基-2，6-二氧+氫喹啉。得到二氧衍生物91%的產(chǎn)率。化合物有下列的物理性能質(zhì)譜離子在209，180，152，139，124，110。
以甲基碘或乙基碘，或烯丙基氯代替上例中的正-丙基碘，最后生產(chǎn)出相應(yīng)的反式-(±)-5-甲基，乙基或烯丙基-2，6-二氧+氫喹啉。
例14反式-(±)-5-正-丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉的制備接著例12的方法，反式-(±)-1-正-丙基-2，6-二氧+氫喹啉與三(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)生成相應(yīng)的7-二甲基氨基亞甲基衍生物。這種化合物與無水的肼依次進(jìn)行反應(yīng)，生成反式-(±)-5-正-丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉，總產(chǎn)率為70%。反式-(±)-1-正-丙基-6-氧-7-二甲基氨基亞甲基+氫喹啉有下列的物理性能質(zhì)譜離子在264，219，152，150，125，112，110，82。紅外光譜3465，1624Cm-1。
上面的6-氧衍生物與LiAIH4的還原作用生成反式-(±)-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉。
雖然上面的合成方法在生產(chǎn)反式-(±)-5-正-丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕喹啉已經(jīng)結(jié)束，例13的中間體反式-(±)-1-正-丙基(或甲基，乙基或烯丙基)-2，6-二氧+氫-喹啉，或相應(yīng)的例11的1-未被置換的衍生物可以與溴反應(yīng)生成-7-溴衍生物，并且那種中間物與化學(xué)式為
的異硫脲反應(yīng)，其中R1和R2每個基分別是氫，甲基，乙基或正-丙基。
這個反應(yīng)的產(chǎn)物是一外消旋的反式-(±)-7-氨基(NR1R2)-5-可取代的-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-噻唑〔4，5-〕-喹啉，由下面的對映體ⅩⅩⅩa和ⅩⅩⅩb組成，或用一種對映體的開始物生成或者ⅩⅩⅩa或者ⅩⅩⅩb
其中R1和R2具有它們以前的含義，并且R是H，甲基，乙基，正-丙基或烯丙基。
因此6-氧基可以與一化學(xué)還原劑例如LiAIH4還原生成公開在Titus和KornfeId上(美國專利申請流水號604，687)外消旋的或者對映的多巴胺D-2興奮劑，反式-(±)-2-氨基-5-可取代的八氫噻唑〔4，5-g〕-喹啉ⅩⅩⅪa(4aR，8aR)和ⅩⅩⅪb(4aS，8aS)。
在ⅩⅩⅪa和ⅩⅩⅪb中，若R是H，必須將喹啉氮烷基化或烯丙基化才能得多巴胺興奮劑(D-1或D-2)。既然得到噻唑環(huán)的環(huán)化作用是在6-溴基-5氧+氫喹啉上進(jìn)行的，既然溴化處理也可以與一種1-烯丙基衍生物反應(yīng)，制取這種烯丙基化合物，就寧愿選用溴處理反式-(±)-1-未取代的2，6-二氧+氫喹啉，用異流脲環(huán)化溴基衍生物生產(chǎn)6-氧噻唑〔4，5-g〕-喹啉，用LiAIH4去掉6氧代基，然后在N-5上進(jìn)行烯丙基化，得N-烯丙基多巴胺興奮劑?；蛘撸琇iAIH4的還原和N-5烷基化步驟的次序是可顛倒的。
同樣的，反式-(±)-1-可取代的-2，6-二氧-7-溴基+氫喹啉或其4aR，8aR或4aS，8aS的對映體與化學(xué)式為
異脲的反應(yīng)產(chǎn)生一種外消旋的反式-(±)-2-氨基-S-可取代的-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫〔4，5-g〕-喹啉，結(jié)構(gòu)式為ⅩⅩⅫa(4aR，8aR)和ⅩⅩⅫb(4aS，8aS)或其單獨的對映體。
外消旋體或者隨便那一個對映體與化學(xué)還原劑，例如LiAIH4的還原生成美國專利申請流水號637，232的2-氨基-5-取代的+氫噁唑〔4，5-g〕-喹啉，結(jié)構(gòu)式為ⅩⅩⅩⅢa(4aR，8aR)或ⅩⅩⅩⅢb(4aS，8aS)
其中R是H，C1-3直鏈烷基或烯丙基。
如同噻唑的情況一樣，當(dāng)R是烯丙基時，按照ⅩⅩⅩⅢa或ⅩⅩⅩⅢb化合物的制備最好是通過烯丙基化2-氨基-6-氧-八氫-噁唑〔4，5-g〕-喹啉(ⅩⅩⅫa和ⅩⅩⅫb)進(jìn)行，然后還原N-烯丙基內(nèi)酰胺或通過烯丙基化最終的噁唑〔4，5-g〕-喹啉(ⅩⅩⅩⅢa和ⅩⅩⅩⅢb，當(dāng)R是H時)。
外消旋體(由合成路線1制得的)或其對映體與胍或一取代的胍(
)反應(yīng)生成化學(xué)式為ⅩⅩⅩⅤa(5aR，9aR)和ⅩⅩⅩⅤa(5aS，9aS)的7-氧-6-可取代的八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉
其中R是H，C1-3直鏈烷基或烯丙基，R1和R2具有它們以前的含義。用化學(xué)還原劑例如LiAIH4還原內(nèi)酰胺，當(dāng)R是H時，后面任意接烷基化或烯丙基化，生成有效的多巴胺D-2興奮劑，外消旋體和5aR，9aR對映體，ⅩⅩⅩⅥa和D-1興奮劑，對映體ⅩⅩⅩⅥb(在D-1和D-2興奮劑中，R不是H)敘述于英國專利申請?zhí)?421160中。
例15反式-(±)-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉的制備將溶于四氫呋喃(2.5毫升)中的反式-(±)-5-正-丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉(17毫克)加到鋰鋁氫化物(19毫克)在四氫呋喃(5.0毫升)中的懸浮液中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時，通過加入15%的NaOH溶液使其驟冷。然后劇烈攪動反應(yīng)混合物18小時，過濾濃縮得13毫克無色油。將這種物質(zhì)在快速硅膠柱上用含15%甲醇的CH2CI3和氫氧化銨(痕跡)作為溶劑進(jìn)行色譜分離。用可靠的guinpirole在所有必要的方面對色譜分離的物質(zhì)進(jìn)行鑒定。
例16向-Diaion Hp-20柱子注入猴尿，劑量為5毫克/公斤(或20毫克/公斤)14C-4aR，8aR-5-正-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉，用水洗滌柱子直到在洗脫液中發(fā)現(xiàn)放射性為止。然后用甲醇洗脫放射性(平均為94%)。接著蒸發(fā)甲醇餾份留在殘余餾份中的放射性有選擇的溶入不同溶劑的最小容積中(甲醇，乙醇，和乙醇，乙基乙酸鹽(2∶1)這種處理引起內(nèi)生物質(zhì)的沉淀作用，并使放射性在一小體積的甲醇中濃縮以適合于在硅膠片上作薄層色譜分離〔氯仿/甲醇/15N氫氧化鈉(50∶45∶5)〕。沖洗出的薄片色譜片的自動射線照像顯示出5條寬帶。從片上刮集相應(yīng)帶的區(qū)域，用甲醇由刮集物洗提放射性代謝物，并且洗提物在減壓下蒸發(fā)干燥。
將由薄層色譜帶(Rf＝0.58-0.85)洗提的放射性物質(zhì)溶于去離子水中，并用0.01N NaOH水溶液將pH調(diào)到大約12。將所希望的放射性代謝物抽提成乙基乙酸鹽。蒸發(fā)化合的乙基乙酸鹽抽提物生成一種溶入0.001NHCI的殘余物。
用乙基乙酸鹽抽提酸性水層，并丟棄乙基乙酸鹽抽提物，然后用5N NaOH將水層的PH調(diào)到大約12，并把放射性代謝物抽提到乙基乙酸鹽中。在減壓下蒸發(fā)干燥此乙基乙酸鹽抽提物，生成的殘余物溶入去離子水中。將這種水層注入下面的高效液體色譜溶劑系統(tǒng)100%水-5分鐘;0-100%甲醇-37.5分鐘，流速為2毫升/分(用一通用C8，10μ柱子)。這種方法產(chǎn)生出互變異構(gòu)對，4aR，8aR-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉，實質(zhì)上為純的物質(zhì)。通過高效液體色譜使用相同的溶劑系統(tǒng)用一種瓦特曼、巴悌西5，ODS-3，RAC柱，進(jìn)一步純化產(chǎn)物。
這樣純化的化合物具有下列的物理性能質(zhì)譜(場解吸);分子離子在191;(高分辨率電子碰撞)191(分子離子)，119.94紅外光譜(CHCI3)1660Cm-1(內(nèi)酰胺羰基)
核磁共振(CDCI3)δ在7.34(H3)，～2.5(H4aX)，2.89(N4eq)，3.41(H4a)～2.5(H7aX)～2.6(H7eq)，1.70(H8aX)，2.05(H8eq)，1.90(H8a)，～2.4(H9aX)，2.99(H9eq)。
使用相同的如上面的(Rf＝0.58-0.85)的薄膜色譜，把放射性物質(zhì)溶于0.1N的NaOH水溶液中，并把放射性物質(zhì)抽提到乙基乙酸鹽中。用0.001NHCI洗滌乙基乙酸鹽抽提物。用1N的NaOH水溶液把酸性水層的PH調(diào)到中性。將抽提物的水溶液注入到下面的高效液體色譜系統(tǒng)中100%的水5分鐘;0-100%的甲醇37.5分鐘，流速為2毫升/分鐘(瓦特曼、巴悌西5，ODS-3，RAC柱子)。這種方法生產(chǎn)出互變異構(gòu)對4aR，8aR-5-正-丙基-6-氧-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H(和2H)-吡唑〔3，4-g〕-喹啉。
使用下面的溶液系統(tǒng)，但是相同的柱子，通過高效液體色譜進(jìn)一步純化產(chǎn)物100%的水-7分鐘，0-60%的甲醇-20分鐘，流速為2毫升/分鐘。這樣純化的化合物具有下列的物理性能質(zhì)譜(場解吸)分子離子在233，(高分辨率電子碰撞)233(分子離子)，204，190，176，119，94。
紅外光譜(CHCI3)1626Cm-1(內(nèi)酰胺羰基)核磁共振(CDCI3)δ在7.37(H3)3.21(H4Gq)，2.39(H4eX)，3.34(H4a)，2.56(7eq)，2.48(H7aX)，1.94(H8eq)，1.63(H8aX)，1.94(H8a)，2.97(H9eq)，2.48(H9aX)，3.75和3.23(H10)，1.71和1.50(H11)，0.92(H12)。
例17反式-(±)-2-氨基-7-氧-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉的制備把反式-(±)-2，6-二氧-7-二甲基氨基亞甲基+氫喹啉(28毫克)溶于乙醇(6毫升)中，并加入胍炭酸鹽120毫克)。加熱這種混合物至回流1 1/3 小時，于是生成一種沉淀物，然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并過濾生產(chǎn)出一種白色粉末的本題目的化合物(22毫克)。
質(zhì)譜m/e218(100)，219(30)。
例18反式-(±)-2-氨基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉的制備將反式-(±)-2-氨基-7-氧-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉懸浮在四氫呋喃中(7毫升)，并加熱至回流。把鋰鋁氫化物(9毫克)加到懸浮液中，將反應(yīng)混合物回流加熱3小時。通過加入2滴15%的NaOH溶液使反應(yīng)中止，然后劇烈攪拌反應(yīng)混合物17小時。過濾反應(yīng)混合物，濾出的固體用煮沸的1∶1甲醇/氯仿溶液處理。濾出這種混合物，濃縮的化合濾液產(chǎn)生出一種白色固體的本題目的粗產(chǎn)物(8毫克)。
在快速硅膠柱上，用含有痕跡NH4OH的甲醇作為洗脫液對粗產(chǎn)物的一部分進(jìn)行色譜分離。含有所希望的純物質(zhì)的餾份進(jìn)行化合，得到一種白色固體(1毫克)。
m/e204(100)，205(15)。
例19使用這些上面所描述的例17和18相似的方法，可以制備反式-2-氨基-6-正-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫嘧啶〔4，5-g〕-喹啉。
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式為
的一種三環(huán)喹啉衍生物其中
基代表
其中R1和R2是獨立的氫或C1-3烷基；并且R是氫，C1-3直鏈烷基或烯丙基；或其一種在藥物學(xué)上可接收的鹽，該方法包括還原一個化學(xué)式為
的內(nèi)酰胺，非芳香環(huán)的環(huán)結(jié)合是反式的。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中
代表
并且R是氫或C1-3直鏈烷基。
3.按照權(quán)利要求
1或2的方法，其中用鋰鋁氫化物進(jìn)行還原作用。
專利摘要
通過還原相應(yīng)的內(nèi)酰胺前身，制備具有多巴胺興奮劑性能的三環(huán)喹啉的方法。
文檔編號C07D498/00GK85105805SQ85105805
公開日1987年1月28日 申請日期1985年7月30日
發(fā)明者J·M·肖斯, N·G·G·惠特克 申請人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan