專利名稱:抑制腫瘤的(1，2-二苯基乙二胺)-鉑(ii)絡(luò)合物的制備方法
由西德公開說明書3405611已知一些具有抑制腫瘤作用的化合物，該發(fā)明所述及的是由一般式
所代表的(1，2-二苯基乙二胺)-鉑(Ⅱ)-絡(luò)合物，其中R1，R2，R3及R4各基團(tuán)相同或不相同也為氫、羥基、C1-C6烷氧基、可能為鹵素原子或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基或者C3-C6烯酰氧基，而且R1，R2，R3或R4各基團(tuán)中至少有一個不是氫原子，以及Ⅹ代表某種生理上相容等價陰離子。
本發(fā)明所涉及的是由專利權(quán)利要求
書所闡明的各主題。
本發(fā)明所涉及的各種新化合物在良好地吸收的情況下具有顯著的抗腫瘤效果。在下列動物及細(xì)胞培養(yǎng)模型的情況下，該效果尤為突出小鼠白血病P388、非激素依賴性人類乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB231，激素依賴性人類乳腺癌細(xì)胞系MCE7、激素依賴性小鼠乳房癌MXT、DMBA誘發(fā)的激素依賴性大鼠乳房癌(DMBA＝二乙基苯〔α〕-蒽。
本發(fā)明所涉及的化合物既可以阻止或抑制已有癌細(xì)胞的生長也可以阻止或抑制新癌細(xì)胞的形成;此外，它們還能破壞已有的腫瘤細(xì)胞或者導(dǎo)致已有的腫瘤細(xì)胞退化，并且能阻止或減弱轉(zhuǎn)移的形成。
同已知的各化合物相比較，本發(fā)明所涉及的化合物呈更佳或者更優(yōu)越的抗腫瘤效應(yīng)。舉例來說，本發(fā)明的化合物，其中R2為一個鹵素原子者(例如，見第十一頁中的一般式，其中R1至R6各基團(tuán)中至少有一個為鹵素原子)則對非激素依賴性腫瘤，例如對小鼠白血病P388及非激素依賴性人類乳房癌細(xì)胞系MDA-MB 231均比已知的各種化合物具有較好的療效。
本發(fā)明所涉及的各化合物，其中R2為羥基、C1-C6烷氧基或者C2-C6烷酰氧基者(例如見第十頁中的一般式)對雌甾激素受體陽性腫瘤，特別是對激素依賴性小鼠乳房癌MXT、DMBA誘發(fā)的激素依賴性大鼠乳腺癌以及激素依賴性人類乳腺癌細(xì)胞系MCF7有特效。對上述激素依賴性腫瘤的這種療效要比已知的各種化合物的療效更為顯著。
除此以外，本發(fā)明所涉及的化合物由第十頁中的一般式所示者，當(dāng)然對非激素依賴性腫瘤，例如對小鼠白血病P388及非激素依賴性人類乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB 231也有效，而且該效果與第十一頁中一般式所代表的含鹵素化合物相比效果較佳。
本發(fā)明所涉及的化合物，其中R2為羥基、C1-C6烷氧基或者C2-C6烷酰氧基者(例如見第十頁中的一般式)，對雌甾激素受體陽性腫瘤(例如對激素依賴性乳房癌)的顯著效果以下列機(jī)理為基礎(chǔ)1、這些化合物同內(nèi)生的(即自身的)雌甾激素競相形成腫瘤細(xì)胞的雌甾激素受體，從而抑制了內(nèi)生雌甾激素對腫瘤生長的刺激作用。
2、由于在雌甾激素受體上形成了絡(luò)合分子，從而更容易輸送到腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核使之能夠濃集，這種濃集有助于效果上的特殊性。絡(luò)合分子在X-(離去基團(tuán))解離的條件下經(jīng)由鉑原子與DNA(脫氧核糖核酸)相連接。從而阻制在DNA上進(jìn)行著的各種合成過程(特別是DNA的合成)，并阻止腫瘤生長。在此情況下，還涉及抑制癌細(xì)胞發(fā)展的性質(zhì)。
本發(fā)明所涉及的特別重要的化合物由下列一般式來表達(dá)
在該一般式中，對R1至R7各自的含意如下R2＝OH、C1-C6烷氧基、一種可能為鹵素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基;
R1、R3＝鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、一種可能為鹵素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基，其中倘若R3為鹵素、三鹵代甲基或者C1-C6烷基，則R1也可為氫;
R4、R5、R6＝H、鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、一種可能為鹵素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基;例如R4為一個鹵原子(F、Cl、Br)并以位于4-位上為佳，同時R5和R6為氫，或者R4與R2具有同樣的含意并位于4-位上，同時R1、R3、R5及R6為鹵素(以分別在2-位、6-位為佳);
R7＝H或C1-C6烷基。
這些化合物舉例來說，內(nèi)消旋型的效果尤為顯著。
本發(fā)明所涉及的其它重要化合物可用下列的一般式來表示。
在該式中，舉例來說，R1、R2及R3這些基團(tuán)中至少有一個基團(tuán)為一個鹵素原子(如F、Cl或Br、以在3-位或4-位上為佳)，其余的基團(tuán)R2及R3可以相同，也可以不相同地為氫或鹵素原子，同時R4、R5及R6各基團(tuán)相同或者不相同地可以都為氫，同樣也可以為氫和鹵素(如F、Cl或Br)，而且鹵素原子以在3-位或4-位上為佳，R4、R5或R6各基團(tuán)中的至少一個基團(tuán)以為鹵素原子為佳。在此，也可以特別考慮使用這樣的一些化合物，其中的二個苯環(huán)由相同的取代基對稱取代。
這些化合物一般說來外消旋混合物的療效最強(qiáng)。
下列說明所涉及的，是本發(fā)明的較佳改進(jìn)C1-C6烷基、存在著的烷氧基以及C2-C6烷酰氧基可以是直鏈或者分支的，且以由1-4個碳原子組成為佳。作為烷酰氧基的可以考慮使用乙酰氧基。烷酰氧基可以含有一個或多個(例如1-6個，尤其是1-3個)相同的或不同的鹵素原子。特別是、一個、二個或三個鹵素原子連在一個碳原子上，尤以連在α-碳原子上為佳。另外，鹵素原子以及烷磺酰氧基最好可以在烷酰氧基的β-位上。例如，甲磺酰氧基或者乙磺酰氧基。作為鹵素取代基尤其考慮采用氟、氯及/或溴。對于三鹵代甲基，特別涉及到的是三氟甲基。R4、R5及R6各取代基以位于苯基的4-位及/或2-位為佳。如果R4、R5或R6各基團(tuán)中的某一個基團(tuán)為氫，則另外的2個取代基團(tuán)也以在苯基的2、4位上為佳，如果R1、R3、R4、R5、R6或R7各基團(tuán)中有一個或幾個基團(tuán)為烷基，則以一個甲基，一個乙基、一個異丙基或一個丁基為佳。在含鉑五節(jié)環(huán)的二個氮原子上，R7的含義可以相同;但也可以是，在一個N-原子上的R7為氫，在另一個N-原子上的R7為一個C1-C6的烷基。
舉例來說，一般式Ⅰ所代表的這些化合物具有特別良好的療效，式Ⅰ中，R2的含義同上所述，R1及R3相同或不相同地為氯、氟、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或特丁基，而且R1或R3中的任一個基團(tuán)也可以是氫，或者這兩個基團(tuán)都同時為氫，而且?guī)в腥〈鵕4、R5及R6的苯基以同樣的方法被取代(對帶有R1、R2及R3各基團(tuán)的苯基進(jìn)行對稱取代)。除此以外，這樣的一些化合物也是有意義的，在這些化合物中，R2的含義同上所述，而且R1和R3這兩個基團(tuán)的含義同上所述，而右邊的苯基，其上的R4、R5及R6仍在已說明的含義范圍內(nèi)進(jìn)行取代，所不同的只是它同帶有R1、R2及R3各基團(tuán)的那個苯基互不對稱，其中，后者以具有下列含義為佳X基團(tuán)代表已知且常用的、藥理上相容且醫(yī)藥上可應(yīng)用的一價酸或多價酸的陰離子。舉例來說，特別可以考慮使用下列酸的陰離子HBr、HCl、HI、HF、HNO3、H2SO4(SO--4);H3PO4(HPO--4);H2CO3，(CO--3);樟腦磺酸、脂肪族磺酸或芳香族磺酸，例如C1-C6烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸或己磺酸)、苯磺酸或萘磺酸中可能為一個甲基或者兩個甲基所取代者(甲基苯磺酸、特別是磷甲基苯磺酸或?qū)谆交撬?;脂肪族C1-C4一元羧酸中可能為一個、兩個或三個鹵素原子(尤其是Cl、F)所取代(例如甲酸、乙酸、丙酸、氯代乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸);脂肪族C2-C11二元羧酸中可能含有一個雙鍵者(例如2-位上為一個苯甲基或者一個或兩個C1-C4烷基所取代的乙二酸、丙二酸、2-氨基丙二酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸);脂肪族單羥基一元羧酸及二羥基一元羧酸中具有2至6個，特別是2至3個碳原子者，并且以α-單羥基一元羧酸為佳，如乳酸、甘油酸或乙醇酸;具有3-8個碳原子，特別是具有3-6個碳原子的脂肪族單羥基-及雙羥基-二元羧酸及三元羧酸，例如中間碳原子上可被一個羥基或一個C1-C4烷基所取代的蘋果酸、酒石酸、丙二酸，異檸檬酸或檸檬酸;酞酸中可能為一個羧基(特別是在4-位上)所取代者，葡糖酸、葡糖醛酸;天然的α-氨基酸(例如L-天冬氨酸);1，1-環(huán)丁烷二羧酸;有機(jī)磷酸，如醛糖磷酸及酮糖磷酸(例如相應(yīng)的單磷酸及雙磷酸)，舉例來說，醛糖-6-磷酸如D-葡糖-6-磷酸或者L-葡糖-6-磷酸、α-D-葡糖-1-磷酸、D-果糖-6-磷酸、D-半乳糖-6-磷酸、D-核糖-5-磷酸、D-果糖-1，6-二磷酸;甘油磷酸(其中磷酸根與位于未端的一個甘油氧原子相連接，或者與位于中間的一個甘油氧原子相連接)如α-D，L-甘油磷酸、β-甘油磷酸;N-膦?；阴；於彼帷?br>對于陰離X而言，還可以考慮采用的酸有含有一個或多個羧基的，以及此外還含有C1-C4烷氧基及/或羥基的芳香族羧酸。如果有多個羧基存在于芳基上(例如苯環(huán)上)，則最好至少有兩個羧基位于互相相鄰的位置上。如果苯環(huán)上譬如含有4個或者5個羧基，則可以形成每1摩爾苯羧酸陰離子含有2摩爾鉑組分的絡(luò)合物。2個相鄰的羧基中和1摩爾的鉑組分，從而，譬如說在苯五酸的情況下，1-位和2-位上的羧基以及4-位和5-位上的羧基各中和1摩爾的鉑組分(總起來為2摩爾)，同時，游離的3-位上的羧基以游離狀態(tài)存在，或者與一種物理相容的陽離子(例如堿金屬陽離子，特別是鈉離子)結(jié)合以鹽的形式存在。如果陰離子X另外還具有未與鉑中和的酸的功能，且這一點(diǎn)是普遍適用的。苯六酸的情況類似，并且在這里也許1摩爾這種酸可以中和3摩爾鉑組分。
這類酸的例子有苯一元酸、苯二元酸、苯三元酸(例如偏苯三酸)、苯四元酸、苯五元酸、苯六元酸;丁香酸、乳清酸。
同樣，形成陰離子X的酸可以考慮使用其堿性氨基為酸性基團(tuán)所中和的氨基酸或者氨基酸衍生物。在此情況下，所涉及的是，例如具有下列結(jié)構(gòu)的氨基酸
其中，R′為氫、一個苯基、一個吲
基-(3)-甲基、咪唑基-(4)-甲基、一個C1-C10烷基或者一個被一個羥基、一個羧基、一個C1-C6烷氧基、一個巰基、一個C1-C6烷基硫代基、一個苯基、一個羥基苯基、一個C2-C6烷酰基氨基或一個C1-C6烷氧羰基所取代的C1-C10烷基。
2-位上的堿性氨基在這種情況下為一個常用的氨基酸保護(hù)基團(tuán)所中和(酰化)，例如為一個C2-C6烷?；蛘弑趸驶泻汀Ｈ绻谏鲜街蠷′為一個烷基，則所涉及的以一種C1-C6烷基為佳，該種烷基譬如說在2-、3-、4-、5-或6-位上(從烷基同殘基分子相連處數(shù)起)含有一個C2-C6烷?；被?、一個咪唑基-(4)-甲基或者一個吲
基-(3)-甲基。這類氨基酸的具體例子有亮氨酸(以D-及L-型為佳)、纈氨酸(以D-及L-型為佳)、苯基丙氨酸(以D-及L-型為佳)、苯基甘氨酸(以D-及L-型為佳)、異亮氨酸(以D-及L-型為佳)、天冬氨酸(以D-及L-型為佳)、賴氨酸(以D-及L-型為佳)、色氨酸(以D-及L-型為佳)、酪氨酸(以D-及L-型為佳)、烏氨酸(以D-及L-型為佳)。
在此情況下，堿性的氨基為一種常用的酰氨基保護(hù)基團(tuán)，特別是為乙酰基或者丁氧基羰基所保護(hù)。
一般式Ⅰ也包括可能有的對映體和非對映體。如果這些化合物為外消旋物，則它們可以用已知的方法，例如用某種光學(xué)活性酸解離成旋光異構(gòu)體。但是，也可以一開始就使用對映體或者可能的情況下也使用非對映體原料，然后得到的最終產(chǎn)物為一種相應(yīng)的純旋光性化合物或者非對映體化合物。與X基團(tuán)的結(jié)構(gòu)無關(guān)，1，2-二苯基乙二胺部分已經(jīng)具有2個不對稱碳原子，并能夠因此而以外消旋物形式或者以左旋或右旋形式或者以內(nèi)消旋形式存在。其它的形式可以因X基團(tuán)的各種不同對映體形式或非對映體形式而產(chǎn)生。在1，2-二苯基乙二胺部分的兩個不對稱中心上構(gòu)型相同的絡(luò)合物具有特別優(yōu)越的效果。
鑒于鉑原子的幾何位置，本發(fā)明所涉及的，以一般式Ⅰ代表的化合物始終與順式化合物有關(guān)。
原料胺Ⅱ，舉例來說，以外消旋物的形式、以內(nèi)消旋物的形式、以純右旋或純左旋的形式或者以某種其它非對映體的形式來使用。這種構(gòu)型在制備所獲得的鉑絡(luò)合物時保留了下來。
本發(fā)明所述化合物Ⅰ的制備方法是在0℃與90℃之間的溫度下、在某種溶劑中進(jìn)行的，其中溫度以10-60℃為佳，以20-50℃為最佳。溶劑的例子為水、C1-C6烷醇(甲醇、乙醇、特-丁醇)、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及這些溶劑的混合物，特別是與水的混合物。
兩種反應(yīng)組分(鉑化合物及化合物Ⅱ)以使用等摩爾量為佳。反應(yīng)液的pH值應(yīng)在5與7之間，以pH6為佳。pH值的調(diào)節(jié)尤其是通過添堿來進(jìn)行的，以添加氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液為佳，或者譬如也可以添加碳酸鈉。
四鹵絡(luò)鉑(Ⅱ)化合物(酸及絡(luò)合鹽)可考慮用相應(yīng)的四氯-、四溴-及四碘-化合物。如果鉑(Ⅱ)的鹵化物被用作原始組分，則考慮用相同的鹵素原子。
一價陽離子可考慮用堿金屬離子，尤其是鈉和鉀的離子;當(dāng)然也可使用鋰、銣、銫或鉈鹽，同樣也可用NH+及其中R為一個C1-C6烷基或一個苯基的NR+4、PR+4或AsR+4。二價陽離子可為堿土金屬離子，尤其是Mg2+及Ca2+，但也可為Zn2+。鉑(Ⅱ)-鹵化物舉例來說可用PtCl2、PtBr2及PtJ2。
化合物Ⅱ或者以二胺的形式，或者以酸加成鹽的形式來使用例如以一氫氯化物或二(氫氯)化物的形式、以一氫溴化物或二氫溴化物的形式、以一氫碘化物或二氫碘化物的形式，或者以與另外一個常用酸所生成的鹽形式。尤其也可用其陰離子形成X基團(tuán)的那些酸。此外，二胺可以乙酸鹽或二乙酸鹽的形式來使用，并在可能的情況下，于反應(yīng)組分混合之前加入氯化鉀(例如每摩爾化合物Ⅱ加2摩爾)。同樣，二胺Ⅱ也可以用碳酸鹽的形式。
在一般式Ⅰ所表示的化合物中，現(xiàn)有的游離酚羥基可為C1-C6烷酰基所?；?。這種烷酰基可以含有鹵素原子(例如Cl、Br)或者C1-C4烷磺酰氧基。這種?；磻?yīng)可以例如藉助于C1-C6鏈烷酰鹵或者C1-C6羧酸酐在10℃與80℃之間的溫度下，尤其是在20-30℃的溫度下，在有與酸結(jié)合的物質(zhì)之存在下進(jìn)行。鏈烷酰鹵或者酸酐在可能的情況下可以至少含有一個鹵素原子或者至少一個C1-C4鏈烷磺酰氧基。與酸結(jié)合的物質(zhì)可以特別考慮使用脂肪族叔胺，例如二異丙基乙胺。酰化反應(yīng)所用的惰性溶劑或懸浮劑舉例來說可考慮用低級脂肪族鹵代烴(氯仿)，質(zhì)子惰性的溶劑如酰胺、C1-C4烷基酰胺以及脂肪族C1-C4羧酸的C1-C4二烷基酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜或這些試劑的混合物。
但是，這種?；磻?yīng)舉例來說也可以在一種雙相體系中，如在水/氯仿中進(jìn)行。此時，被酰化的鉑(Ⅱ)絡(luò)合物一般在水相中，而?；扰c叔胺(二異丙基乙胺)的混合物則在氯仿相中。所酰化的鉑(Ⅱ)絡(luò)合物可以用添加某種相應(yīng)的陰離子的方法來轉(zhuǎn)化成所需的、水溶性較小的絡(luò)合物并能經(jīng)過濾法分離出來。如果在水相中有酰化了的二羥-鉑(Ⅱ)配合物存在，則此法特別適用。在某種兩相體系中進(jìn)行?；瘯r，在?；敖逯环N陰離子交換劑用OH-來交換一般式Ⅰ所代表鉑配合物中的陰離子X，這一般總是適宜的，因為相應(yīng)的二羥鉑(Ⅱ)絡(luò)合物易溶于水。?；u以使用相應(yīng)的?；?、?；逡约翱赡軛l件下以?；鉃榧?。C1-C6羧酸酐尤其考慮使用對稱的酸酐。用另外的配位體對配位體X所進(jìn)行的交換，舉例來說，可藉助鹵化銀的沉淀來進(jìn)行。為此，譬如說將一種一般式Ⅰ所代表的二鹵-(1，2-二苯基乙二胺)-鉑(Ⅱ)化合物，其中的X為鹵素(氯、溴或碘)，在某種溶劑或分散劑中、于0-90℃之間的溫度下，以10-50℃為佳，以15-25℃為最佳，與另外一種符合X含義的酸的銀鹽進(jìn)行反應(yīng)。但是此時也可以用硝酸銀(例如硝酸銀水溶液)來作為銀鹽并制得一種由一般式
所代表的離子型二水合配合物。這種絡(luò)合物可親合的陰離子(例如以NaCl，KCl，NaBr，KBr形式存在的Cl-，Br-，丙二酸根2-，氯代乙酸根(-)，草酸根2-，1，1-環(huán)丁烷二羧酸陰離子2-以及其余已作說明的酸根X容易地置換鍵合弱的配位體水，以酸或其鹽的形式，特別是以其堿金屬鹽形式在使用。
相同的化合物也可以借助于等摩爾量的HX與無硝酸根的鉑絡(luò)合物相互反應(yīng)而制取(后者使用氫氧化物形式的陰離子交換劑，例如Dowex 1-8X)。
如果是硫酸鹽基-或草酸鹽基-(1，2-二苯基乙二胺-鉑(Ⅱ)化合物，離去基團(tuán)(例如SO2-4以及草酸陰離子2-)的交換也可借助與含有所需X配位體(例如甘油酸)的堿土金屬鹽的反應(yīng)來進(jìn)行，只要所產(chǎn)生的配合物是水溶性的并因而可以同難溶于水的堿土金屬硫酸鹽或草酸鹽分離開來。適合使用此方法的X配位體以羥基羧酸的陰離子、磺酸的陰離子、鹵代乙酸的陰離子、硝酸的陰離子為佳。在制備化合物Ⅰ的工藝方法中所給出的溶劑或分散劑也可以用于交換反應(yīng)(特別適合的有水和二甲基甲酰胺以及甲醇、乙醇、特丁醇)。交換反應(yīng)舉例來說在3和7之間的pH值范圍內(nèi)進(jìn)行。
非已知的式Ⅱ所示原料胺的制備未見記載的、式Ⅱ所示具有對稱取代苯基的1，2-二芳基乙二胺制備。
對此，請參閱下列文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry，1982年，第25卷，第1374-1377頁;Chemische Berichte，1976年，第109卷，第1頁。
A.用BBr3醚解制備式Ⅱ所示為羥基所取代的內(nèi)消旋及d，l-1，2-二芳基乙二胺的一般步驟將5.5毫摩爾所涉及的、甲氧基所取代的內(nèi)消旋-或d，l-1，2-二芳基乙二胺溶于150毫升的無水CH2Cl2中并冷卻到-50℃。在氮?dú)鈿夥障录尤?2毫摩爾的三溴化硼并在該溫度下攪拌30分鐘。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時以后，使多余的BBr3在用冰冷卻的情況下用甲醇小心地進(jìn)行水解并蒸干溶劑混合物。將殘留物置入水中并將pH值用飽和的NaHCO3溶液調(diào)節(jié)到pH7。將沉淀吸出，用水、乙醇及CH2Cl2洗滌并用P2O5進(jìn)行干燥。一般情況所制得的是分析純的產(chǎn)物。舉例來說，實施例2，4，10，12，14，16，20，21及24中所用的原料胺就是用上述方法制取的。
醚解反應(yīng)舉例來說也可以用氫溴酸按下列步驟來進(jìn)行將0.01摩爾有關(guān)的甲氧基所取代的內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺在60毫升47%HBr中于回流的條件下加熱24-48小時。冷卻以后，將沉淀物吸出，用極少量的冰水洗滌之，然后將其溶于水中。加入20%的NaOH溶液，直到沉淀出來的乙二胺重新以酚鹽的形式溶入溶液為止。經(jīng)過濾之后，用2NHCl將pH調(diào)節(jié)到7并將沉淀物吸出。用水、乙醇進(jìn)行洗滌，并將一般情況下為分析純的產(chǎn)物在P2O5上方進(jìn)行干燥。以此方法，舉例來說制取了實施例6、8及18所用的原料胺。
B.經(jīng)meso→meso-二氮-Cope重排制備式Ⅱ所示內(nèi)消旋型1，2-二芳基乙二胺的一般規(guī)程將0.5摩爾的N，N′-雙水楊酸內(nèi)酯-內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺懸浮于200毫升的2NH2SO4或半濃的(hallkonzen-frierter)H2SO4中。將水解時游離出來的水楊醛借水蒸汽蒸餾法從反應(yīng)混合物中分離出來。如果經(jīng)檢定餾出物中不再含有醛，則趁熱過濾反應(yīng)溶液，并在冷卻后用20%的NaOH溶液小心地將pH值調(diào)節(jié)到11-12。用CH2Cl2萃取沉淀物，將純凈的萃取物用水洗滌之，然后用MgSO4進(jìn)行干燥。濃縮溶劑直到產(chǎn)物開始析出。加入100毫升乙醚并令其在冰箱中結(jié)晶。將乙二胺吸出，用乙醚洗滌并在乙醇中重結(jié)晶。
相應(yīng)的N，N′-雙水楊酸內(nèi)酯-內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺(二氮-Copc-重排)可以譬如用下列方法進(jìn)行將內(nèi)消旋-1，2-雙-(2-羥基苯基)-乙二胺與2摩爾當(dāng)量的一般式
所示相應(yīng)苯甲醛一起在乙腈中回流加熱。不斷攪拌懸浮液并加熱到沸騰，直到形成均一的黃色立方體(約4-5小時)。在蒸發(fā)除去一半溶劑并冷卻到室溫度之后，吸出沉淀物，用少許乙腈洗滌并于真空干燥器中用P2O5進(jìn)行干燥。對實施例15及16而言，將溶于甲苯的相應(yīng)反應(yīng)混合物用水分離器回流加熱24小時?？梢韵戎话延蒒，N′-雙水楊酸內(nèi)酯-內(nèi)消旋-1，2-雙(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙二胺及未經(jīng)重排的二胺N，N′-雙(2，6-二甲基-4-甲氧基苯亞甲基)-內(nèi)消旋-1，2-雙(2-羥基苯基)乙二胺所組成的混合分離出來，然后進(jìn)一步將該混合物進(jìn)行直接分離。
C.通過退化的二氮-Cope重排合成式Ⅱ所示d，l-形1，2-二芳基乙二胺的一般規(guī)程將0.1摩爾的有關(guān)N，N′-二苯亞甲基-內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺置于1升的三頸瓶中，在攪拌下在油浴中使之保持熔點(diǎn)溫度，直到結(jié)晶物質(zhì)完全熔化為止。在冷卻到80℃左右以后，加入250毫升的2N H2SO4，然后對該懸浮液進(jìn)行水蒸汽蒸餾，直到不再有醛被餾出。趁熱過濾澄清的溶液并放置過夜令其在室溫下結(jié)晶。將外消旋1，2-二芳基乙二胺的結(jié)晶態(tài)二氫硫酸鹽過濾出來并用少許冰冷的2N H2SO4進(jìn)行后洗滌。接著在分液漏斗中使其蓋上一層2NNaOH溶液并用CH2Cl2萃取之。經(jīng)用MgSO4干燥之后蒸干溶劑并使油狀殘留物在乙醇中重結(jié)晶。如果產(chǎn)物難于結(jié)晶，則可用含醚的HCl來沉淀二氫氯化物。濾液中含有內(nèi)消旋型1，2-二芳基乙二胺的二氫硫酸鹽，相似方法B可使其分離。舉例來說，用這種方法可以制取實施例3及4中的絡(luò)合物所需的原料胺。
此時所使用的N，N′-二苯基亞甲基-內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺舉例來說可以用下列方法來制取將各自的內(nèi)消旋-1，2-二芳基乙二胺溶于乙腈中并在添加2摩爾當(dāng)量相應(yīng)的、如B中所述的苯甲醛之后，回流加熱3小時。冷卻后在布氏漏斗中進(jìn)行吸濾并用少許乙腈和丙酮進(jìn)行后洗滌。用干燥器在P2O5上方進(jìn)行干燥。
D.經(jīng)d，l→d，l-二氮-Cope-重排來制取d，l-型1，2-二芳基乙二胺的一般規(guī)程將25毫摩爾d，l-1，2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺溶于250毫升甲醇中并加到50毫摩爾相應(yīng)的、如B中所述的、溶于甲醇的苯甲醛中。將溶液回流加熱24小時并隨之將溶劑蒸干。油狀殘留物可在硅膠60上用柱色層分離法來分離。涂上的二亞胺混合物大部分已在色層柱上水解，因而可以借適當(dāng)?shù)剡x擇并按順序使用混合溶劑來分離出無異構(gòu)體的d，l-產(chǎn)物。在向含乙醇的溶液中添加了含醚的HCl之后，可以以二氫氯化物的形式制得d，l-1，2-二芳基乙二胺結(jié)晶。按此方法制得了例如實施例19所述化合物所需的原料胺。
E.用相應(yīng)的苯甲醛烷基亞胺與四苯基乙二醇之間的還原性二聚反應(yīng)制取N，N′-二烷基化1，2-二芳基乙二胺的一般規(guī)程將一種由0.04摩爾一般式
所示苯甲醛烷基亞胺與0.04摩爾1，1，2，2-四苯基乙二醇溶于200毫升2-丙醇所組成的混合物回流加熱24小時。冷卻后，吸濾出沉淀物(內(nèi)消旋異構(gòu)體)，溶于CH2Cl2并用2N HCl萃取之。水相以2N NaOH進(jìn)行堿化并用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用水洗滌并在MgSO4上方進(jìn)行干燥。在蒸發(fā)干溶劑之后，制得結(jié)晶態(tài)的內(nèi)消旋產(chǎn)物，使該產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶。反應(yīng)混合物的濾出液經(jīng)蒸發(fā)濃縮后，將殘留下來的棕色油狀物在硅膠60上進(jìn)行柱色層分離。無異構(gòu)體的d，l-產(chǎn)物經(jīng)用CH2Cl2、乙醚及甲醇連續(xù)洗提而制得并可在乙腈中重結(jié)晶。
苯甲醛烷基亞胺的制備是相應(yīng)的、取代的苯甲醛和烷基胺NH2R7以一般常用的方法來進(jìn)行的，例如在氯仿中，先在室溫下(經(jīng)2小時)加熱后，接著進(jìn)行回流加熱(30分鐘)。
下面對各種不同的、尚未見記載的苯甲醛制取規(guī)程進(jìn)行說明，這些苯甲醛在上述制備胺Ⅱ的各種方法中用作原料醛。其它非已知苯甲醛可以用相似的方法來制取。
2-碘-4-甲氧基苯甲醛將0.1摩爾的4-甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛在N2氣氛下同500毫升無水乙醚一起置入一個經(jīng)火焰干燥過的燒瓶中并在干冰-丙酮冷卻浴中冷卻到-60℃。借助一根柔韌的鋼制長注射針頭將0.11摩爾的叔丁鋰溶液在貯氣瓶的氮?dú)鈮毫ο陆?jīng)由一個血清套(Serum-kappe)轉(zhuǎn)入到己烷中。顏色突然變成黃色。使溫度上升到-25℃并繼續(xù)攪拌3小時，直到產(chǎn)生一種黃色的大體積沉淀物為止。將這樣制得的2-鋰-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛立即在-25℃時以滴加法摻以0.11摩爾J2(溶于200毫升無水乙醚中)。繼續(xù)存在的碘顏色表明反應(yīng)結(jié)束。將溶液在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后兌以水。用乙醚進(jìn)行萃取，連續(xù)地用Na2SO3水溶液、2N HCl溶液、NaHCO3飽和溶液及水進(jìn)行洗滌并在MgSO4上方進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)干并將殘留物在甲醇中重結(jié)晶。
無色針狀，熔點(diǎn)109-111℃。
2-溴-4-甲氧基苯甲醛把0.11摩爾溴在-60℃快速加入2-鋰-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛。接著在室溫下攪拌1小時。用水稀釋，用乙醚萃取，并用NaSO3水溶液、2當(dāng)量濃度的HCl溶液、飽和的NaHCO3溶液和水逐步洗滌。經(jīng)MgSO4干燥和乙醚蒸干后剩下一種紅棕色的油，對此進(jìn)行一次水蒸汽蒸餾。用CH2Cl2萃取餾出物，用MgSO4干燥并濃縮。使殘渣通過硅膠60(廠家Merck，Darmstadt)用乙醚/石油醚40-60(1∶2)進(jìn)行柱色譜分離(Rf-0.5-0.6)。
無色，長針狀，熔點(diǎn)73-74℃。
2-氟-4-甲氧基苯甲醛模擬Quelet.R.和Paty M.在Proces Verbaux Soc.sci.phys.et nat.Bordeaux，1944-45，19一文中所給出的方法，使3-氟代苯甲醚和溴在鐵粉(在CHCl3中)存在下于-60℃在干冰-丙酮冷卻槽中進(jìn)行反應(yīng)，在水抽真空下進(jìn)行分餾后得到一種由4-溴-3-氟苯甲醚和2-溴-5-氟苯甲醚組成的同分異構(gòu)體混合物，在進(jìn)一步處理時它們并不分離。
無色液體，在14托壓力下沸點(diǎn)為93-95℃。
在氮?dú)夥罩邪?50ml無水乙醚加到0.1摩爾正丁基鋰-己烷溶液中，并冷卻至-70℃。將0.1摩爾上述同分異構(gòu)體混合物溶入50ml無水乙醚中，再以一定速度滴入，使反應(yīng)溫度不超過-55℃。在此溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后再加入溶于25ml無水乙醚的N-甲酰
啶，其中溫度仍要保持低于-55℃。如果緊接著的金屬有機(jī)物與米
酮的試驗出現(xiàn)陰性結(jié)果，則調(diào)至溫室，用2當(dāng)量濃度的HCl酸化，并分離出有機(jī)相。用飽和的NaHCO3溶液和水洗滌乙醚相，用MgSO4干燥，將此溶劑蒸干。使該油狀殘余物用硅膠60和CH2Cl2/石油醚40-60(1∶1)進(jìn)行色譜分離(Rf～0.45-0.5)。
無色針狀物，熔點(diǎn)42.5-44℃。
用相似的方法由4-溴-3-三氟甲基苯甲醚/2-溴-5-三氟甲基苯甲醚混合物(沸點(diǎn)46-47℃/0.6托)得到4-甲氧基-2-三氟甲基苯甲醛(熔點(diǎn)38-39℃，用乙醚/石油醚通過硅膠進(jìn)行柱色譜提純后得到)。溴化在室溫下進(jìn)行18小時。
2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醛將1摩爾沉降活性軟錳礦石和800ml苯在脫水器中加熱使之沸騰2小時。接著加入0.2摩爾2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醇，再在脫水器中回流加熱一整夜。冷卻到室溫后將軟錳礦石通過一個玻璃過濾坩鍋抽濾并再用苯洗。溶劑蒸干后得到一種很純的產(chǎn)品，這種產(chǎn)品可以根據(jù)需要由甲醇重結(jié)晶得到，但收率損失較大。
無色針狀物，熔點(diǎn)108-111℃。
所加入的2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醇以下述方法制得將0.56摩爾3，5-二氯苯甲醚和30.3克仲甲醛在1.5升濃HCl和15毫升濃H2SO4中于60℃的反應(yīng)溫度下攪拌7小時。冷卻后進(jìn)行相分離，水相用CH2Cl2萃取，將有機(jī)相合并，并且用水洗滌。用MgSO4干燥和蒸干溶劑后剩下一種無色油。經(jīng)該油中加入530ml2當(dāng)量濃度的NaOH溶液、530ml水和530ml二惡烷，將此混合液加熱沸騰3小時。冷卻后分離出有機(jī)相，用CH2Cl2搖動萃取出水相，再用水洗滌合在一起的有機(jī)相，用MgSO4干燥。蒸干溶劑后在此油狀剩余物中加入100ml CHCl3，濾去形成的沉淀物。揮發(fā)干三氯甲烷，再用石油醚40-60/乙醚(1∶1)混合物和硅膠60對油狀剩余物進(jìn)行柱色譜法分離。
無色針狀物，熔點(diǎn)78-79℃。
2-氯-4-甲氧基苯甲醛使0.1摩爾2-鋰-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛在-60℃與已溶于50ml無水乙醚的0.11摩爾苯磺酸氯借助于噴射相混合。接著在室溫下攪拌1小時。由于添加了冰水，形成的白色沉淀物重新溶化。用乙醚萃取，用2當(dāng)量濃度的HCl溶液、飽和的NaHCO3溶液和水洗滌，用MgSO4干燥，并揮干溶劑。使剩余物通過乙醚/石油醚40-60(1∶2)和硅膠60(Merck公司，Darmstadt)進(jìn)行柱色譜法分離。(Rf 0.75-0.8)。
無色針狀物，熔點(diǎn)60-61℃。
本發(fā)明的化合物對人體的MDA-MB 231-乳腺癌細(xì)胞系(Zellinie)(Jennerwein的博士論文，雷根斯堡(Regens-burg)大學(xué)，1985，151頁)、對白血病P388(老鼠)(見Johann F.-X.Karl的博士論文，Regensburg大學(xué)，1985，88-89頁)、對老鼠的DMBA誘導(dǎo)性乳房腫瘤以及對人的MCF7-乳腺癌細(xì)胞系(Zellinie)都顯示了好的抗腫瘤作用。
例如對由7，12-二甲苯〔α〕-蒽誘導(dǎo)引起的老鼠的乳腺癌，使用實施例18的化合物，在劑量為3×6.5毫克/公斤體重/周時，可以觀察到88%的腫瘤完全回縮。在對不依賴于荷爾蒙的人的乳房腫瘤細(xì)胞系MDA-MB 231進(jìn)行試驗時，本發(fā)明的化合物在體外例如以10-5至10-7摩爾/升范圍內(nèi)的濃度使用時顯示了對該細(xì)胞系50%的增長抑制作用。〔3H〕-胸腺嘧啶核甙擴(kuò)散的抑制作用也同等大小。對淋巴細(xì)胞的白血病P388(老鼠)，本發(fā)明的化合物例如在劑量為10至50毫克/公斤老鼠發(fā)揮作用(腹膜內(nèi)使用)。
本發(fā)明化合物的作用方向與已知的藥品順氯氨鉑相似。
在上述動物試驗中，可以導(dǎo)致65%完全緩解的最低劑量是3×3.25毫克/公斤(皮下以及靜脈內(nèi)用)。
上述效果(動物試驗如上)的一般劑量范圍例如為5-20毫克/公斤(口服)，特別是10毫克，1-10毫克/公斤(靜脈注射)，特別是6.5毫克。
本發(fā)明的化合物可考慮的適應(yīng)癥腫瘤病，特別是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌，還有白血病、睪丸畸胎瘤和膀胱癌。
藥物制品一般含有100至200毫克最好是150毫克本發(fā)明的有效成分。
可用例如藥片、膠囊、藥丸、糖衣藥丸、栓劑、藥膏、潤膚膏、雪花膏、藥粉、撲粉、氣霧劑或用藥液的形式給藥。液態(tài)使用形式可為油狀或含酒精的及水狀的溶液，以及懸浮液和乳化液。優(yōu)先選用的形式是100至200毫克的藥片或含0.02至0.04%有效物質(zhì)的溶液。
本發(fā)明的有效成分的一次劑量例如可為a、口服藥品100至200毫克之間，較好的為150毫克;
b、不經(jīng)腸胃的藥品(例如靜脈注射或肌肉注射)100至200毫克/米2身體表面，優(yōu)先選擇150毫克/米2;
c、直腸或陰道適用的藥品1至5%，優(yōu)先選用2.5%;
d、皮膚和粘膜局部使用的藥品(如藥液、脂膏、乳化液、藥膏等等)1至5%，優(yōu)先選用2.5%。
-(這些劑量均與游離堿有關(guān))-例如可以建議每天三次服用含100至200毫克有效物質(zhì)的藥片1至4片，或靜脈注射1000毫升有效成分含量相當(dāng)于100至200毫克/米2身體表面的藥液?？诜r每天的最低劑量例如為300毫克，而最高劑量則不應(yīng)超過800毫克。
本發(fā)明的化合物對老鼠的急性毒性(由LD 50/kg所表明，按Miller和Tainter的方法，Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med.(生物學(xué)醫(yī)學(xué)試驗協(xié)會會刊).57(1944)261頁所述)在口服時例如超過100毫克/公斤，腹膜內(nèi)用常常超過1000毫克/公斤。
本藥品可以在人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中單獨(dú)或其它藥理上的有效成分混合使用。
實施例實施例1至24如表1所示。
表2給出了鉑(Ⅱ)絡(luò)合物的物理性質(zhì)。
實施例1至24涉及按照本發(fā)明制備下述分子式的鉑(Ⅱ)絡(luò)合物
實施例1至24的所有絡(luò)合物均為淺黃色至黃色粉未。
在水介質(zhì)中制造鉑絡(luò)合物的一般工藝為使1毫摩爾1，2-二芳烴基乙二胺懸浮于20毫升蒸餾水中，加入2毫升2當(dāng)量濃度的HCl使其溶解。把20毫升叔丁醇加進(jìn)過濾的溶液并加熱到40℃。邊攪拌邊緩慢地滴入0.5當(dāng)量濃度的NaOH，直到游離堿開始沉淀為止(記下pH值)。接著滴入415毫克(1毫摩爾)溶于10毫升水的K2PtCl4到該溶液中。在40℃和避光條件下攪拌，并每隔4-5個小時將pH值調(diào)整到記錄值一次。若pH值在較長時間內(nèi)保持不變，則表明反應(yīng)已到終點(diǎn)。冷卻至室溫后將此黃色的、大多數(shù)情況下為分析純的沉淀物在一種燒結(jié)玻璃濾器上抽干，用2當(dāng)量濃度的HCl和水連續(xù)洗滌，并在手輪式干燥器中用P2O5在100℃下干燥。如果需要，可將該絡(luò)合物溶于少量二甲基甲酰胺中并用5%的NaCl溶液使其沉淀，以使達(dá)到進(jìn)一步凈化的目的。
按此方法制取實施例1至15，17至21和23至24的絡(luò)合物。
在有機(jī)介質(zhì)中制造鉑絡(luò)合物的通常工序為
使1毫摩爾相關(guān)的1，2-二芳基乙二胺溶解或懸浮于20毫升二甲基甲酰胺中，再加入溶于5毫升水/二甲基甲酰胺(1∶1混合)中的1毫摩爾K2PtCl4。在黑暗中和室溫下攪拌該混合液，直止產(chǎn)生一種由紅到黃的變色過程。如果3天后仍未發(fā)現(xiàn)明顯的顏色改變，則加入1毫升二甲基亞砜，再將溶液繼續(xù)攪拌3-4小時。接著使此黃色溶液在高真空下濃縮直至變干。向黃色的油狀殘余物中加入50毫升5%的NaCl溶液，并將溶液攪拌6小時。抽吸干黃色的細(xì)晶體沉淀物，用2當(dāng)量濃度的HCl和水洗滌，并在槍式干燥器中用P2O5在100℃下干燥。
用此方法制得實施例16和22的絡(luò)合物。
表2表1所示化合物的物理性質(zhì)IR＝紅外光譜(用KBr)，(br＝寬的，m＝中等強(qiáng)的，S＝強(qiáng)的，Sh＝過度曝光的，VS＝極強(qiáng)的，W＝弱的)1H-NMR＝核磁共振波譜，質(zhì)子置換單位ppm在250兆周秒于重氫(氣)化的二甲基甲酰胺(d7-DMF)/四甲基硅中接受br＝峰寬，S＝單譜線，d＝雙極子，t＝三重譜線，q＝四重譜線，m＝多重譜線，J＝偶聯(lián)常數(shù)，J1，2＝例如為對于相鄰碳原子的質(zhì)字的偶聯(lián)常數(shù)，JHF＝如為H-F偶聯(lián)所產(chǎn)生的偶聯(lián)常數(shù)。
與實施例號 IR1H-NMR對應(yīng)的化合物1 3280m，3180m， 1.93(s，2CH3);3，773120m(γ-NH); (s，2OCH3);4，55(br，2NH);5，34(m，2960w，br(CH); br，2NH);6，06(d，2840w(OCH3); br，2CH);6，64-6，731615s，1580s (m，4Ar-H);8，21(d，(δ-NH);340m， br，2Ar-H)330m(pt-Cl)
表2續(xù)IR1H-NMR2 3420s，br(γ-OH); 1，87(s，2CH3);4，473280s，3240m，3210 (br，2NH);5，17(m，m，3180m，3110m(γ br，2NH);6，01(d，br，-NH);2980w(CH); 2CH);6，53-6，62(m，41620s，1590s(δ- Ar-H);8，05(br，2NH);340m，330m Ar-H;9，51s，2OH)(pt-Cl)3 3240s，3210m 3130m 2，27(s，2CH3);370m(γ-NH)，2960w， (s，2OCH3);4，60(m，2930w(CH);2830w br，2NH);5，15(m，(OCH3);1610s， br，2NH);6，30(d，1580s(δ-NH);335 br，2CH);6，56(d，m(pt-Cl) J1，3＝2Hz，2Ar，H);
6，78(q，J1，2＝8Hz，J1，3＝2Hz，2Ar-H);7，91(d，J1.2＝8Hz，2Ar-H)4 3350sh，3240s， 2，20(s，2CH3);4，62(m，br，3130m(γ-OH， br 2NH);5，12(m，br，γ-NH);2970w(CH)， 2NH);6，21(d，br，2CH);
1630s，1580s(δ- 6，43(d，J2，3＝2Hz，2Ar-NH);340m，br(pt H);6，66(q，J1，2＝8Hz，
表2續(xù)IR1H-NMR-Cl 2Ar-H);7，82(d，J1，2＝8Hz，2Ar-H);9，44(s，br，2OH)5 3250m，3180m， 3，81(s，2OCH3);4，54(br，3090m(γ-NH);2960 2NH);5，58(m，br，2NH);
w，2940w，(CH); 6，50(d，br，2CH);6，96(q，2830w(OCH3);1600 J1，2＝9Hz，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
s，1580s(δ-NH); 7，33(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
350m，br(pt-Cl) 8，25(d，br，2Ar-H)6 3380s，br(γ-OH); 4，48(br，2NH);5，46(m，br，3270m，3220m， 2NH);6，45(d，br，2CH);
3180w，3110m(γ- 6，82(q，J1，2＝9Hz，J1 3＝3Hz，NH);1595s，1525 2Ar-H);7，25(d，J1，3＝3Hz，s，(δ-NH);330m， 2Ar-H);8，14(br，2Ar-H);
320m(pt-Cl) 10，05(br，2OH)7 3250m，3180m， 3，82(s，2OCH3);4，72(br，23090m(γ-NH);2960 NH);5，61(m，br，2NH);6，44w，2940w(CH); (d，br，2CH);6，95(q，J1，2＝2830w(OCH3);1605 9Hz，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
s，1565s(δ-NH); 7，08(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
330m，br(pt-Cl) 8，38(d，br，J1，2＝7Hz，2Ar-H)
表2續(xù)IR1H-NMR8 3450-3390br(γ-OH); 4，67(br，2NH);5，52(m，3260w，3200s， br，2NH);6，38(d，br，3100m(γ-NH);1605 2CH);6，80(q，J1，2＝8Hz，s，1580m(δ-NH); J1，3＝2Hz，2Ar-H);6，96325w(pt-Cl) (d，J11，3＝2Hz，2Ar-H);
8，26(d，br，J1，2＝7Hz，2Ar-H);10，17(br，2OH)9 3200m，3180m， 3，82(s，2OCH3);4，77(br，3100m(γ-NH);2960 2NH);5，64(m，br，2NH);
w(CH);2830w(OCH3); 6，40(d，br，2CH);6，90-1605s，1570s(δ-NH); 6，92(m，4Ar-H);8，41(d，335m，325m(pt-Cl) br，2Ar-H)10 3560m;3385m(γ-OH); 4，71(br，2NH);5，54(m，3265m，3230m，3200 br，2NH);6，34(d，br，m，3095m(γ-NH); 2CH);6，74-6，78(m，4Ar1605s，1575s(δ-NH); -H);8，32(d，br，2Ar-H);
320w(pt-Cl) 10，20(br，2OH)11 3250m，3170m，3100 3，80(s，2OCH3);4，60(m(γ-NH);2960w， (br，2NH);5，61(m，br，2940w(CH);2835w 2NH);6，30(d，br，2CH);
表2續(xù)IR1H-NMR(OCH3);1625s， 6，67(q，J1，3＝3Hz，JHF1，2＝1580s(δ-NH);330m 12Hz，2Ar-H);6，77(q，(pt-Cl) J1，2＝9Hz，J1，3＝Hz，2Ar-H);
8，36(t，J1，2＝9Hz，JHF1，3＝9Hz，2Ar-H)12 3400s，br(γ-OH); 4，54(br，2NH);5，50(m，3260s，3210s， br，2NH);6，23(d，br，2CH);
3105m(γ-NH);1625 6，44(q，J1，3＝2Hz，JHF1，2＝s，1595s(δ-NH); 12Hz，2Ar-H);6，63(q，325w(pt-Cl) J1，2＝9Hz，J1，3＝2Hz，2Ar-H);
8，23(t，J1，2＝9Hz，JHF1，3＝9Hz，2Ar-H);10，17(br，2OH)13 3200m，br，3100m 3，88(s，2OCH3);4，59(br，(γ-NH);3010w， 2NH);5，88(m，br，2NH);
2950w(CH);2840w 6，73(d，br，2CH);7，14(OCH3);1620s， (d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
1585s(δ-NH);330 7，20(d，br，J1，2＝9Hz，2Arm，br(pt-Cl) -H);8，64(br，2Ar-H)
表2續(xù)IR1H-NMR14 3340br，sh(γ-OH); 4，54(br，2NH);5，77(m，3140s(γ-NH);3010 br，2NH);6，67(d，br，w，2890w(CH); 2CH);7，02-7.06(m，4Ar-1620m，1580w(δ-NH); H);8，46(br，2Ar-H);
323w(pt-Cl) 10，45(s，br2OH)15 3540w，br(γ-OH); 2，03(s，2CH3);2，74(s，23150w，br(γ-NH); CH3);374(s，2OCH3);
2960w(CH);2840w 4，90(m，2NH2);6，41(d，(OCH3);1605s，1580 br，2CH);6，53(s，4Ar-H)m(δ-NH;);325w(pt-Cl)16 3430s，br(γ-OH); 1，97(s，br，2CH3);2，673330w，3160w(γ- (s，br，2CH3);4，75-4，9NH);2960w(CH); (m，br，2NH2);6，35(d，br，1610s，1590s，(δ- 2CH);6，41(s，4Ar-H);
NH);330m(pt-Cl) 9，43(s，2OH)17 3310m，3270w，3250 3，86(s，2OCH3);5，35(m，w，3180w，br，3105m 2NH2);6，75(d，br，2CH);
(γ-NH);3008w， 7，01(s，2Ar-H);704(s，2975w，2940w(CH); 2Ar-H)
表2續(xù)IR1H-NMR2835w(OCH3);1602s，1555s(δ-NH)，317w(pt-Cl)18 3370s，br(γ-OH); 5，30(m，2NH2);6，733295m，3245m，3160m， (d，br，2CH);6，82(s，br，3085w，3060w(γ- 2Ar-H);6，85(s，2Ar-NH);1607s，1560s H);10，86(s，2OH)(δ-NH);327sh，317w(pt-Cl)19 3290s，3190s，3100w， 3，86(s，2OCH3);4，99br(γ-NH);2955w， (m，2NH);5，58(m，2NH);
2930w(CH);2830 6，90(d，br2CH);6，96(OCH3);1600s， (d，J＝2Hz，2Ar-H);7，191552s(δ-NH);335m， (d，J＝2Hz，2Ar-H)322m(pt-Cl)20 3240s，br(γ-OH); 4，92(m，2NH);5，50(m，23300s(γ-NH);2880 NH);6，88(d，br，2CH);
w(CH);1610s，1572 6，78(d，J＝2Hz，2Ar-H);
s(δ-NH);335sh， 6，98(d，J＝2Hz，2Ar-H);
328w(pt-Cl) 10，57(s，2OH)
表2續(xù)IR1H-NMR21 3270s，3230w，3190 3，86(s，1OCH3);5，25-w(γ-NH);2960w， 5，45(m，br，2NH2);6，752940w(CH);2840w (br，2CH);6，82(s，1Ar-(OCH3);1615s，1585 H);6，85(s，1Ar-H);
m，(δ-NH);325w(pt 7，01(s，1Ar-H)7，04-Cl) (s，1Ar-H);10，89(s，1OH)22 3290m，3160m，3090 2，92(s，2CH3);3，88(s，w(γ-NH);2960w 2OCH3);5，04(t，J＝2Hz，(CH);1600s，1555 1NH);5，06(t，J＝2Hz，s(δ-NH);345m，br 1NH);6，05(m，br，2CH);
(pt-Cl) 7，06(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);7，13(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H)
表2續(xù)IR1H-NMR23 3280m，3200m，3080 2，74(s，2CH3);5，43w(γ-NH);2990w， (t，J＝3Hz，1NH);5，452940m(CH);1600s， (t，J＝3Hz，1NH);
1560s(δ-NH);340m 5，94(m，br2CH);7，04335sh(pt-Cl) (d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
7，23(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H)24 3330s，br(γ-OH); 2，75(s，2CH3);5，363230m，3190m(γ-NH); (t，J＝3Hz，1NH);
2940w(CH);1610s， 5，39(t，J＝3Hz，1NH);
1570s(δ-NH);340m， 5，87(d，br，2CH);
330m(pt-Cl) 6，82(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);7，00(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);10，85(br，2OH)
實施例25內(nèi)消旋-二氯-〔1，2-工-(2，6-二氯苯基)-乙二胺〕-鉑-(Ⅱ)制法如上述在水介質(zhì)中的一般工序所注。產(chǎn)物為一淡黃色粉末。
在KBr中的紅外光譜3375w，3315m，3280w，3225m，3200w，3060w(γNH);2960w(CH);1580m，1562m，(δNH);
325sh，317w(pt-Cl)1H-NMRδ＝5.50(m，2NH2);6.86(d，br，2cH);7.30-7.52(m，6Ar-H)實施例26右、左旋-二氯-〔1，2-二-(2，6-二氯苯基)-乙二胺〕-鉑-(Ⅱ)按上述在水介質(zhì)中的一般方法進(jìn)行制備。產(chǎn)物為一黃色粉末。
在KBr中的紅外光譜3300S，3195m，br，3100w(γNH);3000w(CH);1580S，1562S(δNH);330sh，322m(Pt-Cc)1H-NMRδ＝5.15(m，2NH);5.72(m，br，2NH);7.00(d，br，2CH);7.31-7.60(m，6Ar-H)實施例27-32所示Pt絡(luò)合物的合成將相當(dāng)2毫摩爾的1，2-二苯基乙二胺-二氫氯化物溶入約10毫升水中制成溶液，向該溶液中滴入830毫克(2毫摩爾)事先溶入8毫升水中的K2PtCl4。用NaOH將溶液的pH值調(diào)整到5.5-6.5。在室溫和避光環(huán)境中攪拌并每隔1-2小時中和一次溶液。pH值不變時表示反應(yīng)結(jié)束。抽干產(chǎn)物用無氯化物的水洗滌并繼而干燥。
實施例27(±)-二氯-〔1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)((±)4-F)黃色粉末，熔點(diǎn)約380℃(分解)在KBr中的紅外光譜3270S，3190S(NH2)，1610S，1515S，1240S，1170m，840m，320w1H-NMRδ＝5.05(寬平，2H，NH);5.90(br，2H，NH);6.50(d，2H，CH);7.06(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.9Hz，4H，間H);7.74(q，JHH＝8.8Hz，JHF＝5.4Hz，4H，鄰H)。
原料胺例如可如下制得使19.9毫摩爾1-疊氮基-2-胺基-1，2-二-(4-氟苯基)-乙烷溶于約60毫升無水乙醚中，并在冰冷卻下滴入1.52克(40毫摩爾)LiA1H4和60毫升無水乙醚組成的溶液中。經(jīng)過4.5小時回流加熱后使之冷卻，并在0-5℃用潮濕的乙醚和少量水使之水解。用氫氧化鋁吸除水份再用二氯甲烷多次萃取。溶劑蒸干后剩下呈油狀的右、左旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺。
紅外(膜/堿)3380m，3300m(NH)，1600S，1510S，1220S，830S。
這里的1-疊氮基-2-胺基-1，2-二-(4-氟苯基)-乙烷系模仿西德專利公開說明書DE-OS 3405611(17-19頁)所述的方法由4，4′-二氟二苯乙烯經(jīng)氮丙啶制得。其中作為中間產(chǎn)物制得的氨基甲酸酯不經(jīng)提純而進(jìn)入下一工序。而2，3-雙(4-氟苯基)-氮丙啶用硅膠60，以苯/二氯甲烷作為提取劑進(jìn)行色譜分離。除順氮丙啶外還得到了少量反氮丙啶。
紅外(膜)3330m(NH)，1610S，1510S，1220S。
實施例28(±)-二氯-〔1，2-順(4-氯苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)((±)4-Cl)黃色粉末，熔點(diǎn)約370℃(分解)在KBr中的紅外光譜3210S，3190S，3100m(NH2)，1600m，1560m，1495S，1415m，1090S，1015S，825S，600S，520m，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝5.55(br，2H，NH);6.28(br，2H，NH);6.72(d，2H，CH);7.34(d，J＝8.5Hz，4H，間H);7.86(d，J＝8.5Hz，4H，鄰H)。
原料胺按方法C制得。
實施例29
內(nèi)消旋-二氯-〔1，2-二(4-氯苯基)乙二胺〕-鉑(Ⅱ)(內(nèi)消旋4-Cl)黃色粉末，熔點(diǎn)約315℃(分解)在KBr中的紅外光譜3240S，3180S，3100m，3020m(NH2);1550m，1170S，1040S，812S，770S，315m(Pt-CC)1H-NMRδ＝4.65(br，2H，NH);5.79(br，2H，NH);6.25(d，2H，CH);7.34(d，J＝8Hz，4H，間H);7.64，7.68(d，J＝8Hz，4H，鄰H)。
原料胺按方法B制得。
實施例30(±)-二氯-〔1，2-二(3-氯苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)((±)3-Cl)黃色粉末在KBr中的紅外光譜3260S，3200S(NH2)，1600m，1575S，1480m，1440m，790S，720m，690S，440w，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝5.39(br，2H，NH);6.14(br，2H，NH);6.62(d，2H，CH);7.29-7.88(m，8H，芳族H)。
原料胺可用類似于西德專利公開DE-OS 3405611(17-19頁)所述的方法以3，3′-二氯二苯乙烯為基本原料，再加上相應(yīng)的順1，2-二-(3-氯苯基)-氮丙啶和蘇-1-疊氮基-2-胺基-1，2-二-(3-氯苯基)-乙烷反應(yīng)制得。
實施例31內(nèi)消旋-二氯-〔1，2-二(3-氯苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)(內(nèi)消旋3-Cl)反應(yīng)時間 3天黃色粉末在KBr中的紅外光譜3240S，3180S，3100m，3020m(NH2)，1550m，1170S，1040S，812S，770S，315m(Pt-CC)1H-NMRδ＝4.64(br，2H，NH);5.91(br，2H，NH);6.26(d，2H，CH);7.27-7.78(m，8H，芳族H)。
原料胺為已知物。
實施例32內(nèi)消旋-二氯-〔1，2-二(3-氟苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)(內(nèi)消旋3-F)合成在加入叔丁醇的條件下進(jìn)行。
黃色粉末在KBr中的紅外光譜3200S，3120S(NH2)，1630m，1600S，1500m，1460m，780S，700S，520w，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝4.73(br，2H，NH);5.87(br，2H，NH);6.30(d，2H，CH);7.08-7.16(m，2H，芳族H);7.28-7.39(m，4H，芳族H);7.58-7.62(d，2H，芳族H)。
原料胺按方法B制得。
實施例33內(nèi)消旋-二氯-〔1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)(內(nèi)消旋4-F)使248毫克(1毫摩爾)內(nèi)消旋-1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺在40毫升50%的叔丁醇中加熱溶解。往該溶液中滴入事先溶入10毫升水中的415毫克K2PtCl4。在50-60℃和避光條件下攪拌5小時，接著抽濾產(chǎn)物，用叔丁醇和水洗滌，并進(jìn)行干燥。
黃色粉末，熔點(diǎn)約305℃(分解)在KBr中的紅外光譜3250S，3190S，3120S(NH2)，1610S，1560S，1515S，1230S，805S，325m。
1H-NMRδ＝4.53(br，2H，NH);5.69(br，2H，NH);6.20(d，2H，CH);7.10(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.9，4H，間H);7.64(q，JHH＝8.8Hz，JHF＝5.4Hz，4H，鄰H)。
原料胺為已知物。
實施例34-40用其它陰離子替換陰離子X
實施例34二水合-內(nèi)消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羥苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽使194毫克(0.3毫摩爾)內(nèi)消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羥苯基)-乙二胺-二氯-鉑(Ⅱ)-絡(luò)合物與93毫克(0.3毫摩爾)硫酸銀在超聲槽中懸浮于60毫升水中，并在50℃和避光環(huán)境中攪拌3天。用薄膜式過濾器吸濾出形成的AgCl和未轉(zhuǎn)化的內(nèi)消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羥苯基)乙二胺-二氯-鉑(Ⅱ)-絡(luò)合物。保留該溶液，用油泵將其濃縮至干。將殘留物漬入無水甲醇，此時絡(luò)合物溶入溶液，因而與未轉(zhuǎn)化的Ag2SO4分開。盡可能地進(jìn)一步濃縮該甲醇溶液，并用二異丙醚使絡(luò)合物沉淀出來。濾出沉淀物，用大量二異丙醚洗滌，再在室溫下用P2O5干燥。
白色粉末，可溶于水;
產(chǎn)量80毫克(理論值的38%)。
實施例35二水合-內(nèi)消旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽使514毫克(1毫摩爾)相應(yīng)的二氯絡(luò)合物與310毫克(1毫摩爾)硫酸銀在超聲槽中懸浮于60毫升水中，在50℃和避光環(huán)境中攪拌3天。用膜式過濾器濾出生成的AgCl和未轉(zhuǎn)化的二氯絡(luò)合物。此時剩下一種黃色溶液，用油泵將其濃縮至干。用無水甲醇浸漬殘留物，這時絡(luò)合物溶入溶液，因而可被從未轉(zhuǎn)化的AgSO4中濾出。濃縮此甲醇溶液，用二丙醚使絡(luò)合物沉淀出來。濾出沉淀物，用大量二丙醚沖洗，并在室溫下用P2O5干燥。
白色粉末;
產(chǎn)量307毫克(理論值的52%)。
以下的硫酸鹽由與上述二水合-內(nèi)消旋-1，2-二-(4-氟苯基)-乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽相似的方法制得實施例36二水合-右、左旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽原料514毫克(1毫摩爾)相應(yīng)的二氯絡(luò)合物，310毫克(1毫摩爾)Ag2SO4白色粉末;
產(chǎn)量160毫克(理論值的26%)。
實施例37二水合-內(nèi)消旋-1，2-二(3-羥苯基)-乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽原料693毫克(1毫摩爾)相應(yīng)的二碘絡(luò)合物，310毫克(1毫摩爾)Ag2SO4白色粉末;
產(chǎn)量437毫克(理論值的77%)。
二碘原料絡(luò)合物內(nèi)消旋-1，2-二-(3-羥苯基)-乙二胺-二碘-鉑(Ⅱ)例如以下述方法制得使4克KI和420毫克(1毫摩爾)K2PtCl4溶于10毫升水中并攪拌20分鐘。將此溶液滴入一種由244毫克(1毫摩爾)內(nèi)消旋-1，2-二(3-羥苯基)-乙二胺和50%的叔丁醇/水混合物形成的懸浮液中，再在50℃和避光的環(huán)境中攪拌18小時。濾出絡(luò)合物，用0.1當(dāng)量濃度的HCl和溫水沖洗，并用P2O5干燥。
黃色粉末;
產(chǎn)量634.5毫克(理論值的92%)。
實施例38二水合-右，左旋-1，2-二(3-羥苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽原料693毫克(1毫摩爾)相應(yīng)的二碘絡(luò)合物，310毫克(1毫摩爾)Ag2SO4淺黃色粉末;
產(chǎn)量513毫克(理論值的90%)。
二碘原料絡(luò)合物用類似于例37的方法制得。
實施例39二水合-內(nèi)消旋-1，2-二(2-氟-4-羥苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽原料526毫克(1毫摩爾)相應(yīng)的二氯絡(luò)合物，310毫克(1毫摩爾)Ag2SO4白色粉末;
產(chǎn)量600毫克(理論值的98%)。
實施例40二水合-內(nèi)消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羥苯基)乙二胺-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽原料194毫克(0.3毫摩爾)相應(yīng)的二氯絡(luò)合物，93毫克(0.3毫摩爾)Ag2SO4白色粉末;
產(chǎn)量80毫克(理論值的38%)。
藥物制備的實施例實施例(凍干制劑)在800毫升注射用水中攪拌溶入10克D-甘露糖醇和3克二水合-內(nèi)消旋-〔1，2-二(2，6-二氯-4-羥苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)-硫酸鹽并加入注射水使其體積成為1升。
在無菌條件下將該溶液通過一個孔徑為0.22微米的膜式過濾器進(jìn)行消毒過濾，并往15毫升的注射瓶中(水解Ⅰ級)各注至10毫升。給瓶子裝上凍干堵頭并在合適的裝置中凍干。干燥后充入消過毒的干燥的氮?dú)猓缓笤谘b置中密封瓶子。瓶塞通過一個卷邊蓋子保險。
為了用于靜脈注射，使該冷凍劑在10毫升生理食鹽水中重新溶解。1毫升溶液含有3毫克有效成分。
實施例(6片劑)使200克右、左旋-二氯-〔1，2-二-(2，6)-二氯-4-羥苯基)-乙二胺〕-鉑(Ⅱ)(相當(dāng)于實施例20)、500克乳糖、360克微晶纖維素、130克玉米淀粉和10克硬脂酸鎂通過一個網(wǎng)眼尺寸為0.8毫米的篩子以使均勻混合，用已知方法將此藥物壓成120毫克的藥片。每片含有20毫克有效藥物。
實施例(包衣藥劑)為了制造薄膜藥片而用噴霧裝置以公知方式將一層在胃或小腸中可以溶化的覆層噴到與上述實施例相應(yīng)的藥片上，該覆層可以由一種合適的聚合物(如丙烯酸酯或異丁烯酸酯)和合適的助劑(如濕潤劑、增塑劑、顏料、潤滑劑等等)組成。這些藥片也可像按常規(guī)加工成糖衣藥丸。
權(quán)利要求
1.一般式
所代表(1，2-二苯基乙二胺)-鉑(Ⅱ)絡(luò)合物的制造方法，其中R7為氫或C1-C6烷基，R2可以是一個鹵素原子，而R1，R3，R4，R5及R6各基團(tuán)相同或不相同地為氫、鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或者一個可能為鹵素或C1-C4鏈烷磺酰氧基所取代的C2-C6鏈烷酰氧基，R2也可以是位于4-位上的一個羥基、一個C1-C6烷氧基或一個可能為鹵素或C1-C4鏈烷磺酰氧基所取代的C2-C6鏈烷酰氧基，在此情況時，剩下的R1及R3是相同的或不相同的基團(tuán)，位于苯基的2-位和6-位上，且為鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或一個可能為鹵素或C1-C4鏈烷磺酰氧基所取代的C2-C6鏈烷酰氧基，而且如果當(dāng)R3為鹵素、三鹵代甲基或C1-C6烷基時，R1也可為氫，而R4，R5及R6各基團(tuán)相同或不相同地為氫、鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或者一個可能為鹵素或C1-C4鏈烷磺酰氧基所取代的C2-C6鏈烷酰氧基，X代表一個生理上相容的等價陰離子，其特征在于，把四鹵合鉑(Ⅱ)酸、含有兩個一價陽離子或一個二價陽離子的四合鉑(Ⅱ)絡(luò)鹽或者鹵化鉑(Ⅱ)與一般式
所代表的化合物或化合物Ⅱ的酸加成鹽相互進(jìn)行反應(yīng)，其中的R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7各基團(tuán)的含義如前所述，必要時將可能把鹵素或C1-C4鏈烷磺酰氧基所取代的C2-C6鏈烷酰基引入現(xiàn)有的游離酚羥基中，在已制得的、由一般式1所代表的化合物中，可以用其它生理上相容的陰離子來置換一個或幾個X基。
2.一種制造藥物的方法，其特征在于，將一般式1所代表的一種化合物同常規(guī)的藥用載體或稀釋劑，或者其它輔助劑加工成藥劑或者制成治療學(xué)上可應(yīng)用的形式。
3.一般式1所代表的化合物應(yīng)用于藥物制造。
4.一種制造藥物的方法，其特征在于，將一般式Ⅰ所代表的一種化合物同常規(guī)的藥用載體或稀釋劑，或者其它輔助劑加工成藥劑或者制成治療學(xué)上可應(yīng)用的形式。
5.一般式Ⅰ所代表的化合物應(yīng)用于藥物制造。
專利摘要
本發(fā)明是一般式
文檔編號A61P35/00GK86100815SQ86100815
公開日1986年11月26日 申請日期1986年2月22日
發(fā)明者赫馬特·施奧南伯格, 埃溫·馮·安格爾, 約翰·卡爾, 馬加里薩·吉納維恩, 朱根·恩蓋爾 申請人:阿斯塔廠股份公司化學(xué)工廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan