專利名稱:碳化青霉烯中間體的制備方法
相關申請本申請是我們于1983年3月7日提交的共同未決申請第472，443號的繼續(xù)部分申請。
本發(fā)明是關于制備用于合成硫霉素(thienamycin)和其它碳代青霉烯類(carbapenen)抗菌素關鍵中間體的新方法。
具有抗菌作用的下式硫霉素原來是通過鏈霉菌屬(streptomyces cattleya)發(fā)酵而制得，如美國專利3，950，357所述。
硫霉素是極有效的廣譜抗菌素，它對于各種假單胞菌屬，對于具有眾所周知的抗β-內(nèi)酰胺抗菌素的有機體呈現(xiàn)出顯著的活性。
因為硫霉素具有優(yōu)異的生物活性，所以人們制備了大量硫霉素衍生物，盡管人們在合成這類衍生物時，一直努力合成在碳代青霉烯環(huán)系統(tǒng)的6位上帶有除羥乙基以外的各種取代基，但是羥乙基仍被認為是對最佳活性來說最可取的6位取代基。
已經(jīng)制備的其它衍生物中，碳代青霉烯核在1位上進行了單或雙取代，較好是用甲基取代(例如參見歐洲專利申請54，917)。
由于通過發(fā)酵制備硫霉素和其衍生物的方法不能令人滿意，因此已有文獻報道了幾種全合成的方法，(例如參見美國專利4，287，123;4，269，772;4，282，148;4，273，709;4，290，947;和歐洲專利申請7973和54，917)。盡管各種合成方法采用不同的原料，但都經(jīng)過具有下式共同的重氮中間體
其中R5和R6分別獨立地代表氫或甲基，R1表示普通的羧基保護基。中間體Ⅰ最好的羧基保護基之一是對一硝基芐基，該對一硝基芐基在最終生成碳代青霉烯之后通過催化加氫可以容易地去除。另一最好的保護基是烯丙基酯，該烯丙基酯用含有鈀化合物和氧化三苯膦混合物的催化劑，在對質子有惰性的溶劑(如四氫呋喃，乙醚或二氯甲烷)中可以容易地被除去。
最近進行的嘗試是由容易獲得的6-APA合成中間體Ⅰ(然后再合成硫霉素和其它碳代青霉烯衍生物)。例如Karady等人在《美國化學學會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)103(22)第6765-6767頁(1981年)公開了下述方法通過用2-重氮基乙酰乙酸芐酯的烯醇式甲硅烷基醚
與具有下式的鄰位被保護的氮雜環(huán)丁酮進行取代反應，
其中P是叔丁基二甲基甲硅烷基。
《四面體簡訊》(Tetrahedron lett.)23(22)第2293-2296頁(1982年)上揭示由4-乙酰氧基-3-(1-羥乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮和具有下式相應的甲硅烷基烯醇式醚，
通過路易斯酸催化烷基化，可以制備下式的重氮中間體
Yoshida等在《化學藥品公報》(Chem.Pharm.Bull)29(10)第2899-2909頁(1981年)中報道了將6-APA轉變成下式鄰位被保護的氮雜環(huán)丁酮的另一合成方法
由上述《四面體簡訊》參考資料揭示的方法可將該酮轉變成具有式Ⅰ的重氮中間體。
式Ⅰ的重氮中間體是較好的碳代青霉烯中間體，這就需要有一種方法將容易得到的具有通式Ⅱ的氮雜環(huán)丁酮化合物轉變成相應的具有式Ⅰ的酯中間體，
其中L是普通的離去基團，如鹵素或乙酰氧基，P是普通的羥基保護基，如三有機甲硅烷基。
文獻〔例如參見，《四面體簡訊》23(22)第2293-2296(1982年)以及《四面體簡訊》23(4)第379-382，(1982年)〕中已經(jīng)揭示，如同它們的甲硅烷基烯醇式醚一樣，酮也可用路易斯酸催化烷基化，因此可以設想通過式Ⅱ合適的氮雜環(huán)丁酮化合物和具有式Ⅲ的重氮乙酰乙酸酯的烯醇式甲硅烷基醚，用路易斯酸催化烷基化。可以制備所需的酯中間體Ⅰ或其羥基被保護的衍生物。
其中R5和R6是分別獨立的氫和甲基，R1是普通的羧基保護基，R1，R2和R3是分別獨立的C1～C4烷基或者
不幸的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當需要對-硝基芐基保護基時，或使用叔-丁基二甲基甲硅烷基羥基保護基時，已知的制備式Ⅲ化合物的方法不能實現(xiàn)。因此先有技術中制備重氮基乙酰乙酸酯的烯醇式甲硅烷基醚采用了將下式的重氮乙酰乙酸酯進行甲硅烷基化，
其中R1是具有下式的烯醇式甲硅烷基醚酯的羧基保護基，
該甲硅烷基化是在強堿存在下(例如三甲基氯硅烷和鋰堿，如六甲基二硅疊氮化鋰)應用三甲基甲硅烷基鹵化物，即甲硅烷基化試劑進行的。當這種先有技術方法采用對-硝基芐基酯時，
由于具有高度活性的亞甲基的存在，所以形成烯醇式酯(enolate)而需要的強堿與對-硝基芐酯是不能共存的。但是應用較弱的有機堿，如三烷基胺和三有機甲硅烷基鹵化物的甲硅烷基化試劑卻不能得到所需要的烯醇式甲硅烷基醚。此外，先有技術中的方法一般能夠制備出以下類型的三甲基四硅烷基烯醇式醚
其中R1是普通的酯保護基，但不是高活性的酯(如對-硝基芐酯)，可是這種方法制備相應的叔-丁基二甲基甲硅烷基烯醇式醚卻是不成功的。按以下所述該醚是特別好的碳代青霉烯中間體。
本發(fā)明的目的是提供一種通用的甲硅烷基化新方法，該方法可用來制備具有下式的甲硅烷基烯醇式醚
其中R5和R6是分別獨立的氫或甲基，R1是普通的羧基保護基，R1、R2和R3分別獨立的C1-C4烷基，或者
或者表示
式ⅢA由下式中間體制備
其中R5，R6和R1的定義同上。
制備出中間體Ⅲ之后，將中間體ⅢA與合適的鄰位被保護的氮雜環(huán)丁酮反應，
(其中R和L的定義同上)，如果需要的話再除去羥基保護基，則可得到關鍵的碳代青霉烯中間體Ⅰ或其羥基被保護的衍生物。
本發(fā)明基于下述意外的發(fā)現(xiàn)，即其有下式的重氮基乙酰乙酸對-硝基芐基酯。
(其中R5和R6是分別獨立的氫或甲基)能夠成功地轉變成相應的具有下式的烯醇式甲硅烷基醚中間體
其中R5和R6的定義同上，R1，R2和R3表示分別獨立的C1-C4烷基，或者
該轉變是在惰性有機溶劑中，在有機堿的存在下將式Ⅳ′化合物與下式的三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯甲硅烷基化試劑反應而實現(xiàn)。
其中R1，R2和R3的定義同上。使用甲硅烷基三氟甲基磺酸酯甲硅烷基化試劑代替先有技術中的甲硅烷基氯化物，將允許采用有機堿(如三烷基胺，例如三〔C1-C4〕烷基胺)代替先有技術中的強堿，因此能夠成功地以高產(chǎn)率制得所需的甲硅烷基烯醇式醚中間體Ⅲ′，而無需顧慮對-硝基芐基中高活性亞甲基的存在。
中間體Ⅳ′和三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯硅烷基化試劑的反應是在惰性有機溶劑(如二氟甲烷，四氫呋喃，四氟化碳，二噁烷，二甲氧基乙烷，乙醚或氯仿)中進行，溫度約為-40℃至30℃。最適宜的反應溫度是在0～5℃之間。
三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯可以是任何三烷基(C1-C4烷基)甲硅烷基三氟甲基磺酸酯，例如三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯，三異丙基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯，三乙基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯，或叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯;也可以是叔-丁基二苯基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯或2，4，6-三-(叔丁基苯氧基)二甲基-甲硅烷基三氟甲基磺酸酯。最好的甲硅烷基化試劑是叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯。
適宜與三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯甲硅烷基化試劑一起使用的有機胺堿是二異丙基乙胺，DBU(1，8-二氮雜二環(huán)〔5、4、0〕十一碳-7-烯)，DBN(1，5-二氮雜二環(huán)〔4、3、0〕壬-5-烯)，尤其是三(C1-C4)烷基胺(如三乙胺、三甲胺、三丁胺、三丙胺)。
有機堿，三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯和中間體Ⅳ′一般約以等克分子反應，但應用的堿稍微過量，最好的摩爾比約是，中間體Ⅳ′三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯堿約為1∶1.2∶1.4。
最先制備的式Ⅲ′化合物是三甲基甲硅烷基烯醇式醚，盡管由上述方法很容易制備，且產(chǎn)率高，但是這些中間體不太穩(wěn)定，與水接觸或僅在大氣壓下就會水解成α-重氮基乙酰乙酸對-硝基芐酯，以而造成處理上的困難。為了解決這個問題，采用了叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯代替三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯制得相應的叔-丁基二甲基甲硅烷基烯醇式醚。與三甲基甲硅烷基烯醇式醚相比，該叔-丁基二甲基用硅烷基烯醇式醚對中性水穩(wěn)定的多，因此可帶水處理。例如已經(jīng)將對-硝基芐基2-重氮基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-丁烯酸酯化合物放在帶蓋的瓶中，于冰箱(0～5℃)里貯存達一年多，沒有重氮基乙酰乙酸酯的水解發(fā)生。
經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述制備對-硝基芐基α-重氮基乙酰乙酸酯的甲硅烷烯醇式醚的方法，對多種α-重氮基乙酰乙酸酯的制備都是通用的。因此本發(fā)明在最廣泛的范圍內(nèi)提出了具有下列的烯醇式甲硅烷基醚中間體
其中R5和R6是分別獨立的氫或甲基，R1，R2和R3是分別獨立的C1-C4烷基，或者
R1表示羧酸普通的酯保護基，該中間體是由ⅣA化合物與式Ⅴ的三有機甲硅烷基三氟甲基磺酸酯甲硅烷基化試劑在惰性有機溶劑和有機堿的存在下制備。
其中R5，R6，R1，R1，R2和R3的定義同上。反應條件如以上制備式Ⅲ′化合物所述。
本發(fā)明一個較好的實施方案包括下式的新化合物以及它們的制備方法，
其中R5和R6是分別獨立的氫或甲基，R7是選自下列基團的酯基C1-C4烷基，對-硝基芐基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHC6H5，-CH2CH＝CHCO2CH3，
R1，R2和R3是分別獨立的C1-C4烷基，或者
R7不可以是烯丙基或C1-C4烷基。
本發(fā)明另一個較好的實施方案包括下式的化合物
其中R5和R6分別獨立地表示氫或甲基，R1，R2和R3分別獨立地表示C1-C4烷基，或者
另一個較好的實施方案包括下式的化合物
其中R5和R6分別獨立地表示氫或甲基，R7是選自下列基團的酯類C1-C4烷基，對-硝基芐基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHC6H5，-CH2CH＝CHCO2CH3，
，
在上述較好的方案中，R5和R6最好都是氫，或者其中之一是氫，另一個是甲基。
制備出式Ⅲ的中間體之后，進一步根據(jù)本發(fā)明，可以將其用來制備已知的重氮中間體
其中R4是氫或普通的羥基保護基，R5，R6和R7的定義同上。
式Ⅲ中間體是在惰性有機溶劑和路易斯酸催化劑的存在下與合適的下式鄰位被保護的氮雜環(huán)丁酮反應。
其中L是普通的離去基團，R4′是普通的羥基保護基，如果需要的話，則除去羥基保護基可得到相應的羥乙基中間體。合適的惰性有機溶劑的例子有二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二噁烷，乙醚，四氫呋喃或二甲氧基乙烷。合適的路易斯酸催化劑包括氯化鋅，碘化鋅，溴化鋅，四氯化鈦，溴化鎂，三氟化硼，氯化鋁，氯化錫，三甲基三氟甲基磺酸酯(TMF.OTf)，和氯化鐵，較好的溶劑是二氯甲烷，較好的催化劑是氯化鋅。
式ⅡA的氮雜環(huán)丁酮化合物是已知的，可由已知方法制備。該化合物的羥烷基由普通的羥基保護基保護。所采用的具體保護基不是關鍵的，可以從先有技術中許多這類基團中選擇，但是最好使用三有機甲硅烷基保護基，例如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基，因為這些基團用HCl甲醇溶液或氟化合物離子(例如四-正丁基氟化銨/四氯呋喃)處理很容易除去。其它合適的羥基保護基的例子包括可通過催化加氫除去的對硝基-芐氧基羰基，可通過Pd(Pφ(Pφ3)4催化反應除去的烯丙氧基羰基，以及可用Zn-醋酸甲醇溶液處理除去的2-三鹵乙氧基羰基(-CO2CH2CX3，其中X＝Cl或Br)。離去基團L可以是任何普通的離去基團，如鹵素(如氯)或酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基或叔-丁酰氧基，最好是乙酰氧基，一般情況下，最好加過量的式Ⅲ甲硅烷基烯醇式醚到式Ⅱ的氮雜環(huán)丁酮中。
然后進行烷基化反應，生成羥基被保護的重氮中間體，再由已知方法除去保護基，得到所需的中間體ⅠA。如上述，三有機甲硅烷基保護基是特別好的，因為它們?nèi)菀妆怀ザ植黄茐姆肿拥钠溆嗖糠帧?br>重氮中間體ⅠA可由已知方法轉變成具有有效抗菌活性的硫霉素和各種其它碳代青霉烯衍生物。
以下實施例是詳細敘述本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。熔點由Gallenkamp熔點儀測定，未經(jīng)校正，紅外光譜是根據(jù)Perkin-Elmer267光柵紅外光譜儀記錄的。′H核磁共振波譜由Varian EM-360(60兆赫)或由Varian CFT-20(80兆赫)核磁共振波譜儀測定，除非另有說明。內(nèi)標采用四甲基硅烷，報告的化學位移是相對于內(nèi)標的百萬分之幾(δ)。紫外光譜由Unicam SP8-100UV光譜儀記錄。旋光度由Perkin-Elmer 141型旋光儀測定。四氫呋喃剛從氫化鋁中蒸餾出來。使用的無水乙醚(來自Fisher)未經(jīng)進一步處理，其它所有溶劑均為試劑級，使用前在分子篩中保存，三乙胺和四甲基亞乙基二胺從CaH2蒸餾出，并在NaOH中保存。無水氯化鋅在使用前于減壓下熔融。根據(jù)Regits＊的一般方法制備重氮乙酰乙酸烯丙基酯和重氮乙酰乙酸乙酯。分析薄層色譜(tlc)是在預涂布板上進行(硅膠60F-254，E.默克公司)。通過紫外光，碘或鉬酸銨(Ⅵ)進行顯色。制備性層析色譜(plc)是在硅膠60GF-254(E.默克公司)制備的硅膠板上進行的。對于柱層析，采用70～230篩孔的硅膠60(E.默克)。
＊(a).M.Regitz和A.Liedhegener，化學學報(Chem.Ber(德)993128(1966);
(b).M.Regitz，應用化學(Angew，Chem.)(西德79786(1967)〕;
(c).M.Regits，合成(synthesis);351(1972)。
原料的制備制備例1對硝基芐基乙酰乙酸酯
緩慢蒸餾乙酰乙酸乙酯(140克，1.08摩爾)和對-硝基芐醇(153克，1.00摩爾)，使用前用乙醚洗滌過)在1升甲苯中的混合物，在15小時內(nèi)收集900毫升溶劑。冷卻之后，在硅藻土上過濾出所有不溶物，再用甲苯洗滌，并在真空中蒸發(fā)得到280克粗油，該油在5℃從乙醚(280毫升)中結晶，得到181.55克(0.766摩爾，產(chǎn)率76.6%)灰白色結晶的標題化合物熔點40°～42℃;ir(薄膜)v最大1740(酯)，1715(C＝0)，1515和1345(NO2)cm-1;′Hmy(CDCl3)δ1.98(S，雜質)，2.32(3H，S，CH3)，3.62(2H，S，-COCH2CO2R)，5.08(S，雜質)，5.28(2H，S，-CO2CH2Ar)，7.53(2H，“d”，J＝9Hz，ArH)，和8.23ppm(2H，“d”，J＝9Hz，ArH);Rf0.45(乙醚)。從甲苯-己烷中重結晶得到分析樣品，熔點47～49℃。元素分析C11H11NO5的計算值C，55.70;H，4.67;N，5.91測定值C，55.59;H，4.62;N，5.85。
制備例2三甲基甲硅烷基乙酰乙酸酯加熱乙酰乙酸乙酯(2.60克，20毫摩爾;Aldrich)和三甲基甲硅烷基乙醇(2.51克，21.1毫摩爾，F(xiàn)luka)在100毫升甲苯中的溶液，用維格羅分餾柱(1.7厘米×7厘米)在80°～100℃緩慢蒸餾，在10小時內(nèi)除去大部分溶劑。殘余物在減壓下用維格羅分餾柱(1.7厘米×7厘米)蒸餾，得到3.34克(16.5摩爾，產(chǎn)率82.7%)無色油狀的標題化合物Rf0.32(20%乙酸乙酯/己烷);沸點85℃～88℃(0.3乇);ir(純的)最大1740(酮)和1720(酯)cm-1;
′Hmr(CDCl3)0.07(9H，S，SiMe3)，1.00(2H，“t”，J＝8Hz，SiCH2)，1.93(0.45H，S，MeC(OH)＝)，2.28(2.55H，S，MeCo)，3.12(0.15H，S，烯醇式的OH)，3.43(1.7H，S，COCH2)，4.2(2H，“t”，J＝8Hz，CO2CH2)，和4.95(0.15H，S，烯醇式的乙烯基質子)ppm;
元素分析C9H18O3Si的計算值C 53.43，H 8.97實測值C 53.19，H 8.82制備例3對硝基芐基2-重氮基-3-氧代丁酸酯
在0～5℃及氮氣流下，于15分鐘內(nèi)向對-硝基芐基乙酰乙酸酯(134.6克，0.568摩爾)和三乙胺(79.01毫升，0.568摩爾)在340毫升CH3CN的溶液中加入對-甲苯磺?；B氮化物(130克，0.639摩爾，純度97%)。在上述期間標題化合物開始沉淀。移走冷卻浴，并在室溫下攪拌混合物3小時。再在冰浴中冷卻混合物30分鐘，濾出沉淀，依次用75毫升冷CH3CN和200毫升冷乙醚洗滌，并干燥，得到135.06克(0.514摩爾，產(chǎn)率90.4%)淡黃色粉末狀的標題化合物′Hmr(CDCl3)δ2.50(3H，S，-CH3)，5.38(2H，S，-CO2CH2Ar)，7.53(2H，“d”，J＝9Hz，芳香族Hs)和8.27ppm(2H，“d”，J＝9Hz，芳香族Hs);ir(CH2Cl2)V最大2130(N2)，1720(酯)，1655(C＝O)，1520和1350cm-1(NO2);Rf0.65(乙酸乙酯)。
制備例42-三甲基甲硅烷基乙基α-重氮乙酰乙酸酯在冰浴冷卻下向三甲基甲硅烷基乙基乙酰乙酸酯(10.6克，50.0毫摩爾)和三乙胺(7.10毫升，51.5毫摩爾在85毫升乙腈的溶液中加入對-甲苯磺酰疊氮化物(10.0克，50.7毫摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌20小時，真空蒸出溶劑之后，用乙醚(90毫升)萃取殘余物，萃取液依次用KOH(3.0克)在83毫升水中的溶液，KOH(0.9克)在30毫升水中的溶液和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。真空蒸出溶劑后得到11.6克粗油，該粗油通過柱層析(SiO2，150克)純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9.65克(42.3毫摩爾，產(chǎn)率84.5%)微黃色油狀的標題化合物;Rf0.44(20%乙酸乙酯/己烷);ir(純的)V最大2130(C＝N2)，1715(酯)，和1660(酮)cm-1;UV(CH2Cl2λ最大257nm(ε7200);′Hmr(CDCl3)δ0.07(9H)，S，SiMes)，1.03(2H，“t”，J＝8Hz，CH2Si)，2.47(3H，S，COCH3)，和4.30(2H，“t”，J＝8Hz，CO2CH2)ppm。
制備例5對-硝基芐基-2-重氮基-3-氧代-正-戊酸酯
將50克(0.35摩爾)3-氧代-正-戊酸乙酯和54克(0.35摩爾)對-硝基芐醇在400毫升甲苯中的溶液在130～140℃不用回流冷凝器加熱18小時。溶劑蒸發(fā)后得到黃色結晶狀物，該結晶狀物從乙醚-戊烷中重結晶，得到75克(產(chǎn)率86%)對硝基芐基3-氧代-正-戊酸酯(3)。熔點33-34℃。IR(KBr)v1740和1705cm-1。NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65(2H，q，J＝7.0Hz)，3.60(2H，S)，5.28(2H，S)，7.45(2H，d)，J＝9.5Hz)，和8.18(2H，d，J＝9.5Hz)。在0℃下，向55.5克(0.22摩爾化合物3在500毫升CH3CN的溶液中加入45克(0.44摩爾)TEA，再加入50克(10.22摩爾)對-羧基苯磺酰疊氮化合物。移走冰浴后，將混合物攪拌90分鐘。過濾沉淀物，用CH3CN洗滌，濾液被濃縮至約100毫升體積，隨后用800毫升乙酸乙酯稀釋，得到的有機溶液用NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，蒸發(fā)干燥后的溶劑，得到55克(產(chǎn)率90%)淡黃色晶體的化合物4。熔點96～97℃，IR(KBr)v2120和1710cm-1。NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.85(2H，q，J＝7.0Hz)，5.40(2H，S)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，和8.15(2H，d，J＝8.0Hz)。
制備例6重氮乙酰乙酸烯丙酯A.乙酰乙酸烯丙酯
向裝有磁力攪拌器、用于蒸餾的維格羅分餾柱以及加熱套和帶有氮氣通入管的2升燒瓶中加入4.0摩爾(432毫升)乙酰乙酸甲酯和8.0摩爾(464.6克)烯丙醇，反應混合物在92℃蒸餾12小時，再加入136毫升(2.0摩爾)烯丙醇，并將混合物蒸餾23小時，然后再加入136毫升(2.0摩爾)烯丙醇，并將混合物蒸餾16小時。再在真空下蒸餾反應混合物，收集105-110℃/35mmHg產(chǎn)品，得到414克乙酰乙酸烯丙酯(產(chǎn)率73%)。
B.重氮乙酰乙酸烯丙酯
向乙酰乙酸烯丙酯(226.5克，1.594摩爾)在3升乙腈的溶液和三乙胺(243.4毫升，1.753摩爾)中，在1小時內(nèi)于冷卻下加入對-甲苯磺酰疊氮化物(345.3毫升，1.753摩爾)，保持溫度在約20℃。該反應混合物變黃，然后在室溫下，于氮氣流中攪拌該混合物18小時。并在旋轉蒸發(fā)器中濃縮。殘余物溶于乙醚(2.6升)和1M KOH水溶液(800毫升)中。有機相用1M KOH(500毫升)洗滌5次，并用鹽水(400毫升)洗滌1次。用MgSO4干燥后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮(溫度≤30℃)，得到260.2克(97%)標題化合物根據(jù)上述的一般方法，可以制備下列起始原料
R＝-CH2CH＝CH2-CH2CH3-CH2CH＝CHC6H5-CH2CH＝CHCO2CH3
-CH2CH＝CHCH3-CH2CH2Si(CH3)3
實施例1制備對-硝基芐基2-重氮基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯
在0～5℃于氮氣流中，向對-硝基芐基α-重氮乙酰乙酸酯(236毫克，1毫摩爾)和三乙胺(0.15毫升，1.08毫摩爾)在2毫升CH2Cl2的懸浮液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯0.22毫升，攪拌混合物30分鐘。向得到的黃色澄清溶液中加入干燥的己烷(30毫升)，反應混合物再攪拌10分鐘。分出似油的沉淀物后，真空下蒸發(fā)己烷溶液，得到的黃色固體再用干燥的己烷(50毫升)溶解。用硅藻土濾除不溶物，真空下蒸發(fā)濾液，得到277毫克(0.90毫摩爾，產(chǎn)率90%)黃色結晶的標題化合物ir(薄膜)v最大2100(N2)，1705(酯)，1520和1345cm-1(NO2);′Hmr(CDCl3)δ0.27(9H，S，-SiMe3)，4.23(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，4.93(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，5.32(2H，S，-CO2CH2Ar)，7.48(2H，“d”，J＝9Hz，芳香族質子)，和8.23ppm(2H，“d”，J＝9Hz，芳香族質子)。
實施例2制備對-硝基芐基2-重氮基-3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯
在2℃及氮氣流下，于30分鐘內(nèi)向對-硝基芐基α-重氮乙酰乙酸酯(26.30克，0.10摩爾)和三乙胺(14.57克;20.00毫升，0.14摩爾)在200毫升水二氯甲烷的懸浮液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(31.72克，27.50毫升，0.12摩爾)?；旌衔镌?℃攪拌1小時。橙色清液用二氯甲烷(50毫升)稀釋，并依次用水(3×200毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到37.40克(0.099摩爾，產(chǎn)率99%)黃色固體的標題化合物′Hmr(CDCl3，EM-360A，60MHz)δ0.26(6H，S，Si(CH3)2)，0.96(9H，S，SiC(CH3)3)，4.25(1H，d，J＝2.5Hz，4-H)，4.97(1H，d，J＝2.5Hz，4-H)，5.32(2H，S，-CO2CH2Ar)，7.48(2H，“d”，J＝9.0Hz，ArH′)和8.22ppm(2H，“d”，J＝9.0Hz，ArH)，ir(薄膜)v最大2090(N2)，1694(酯)，1600(C＝C)和1344cm-1(NO2)實施例3制備2-重氮基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯的一般方法
R＝3a -CH2CH＝CH23b -CH2CH2Si(CH3)33c -CH2CH3在0～5℃及干燥氮氣流下向1毫摩爾α-重氮乙酰乙酸酯(烯丙基酯，三甲基甲硅烷基乙酯和乙基酯)以及三乙胺(0.20毫升，1.4毫摩爾)在2毫升無水CH2Cl2或CCl4的攪拌溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.22毫升，1.1毫摩爾Aldrich)，混合物在0～5℃和N2氣流下攪拌30分鐘。然后向得到的黃色澄清溶液中加入無水己烷(5毫升)，隨后在氮氣流下攪拌10分鐘。通過重力過濾法去除油樣的沉淀物后，真空下蒸發(fā)己烷溶液，殘余物再溶解于10毫升無水己烷中。不溶物再次用重力過濾法除去，真空下蒸發(fā)濾液得到3a，3b和3c，為黃色結晶或者淺橙色油狀物，產(chǎn)率77～97%。由于產(chǎn)物對水分敏感，所以整個操作應在無水條件下進行。
3a(烯丙基酯)產(chǎn)率77%ir(純的)v最大2100(C＝N2)，1710(酯)，和1605(C＝C)cm-1，′Hmr(CCl4)δ0.20(9H，S，SiMe3)，4.15(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，4.63(2H，d，J＝5Hz，CO2CH2)，4.95(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，和5-6.2(3H，m，乙烯基質子)ppm。
3b(三甲基甲硅烷基-乙酯)產(chǎn)率97%;ir(純的)v最大2090(C＝N2)，1705(酯)，和1605(C＝C)cm-1;′Hmr(CCl4)δ0.07(9H，S，SiMe3)，0.25(9H，S，OSiMe3)，1.00(2H，“t”，J＝8Hz，CH2Si)，4.15(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，4.23(2H，“t”，J＝8Hz，CO2CH2)，4.98(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)ppm。
3c(乙酯)產(chǎn)率78%;ir(純的)v最大2090(C＝N2)，1710(酯)，和1605(C＝C)cm-1;′Hmr(CCl4)δ0.25(9H，S，SiMe3)，1.32(3H，t，J＝7Hz，CH3)，4.17(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，4.23(2H，q，J＝7Hz，CH3，4.17(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)ppm實施例4制備2-重氮基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3丁烯酸酯的一般方法
R＝4a -CH2CH＝CH24b -CH2CH2Si(CH3)34c -CH2CH3在0～5℃和氮氣流下，向1毫摩爾α-重氮乙酰乙酸酯(烯丙基酯，三甲基甲硅烷乙酯和乙基酯)和三乙胺(0.20毫升，1.4毫摩爾)在2毫升無水CH2Cl2的攪拌溶液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.28毫升，1.2毫摩爾，F(xiàn)luka)。在0～5℃將黃色混合物攪拌15分鐘，并用己烷(20毫升)稀釋，依次用稀的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到R＝4a～4c的淺橙色油狀物，產(chǎn)率93～99%。
4a(烯丙基酯)產(chǎn)率96%;Rf0.6(20%乙酸乙酯/己烷;部分在薄板層析上分解為α-重氮乙酸酯);ir(薄膜)v最大2100(C＝N2)，1715(酯)，和1610(C＝C)cm-1;UV(CH2Cl2)v最大280nm(ε6000);′Hmr(CDCl3)δ0.23(6H，S，SiMe2)，0.93(9H，S，Si-叔-丁基)，4.20(1H，d，J＝5Hz，CO2CH2)，4.95(1H，d，J＝2Hz，乙烯基質子)，和5-6.3(3H，m，乙烯基質子)ppm。
4b(三甲基甲硅烷基乙酯)產(chǎn)率94%，Rf0.7(20%乙酸乙酯/己烷;部分在薄板層析上分解為α-重氮乙酸酯;ir(薄板)v最大2100(C＝N2)，1710(酯)，和1610(C＝C)cm-1;UV(CH2Cl2)λ最大280nm(ε7600);′Hmr(丙酮d6;CFT-20)δ0.06(9H，S，SiMe3)，0.25(6H，S，SiMe2)，0.94(9H，S，Si-叔丁基)，1.05(2H，t，J＝8.3Hz，CO2CH2CH2SiMe3)，4.31(1H，d，J＝1.8Hz，乙烯基質子)ppm。4c(乙基酯)產(chǎn)率99%，Rf0.66(20%乙酸乙酯/己烷;部分在薄板層析上分解成α-重氮乙酸酯);
ir(薄膜)v最大2090(C＝N2)，1710(酯)和1610(C＝C)cm-1;
UV(CH2Cl2)-λmax282nm(ε7950);′Hmr(丙酮-d6;CFT-20)δ0.25(6H，S，SiMe2)，0.94(9H，S，Si-叔丁基)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz，CO2CH2CH3);4.25(2H，q，J＝7.1Hz，CO2CH2CH3);4.28(1H，d，J＝1.9Hz，乙烯基質子)ppm。
實施例5制備1-對-硝基芐氧基羰基-1-重氮基-2-叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基-2-丁烯
40分鐘內(nèi)向54克(0.2摩爾)化合物4在400毫升CH2Cl2并冷卻至0℃的溶液中加入41.4克(0.4摩爾)TEA，繼而加入溶于30毫升CH2Cl2中的56克(0.21摩爾)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物。溶液攪拌120分鐘，然后用冰水洗滌。CH2Cl2溶液經(jīng)MgSO4干燥，隨之過濾，真空下蒸發(fā)，得到68克(產(chǎn)率89%)化合物5為黃色固體，熔點54-55℃，IR(KBr)v2080和1695cm-1?；衔?的核磁共振光譜表明，所得到的化合物5在烯鍵位置上是反式/順式混合物，比值為9∶1。核磁共振(CDCl3，要主異構件)δ0.15(6H，S)，0.90(9H，S)，1.58(3H，d，J＝7.0Hz)，5.15(2H，S)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)和8.0(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例6按照實施例1-5的一般方法，改換合適的起始原料，可以制得下列化合物
H H ″ ″ ″
CH3H ″ ″ ″ 對-硝基芐基H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CH2H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHC6H5H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCO2CH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH2Si(CH3)3
H H ″ ″ ″
H H C6H5叔-丁基 C6H5對-硝基芐基H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CH2H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHC6H5H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCO2CH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
，H H ″ ″ ″ -CH2CH2Si(CH3)3H H ″ ″ ″
CH3H C6H5叔-丁基 C6H5對-硝基芐基H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CH2H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHC6H5H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCO2CH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH2Si(CH3)3H H ″ ″ ″
H H CH3
對-硝基芐基
H H ″ ″ ″
，H H ″ ″ ″ -CH2CH2Si(CH3)3H H ″ ″ ″
CH3H CH3
CH3對-硝基芐基H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CH2H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHC6H5H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCO2CH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH＝CHCH3H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″
H H ″ ″ ″ -CH2CH2Si(CH3)3H H ″ ″ ″
實施例7制備(3S，4R)-3〔(1R)-羥乙基〕-4-〔3-(4-硝基芐氧基)羰基-2-氧代-3-重氮丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮
在氮氣流下向無水氯化鋅(34毫克，0.25毫摩爾)在2毫升二氯甲烷的懸浮液中，加入溶于4毫升二氯甲烷中的(1′R，3R，4R)-3-(1′-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮(144毫克，0.5毫摩爾)溶液，繼之加入固體4-硝基芐基-2-重氮基-3-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯(350毫克，0.95毫摩爾)。得到的混合物在室溫和氮氣下攪拌4.5小時，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，然后依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×25毫升)和鹽水(30毫升)洗滌。用Na2SO4干燥后蒸發(fā)，得到油樣的黃色固體粗品，通過柱層析〔(SiO2，30克)，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫〕純化，得到198毫克(0.405毫摩爾，產(chǎn)率為81%)油狀的標題化合物，用薄板層析和′Hmr鑒定，與已知方法制備的可信樣品相同。
實施例8制備(3S，4R)-3-〔(1R)-羥乙基〕-4-〔3-(4-硝基芐氧基)羰基-2-氧代-3-重氮丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮。
向(3S，4R)-3-〔(1R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-〔3-(4-硝基芐氧基)羰基-2-氧代-3-重氮丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮(72毫克，0.15毫摩爾)在1.0毫升甲醇的溶液中加入1N HCl水溶液(0.2毫升)，混合物在室溫下攪拌2小時，這時薄板層析(乙酸乙酯為展開劑)表明反應完成了。在這一期間內(nèi)標題化合物沉淀出來，過濾后，依次用冷CH3OH-H2O(9∶1)和冷乙醚漂洗，得到43毫克(0.11毫摩爾，產(chǎn)率73%)標題化合物為白色固體。標題化合物同樣也可由(3S，4R)-3-｛(1R)-〔(2，4，6-三-叔-丁基苯氧基)二甲基甲硅烷氧基〕乙基｝-4-〔3-(4-硝基芐氧基)羰基-2-氧代-3-重氮丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮得到。
實施例9制備(3S，4R)-3-｛(1R-〔2，4，6-三-叔-丁基苯氧基)二甲基甲硅烷氧基〕乙基｝-4-〔3-(4-硝基芐基)氧羰基-2-氧代-3-重氮丙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮
按上述制備相應的叔-丁基二甲基甲硅烷基衍生物的方法由(3R，4R和4S)-4-乙酰氧基-3-｛(1R-〔(2，4，6-三-叔-丁基苯氧基)-二甲基甲硅烷氧基〕乙基｝-2-氮雜環(huán)丁酮制備標題化合物，產(chǎn)率84%。
′Hmr(CDCl3，80MHz)δ0.26(3H，S，SiMe)，0.40(3H，S，SiMe)，1.27(9H，S，叔-丁基)，1.41(18H，S，(叔-丁基)2)，2.92(1H，dd，J3-1，＝4.7Hz，J3-4＝2.5Hz，3-H)，2.97(1H，dd，J偕＝17.6Hz，J1″b-4＝9.6Hz，1″-Hb)，3.40(1H，dd，J偕＝17.6Hz，J1″a-4＝3.5Hz，1″-Ha)，3.98-4.24(1H，m，4-H)，4.32-4.57(1H，m，1′-H)，5.35(2H，S，-CO2CH2Ar)，5.95(1H，brs，NH)，7.22(2H，S，醚的ArH)，7.52(2H，“d”，J＝8.7Hz，酯的ArH)和8.25ppm(2H，“d”，J＝8.7Hz，酯的ArH)ir(純的)v最大3300(br，NH)，2137(-N2)，1755(β-內(nèi)酰胺)，1720(酯)，1651(C＝O)，1523和1345cm-1(NO2)。
實施例10
4β-1-甲基-3-重氮基-3-對-硝基芐氧基羰基-2-氧代-丙基)-3α-〔1-(R)-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-氮雜環(huán)丁-2-酮向12.5克(0.1摩爾)無水ZnCl2在700毫升CH2Cl2的懸浮液中加入60.4克(0.21摩爾)化合物6，在23℃攪拌15分鐘后冷卻到0℃。將106克(0.27摩爾)化合物5在200毫升CH2Cl2中的溶液在90分鐘內(nèi)滴加到上述反應溶液中，并不用冷卻浴再攪拌120分鐘。得到的反應混合物用NaHCO3水溶液(4×150毫升)，水和鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，干燥過的溶劑經(jīng)蒸發(fā)后得深色油狀物，該油狀物通過SiO2柱純化，用乙酸乙酯-CH2Cl2(1∶9)為洗脫劑，得到51.5克(54%)化合物7為白色結晶，熔點112～114℃，IR(KBr)v2130，1760和1720cm-1?；衔?的360兆赫核磁共振光譜表明，得到的化合物7是混合物，在1-甲基位置的比值是2∶1，NMR(CDCl3)δ0.3-0.6(6H，2S)，0.8(9H，2S)，1.05-1.15(6H，m)，2.68(0.66H，q，J＝6.6和2.0Hz)，2.88(0.34，q，J＝6.6和2.0Hz)，3.57(1H，m)，3.84(1H，m)，4.09(1H，m)，5.17(2H，雙S，5.84(0.66H，S)，5.95(0.34H，S)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)和8.23(2H，d，J＝8.5Hz)。
權利要求
1.制備具有下式化合物的方法
其中R5和R6分別獨立地表示氫或甲基，R7是選自下述基團的酯基C1-C4烷基，對-硝基芐基，-CH2CH=CH2，-CH2CH=CHC6H5，-CH2CH=CHCO2CH3，
并且R1，R2和R3分別是獨立的C1-C4烷基，或者
但當R5和R6是氫時，R1，R2，R3不是烷基，R7不是對硝基芐基。該方法包括將式IV化合物在惰性溶劑和有機堿的存在下與式V的甲硅烷基三氟甲基磺酸酯反應，
其中R5，R6，R7，R1，R2和R3的定義同上。
2.根據(jù)權利要求
1的方法，其中
R7不能是烯丙基或C1-C4烷基。
3.根據(jù)權利要求
1的方法，其中所制備的化合物的R7為對硝基芐基，該化合物的結構式如下
其中R5和R6分別獨立地表示氫或甲基，R1，R2和R3分別獨立地表示C1-C4烷基，或者
或表示
，但當R5和R6是氫時，R1，R2，R3不是烷基。
4.根據(jù)權利要求
1的方法，在所制備的化合物中，R7為對硝基芐基，R5和R6均為氫，其結構式如下
5.根據(jù)權利要求
4的方法，其中
6.根據(jù)權利要求
4的方法，其中
7.根據(jù)權利要求
1的方法，在所制備的化合物中，R7為對硝基芐基R5為甲基R6為氫，其結構式如下
其中R1，R2和R3分別是獨立的C1-C4烷基，或者
8.根據(jù)權利要求
7的方法，其中R1，R2和R3分別是甲基。
9.根據(jù)權利要求
7的方法，其中R1和R3分別是甲基，并且R2是叔-丁基。
10.根據(jù)權利要求
7的方法，其中
11.根據(jù)權利要求
7的方法，其中
12.根據(jù)權利要求
7的方法，其中R1，R2和R3分別是異丙基。
13.根據(jù)權利要求
1的方法，在所制備的化合物中，
其中R5和R6分別是獨立的氫或甲基，R7選自下述基團的酯基C1-C4烷基，對-硝基芐基，
當R5和R6是氫時，R7不是對硝基芐基。
14.根據(jù)權利要求
1的方法，在所制備的化合物中，
其中R7是選自下述基團的酯基C1-C4烷基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHC6H5，-CH2CH＝CHCO2CH3，
15.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是-CH2CH＝CH2。
16.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是-CH2CH＝CHC6H5。
17.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是-CH2CH＝CHCO2CH3。
18.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是
。
19.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是
。
20.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是-CH2CH＝CHCH3。
21.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是
22.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是
23.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是-CH2CH2Si(CH3)3。
24.根據(jù)權利要求
14的方法，其中R7是
25.根據(jù)權利要求
1的方法，在所制備的化合物中，R5為甲基，R6為氫，
其結構如下
其中R7是選自下述基團的酯基C2-C4烷基，對-硝基芐基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHC6H5，-CH2CH＝CHCO2CH3，
26.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是C1-C4烷基。
27.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是-CH2CH＝CH2。
28.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是-CH2CH＝CHC6H5。
29.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是-CH2CH＝CHCO2CH3。
30.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是
。
31.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是
。
32.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是-CH2CH＝CHCH3。
33.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是
34.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是
35.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是-CH2CH2Si(CH3)3
36.根據(jù)權利要求
25的方法，其中R7是
37.根據(jù)權利要求
1的方法，其中該反應在溫度約為-40℃至+30℃之間進行。
38.根據(jù)權利要求
1或2的方法，其中有機堿是C1-C4三烷基胺，溶劑是二氯甲烷。
專利摘要
本文敘述了制備具有下式的碳代青霉烯類關鍵中間體的新方法，式中R
文檔編號C07C245/18GK86102077SQ86102077
公開日1987年1月28日 申請日期1986年3月28日
發(fā)明者安津·尤達, 古·羅伯格 申請人:布里斯托爾-米爾斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan