專利名稱:在基本無水條件下從2-酮-l-古洛糖酸制備l-抗壞血酸的制作方法
本發(fā)明是關于從2-酮-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸，特別是在基本無水條件下從2-酮-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸。
制備L-抗壞血酸最成功的和通常的方法是根據(jù)從d-葡萄糖經(jīng)山梨糖和2-酮-L-古洛糖酸的多步合成方法，該方法由Reich Stein和Grussner所描述(Helv.Chim.acta.17，311～328(1934))。L-抗壞血酸通過2-酮-L-古洛糖酸在100℃的水中加熱或將2-酮-L-古洛糖酸(L-木糖型2-己酮糖酸)酯化再通過在甲醇中的甲醇鈉處理轉化成L-抗壞血酸，接著用氯化氫氣體酸化而得到。
各種制備L-抗壞血酸工藝方法的摘要可在《碳水化合物化學和生物化學進展》(Advancesin Charbohydrate Chemistry and Biochemistry，Vol.37，PP.79～197(1980)中查到。L-抗壞血酸除了用作維生素(維生素C)外，還有許多其它的工業(yè)用途和商業(yè)用途。
在化學文摘(Chemical Abstracts)79卷(1973)第352頁(53169z)中報道了1970年10月5日申請的申請?zhí)枮?7，371的日本專利公開說明書48(1973)-15931，該說明書是關于L-抗壞血酸的制備方法。該書公開了通過在惰性溶劑和表面活性劑存在下雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸水合物，2-酮-L-古洛糖酸水合物或2-酮-L-古洛糖酸用濃鹽酸處理制備L-抗壞血酸的方法，該書中作為實施例公開了將100克雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸，300毫升苯，0.3克硬脂酰丙鄰二胺二油酸酯和10毫升濃鹽酸在65℃加熱5小時得到58.7克的L-抗壞血酸(純度97.5%)。
這些公開書中沒有一篇描述或提到在基本無水條件下進行簡單的合成步驟從2-酮-L-古洛糖酸制備L-抗壞血酸或在基本無水條件下進行反應以降低反應時間和增加L-抗壞血酸總收率。
概括地說，本發(fā)明設想制備L-抗壞血酸的方法，該方法包括(a)在載體有機相(Supporting Organic layer)中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性劑的基本無水的漿液;(b)使上述漿液與基本無水的酸催化劑作用，將上述2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸。制備L-抗壞血酸最好的方法是使用2-酮-L-古洛糖酸的水合物為原料。
制備L-抗壞血酸一般的方法包括(a)在載體相(Supporting layer)中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性劑的基本無水的漿液;(b)使上述的漿液與基本無水的酸催化劑作用將上述2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸。本發(fā)明的一步合成反應在使用2-酮-L-古洛糖酸水合物時在不加入游離水的情況下順利進行。但是，本發(fā)明的反應在有很少量水存在的情況下例如由于操作條件而存在水也能使反應順利進行。游離水量的增加會使反應時間增加和/或收率降低。這一不希望的作用是由于在含水酸存在下L-抗壞血酸發(fā)生了部分分解。
2-酮-L-古洛糖酸中間產(chǎn)物可以通過一些已知的合成路線以市場上買得到的L-山梨糖為原料而制得。L-山梨糖以雙丙酮化合物形式的保護，可以在丙酮中在硫酸催化下用二甲氧基丙烷進行。然后雙丙酮-L-山梨糖可以用堿性的次氯酸鈉在氯化鎳催化劑存在下進行氧化，得到雙丙酮-2-酮古洛糖酸。將其在蒸餾水中加熱可除去雙丙酮-2-酮古洛糖酸的保護基，得到2-酮-L-古洛糖酸。
把微量的水導入該反應中的便利的方法是通過使用2-酮-L-古洛糖酸水合物。當2-酮-L-古洛糖酸1H2O是真正水合物時，水能以非鍵合水的形式與固體進一步結合。2-酮-L-古洛糖酸在50℃真空中干燥過夜便得到2-酮-L-古洛糖酸nH2o，其中，n約為0～0.5。在環(huán)境溫度下空氣干燥過夜得到2-酮-L-古洛糖酸nH2o，其中的n約為1-2。為了得到2-酮-L-古洛糖酸大約1.5H2o的水合物，通過在環(huán)境溫度下干燥過夜制備優(yōu)選產(chǎn)物。在2-酮-L-古洛糖酸水合態(tài)和它轉變成的L-抗壞血酸之間似乎有一個相應關系。通常，在2-酮-L-古洛糖酸水合態(tài)減少時，它轉化成L-抗壞血酸的量相應減少。應該注意到上述對水合物態(tài)的依賴關系是在基本上無水(即缺水)條件下觀察的。將很少量的水加入反應介質中有助于環(huán)化作用;如果水合態(tài)足夠高(例如至少約1.0，最好約1.5)則就不需要加入所需的附加水，只要其它反應條件滿足即可。
L-抗壞血酸是白色晶狀固體，熔點為192℃，在水中在鈉光譜中的D線下的比旋光度是+24°。在溶液中L-抗壞血酸的PK為4.17，PK2為11.79。用化學和物理方法測定表明更多的酸質子是3-羥基的質子。
我們知道，L-抗壞血酸在含水酸中在70℃通過半衰期為5小時的一級反應分解。因此使L-抗壞血酸與含水鹽酸接觸的時間減至最小是關鍵性的。本發(fā)明是通過使2-酮-L-古洛糖酸在載體有機相中成為漿液和使用微量水作為反應介質使L-抗壞血酸與含水鹽酸接觸的時間減至最小。載體有機相可以是芳香族溶劑，脂肪族溶劑，鹵化溶劑或它們的混合物。典型的芳香族溶劑包括甲苯、二甲苯、苯、乙苯和它們的混合物。最好的有機溶劑是甲苯，或者單獨使用或者與其他有機溶劑或脂肪族溶劑混合使用。典型的脂肪族溶劑包括己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷和它們的混合物。典型的鹵化溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
本發(fā)明中可以使用非離子表面活性劑，陽離子表面活性劑和陰離子表面活性劑。但是以非離子表面活性劑和陽離子表面活性劑為最好?？捎糜诒景l(fā)明中的表面活性劑包括季銨離子、磷鎓離子、胺(它們是陽離子源)、冠醚、乙氧基醇、穴狀配體、氨基聚醚、磷?；鶃嗧俊⒛承┨烊淮嬖诘碾x子載體、甘油酯、脫水山梨糖醇酯和它們的混合物。典型的表面活性劑包括氯化十六烷基三甲基銨、油酰胺、氯化四丁基銨、氯化苯基三乙基銨、氯化三辛基甲基銨、氯化三癸基甲基銨、硫酸氫四丁基銨和它們的混合物。典型的表面活性劑的量約為每克2-酮-L-古洛糖酸1毫克-250毫克。
本領域熟練的技術人員會認識到與本發(fā)明的反應有關的其他有用的表面活性劑，通常的表面活性劑可在Mccutcheon出版公司1983年出版的Mccutcheons Emulsifier & Detergents中查到。
基本無水的酸催化劑可以是無機酸或它們的混合物。典型的無機酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸和氫氟酸。最好的無機酸是氯化氫氣體?；緹o水的氯化氫氣體優(yōu)于其他無機酸的優(yōu)點在于費用低，容易從L-抗壞血酸中分離出來，比用其他無機酸生成的副產(chǎn)物少，反應時間較短。在反應中存在微量水時，例如當2-酮-L-古洛糖酸水合的水用作水相時，為獲得L-抗壞血酸高收率必須用足夠量的基本無水的氯化氫氣體將這些水飽和。
L-抗壞血酸的收率和純度受反應時間和溫度的影響。反應溫度的范圍大約為40℃～80℃。反應時間的范圍大約為2～5小時。通常反應溫度較低，則反應轉化率較低，反應時間較長，而溫度較高能得到滿意的轉化率，但粗產(chǎn)物的收率較低(可能發(fā)生分解)。最好的反應時間大約為2小時至4小時，最好的反應溫度大約為60℃～70℃。在溫度大約65℃，反應時間大約為3小時，L-抗壞血酸的粗產(chǎn)物收率高，當然反應可以在大氣壓和超大氣壓下進行。
由于本發(fā)明的反應最好在基本無水條件下進行，因此該反應過程包括使2-酮-L-古洛糖酸(水合物)成漿液和將氯化氫氣體鼓泡通過該漿液。由于含水HCl使L-抗壞血酸分解，所以不用含水HCl，但是，為促進反應可使用少量的濃HCl。用于形成漿液和促進本發(fā)明的反應所用的原料取決于象L-抗壞血酸的最終用途(工業(yè)上的、醫(yī)藥上的等等)這樣一些因素。因此，根據(jù)經(jīng)濟和純度上的要求可使用不同的原料?；贚-抗壞血酸的最終用途，必須使用符合各州，聯(lián)邦政府或外國規(guī)定的原料(例如溶劑、表面活性劑、反應中間體等)通過下面具體的實施例說明本發(fā)明。
實施例1L-抗壞血酸將20毫升甲苯和50毫克氯化十六烷基三甲基銨加入25毫升三頸燒瓶中。把該溶液加熱到65℃，同時加入5.0克(0.023摩爾)2-酮-L-古洛糖酸(1.5水合物)使其成漿液。以80毫升/分的流速通入氯化氫氣體3小時。然后，在減壓和30℃條件下旋轉蒸發(fā)以除去甲苯。固體用20毫升甲苯稀釋并再蒸發(fā)以確保所有的水除去。固體用甲苯洗滌2次并在真空中干燥一夜。得到4.18克，0.0226摩爾，99%褐色的L-抗壞血酸 1/2 水合物。熔點184～187℃，L-抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸的重量%比為93∶0(通過高壓液相色譜測定)〔α〕25＝+47.8°(C＝1，在甲醇中)。
實施例2L-抗壞血酸將20毫升甲苯和50毫克氯化十六烷基三甲基銨加入25毫升三頸燒瓶中，將該溶液加熱到65℃，加入5.0克2-酮-L-古洛糖酸(1.5水合物)，接著立即加入1毫升濃HCl。然后以80毫升/分的流速將Hcl氣體通入該漿液中。在減壓和30℃條件下除去甲苯。將這一步驟重復2次確保干燥。將淺褐色固體在真空中干燥一夜。得到4.32克，0.0213摩爾，94%的產(chǎn)物;熔點180～184℃;L-抗壞血酸與2-酮-L-古洛糖酸的重量%比為90/1(通過高壓液相色譜測定)。
實施例3L-抗壞血酸將20毫升甲苯，1毫升蒸餾水和50毫克氯化十六烷基三甲基銨加入25毫升三頸燒瓶中。將該混合物加熱到65℃，同時加入5.0克2-酮-L-古洛糖酸(1.5結晶水)。在攪拌下將氯化氫氣體通入該溶液5小時。將其冷卻至30℃后在減壓條件下旋轉蒸發(fā)除去甲苯。在加入補充的甲苯和兩次除去補充的甲苯后，干燥該褐色固體。得到4.32克，0.0213摩爾，94%的產(chǎn)物;熔點181～185℃，L-抗壞血酸和2-酮-L-古洛糖酸的重量%比為85/1(通過高壓液相色譜測定)。
實施例4L-抗壞血酸的提純將20毫升蒸餾水加入50毫升的三頸園底燒瓶中，將200克抗壞血酸初產(chǎn)物在室溫下溶解在該蒸餾水中并加入0.2克脫色的活性碳。漿液通過硅藻土過濾，濾餅用5毫升水洗滌。其中的水用旋轉蒸發(fā)除去，白色固體用甲苯洗滌并在真空烘箱中干燥。得到1.9克L-抗壞血酸，熔點180～189℃。
使用的提純方法是根據(jù)象用于成漿的原料(例如毒性的，非毒性的)，需要的L-抗壞血酸的最終用途(例如工業(yè)上的，醫(yī)藥上的)，原料的可用性，時間及經(jīng)濟等一系列因素決定的。
本發(fā)明同時包括具體實施方案，已經(jīng)在本說明書中公開和說明。但是本發(fā)明的保護范圍僅由權利要求
限制，而不受具體實施方案限制。
權利要求
1.一種制備L-抗壞血酸的方法，該方法包括(a)在載體有機相中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性劑的基本無水的漿液；(b)使上述漿液與基本無水的酸催化劑作用，將上述2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸。
2.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸是水合物。
3.根據(jù)權利要求
2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH2O，n約為0.1到2.0。
4.根據(jù)權利要求
2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH2O，n約為1.0到1.75。
5.根據(jù)權利要求
2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH2O，n約為1.5。
6.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述表面活性劑從由季銨離子、磷鎓離子、胺、冠醚、穴狀配體、氨基磷酰基亞砜、離子載體、甘油酯、乙氧基醇、脫水山梨糖醇酯及它們的混合物組成的組中選擇。
7.根據(jù)權利要求
6的方法，其中上述表面活性劑從由鹵化季銨、甘油酯和它們的混合物組成的組中選擇。
8.根據(jù)權利要求
6的方法，其中上述表面活性劑從由甘油酯和它的混合物組成的組中選擇。
9.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述載體有機相從由芳香族溶劑，脂肪族溶劑和它們的混合物組成的組中選擇。
10.根據(jù)權利要求
9的方法，其中上述載體有機相從由甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和它們的混合物組成的組中選擇。
11.根據(jù)權利要求
9的方法，其中上述載體有機相是甲苯。
12.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述酸催化劑從由無機酸和它們的混合物組成的組中選擇。
13.根據(jù)權利要求
12的方法，其中上述酸催化劑是氣體氯化氫。
14.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述基本無水的漿液含有僅以2-酮-L-古洛糖酸水合水形成的水。
15.根據(jù)權利要求
1的方法，其中將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸需用大約1至5小時。
16.根據(jù)權利要求
15的方法，其中將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸需用大約2至4小時。
17.根據(jù)權利要求
1的方法，其中L-抗壞血酸的收率大于90%。
18.根據(jù)權利要求
17的方法，其中L-抗壞血酸的收率大于93%。
19.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述L-抗壞血酸基本是淺灰色的或淺褐色的。
20.根據(jù)權利要求
1的方法，其中L-抗壞血酸在超大氣壓下制備。
21.根據(jù)權利要求
1的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸是水合物，上述載體有機相是芳香族溶劑，及上述催化劑是無機酸。
22.根據(jù)權利要求
21的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸水合物具有約為1.5的水合水。
23.根據(jù)權利要求
21的方法，其中上述芳香族溶劑是甲苯。
24.根據(jù)權利要求
21的方法，其中上述無機酸是氣體氯化氫。
25.根據(jù)權利要求
21的方法，其中上述表面活性劑是甘油酯。
26.根據(jù)權利要求
21的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸水合物具有大約1.5水合態(tài)水，上述芳香族溶劑為甲苯，上述無機酸為氣體氯化氫，上述表面活性劑是脫水山梨糖醇酯。
27.根據(jù)權利要求
1至26的方法，制備L-抗壞血酸。
28.在基本無水的條件下，通過2-酮-L-古洛糖酸的酸催化，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸。
29.根據(jù)權利要求
28的方法將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中把2-酮-L-古洛糖酸制成基本無水的漿液，并使?jié){液與基本上無水的酸催化劑接觸。
30.根據(jù)權利要求
29的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中漿液是由在載體有機相中的2-酮-L-古洛糖酸和表面活性劑所組成。
31.根據(jù)權利要求
28的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中2-酮-L-古洛糖酸是水合物。
32.根據(jù)權利要求
31的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH2o，n約為0.1-2.0。
33.根據(jù)權利要求
32的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中水合物的n約為1.0-1.75。
34.根據(jù)權利要求
33的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中n約為1.5。
35.根據(jù)權利要求
28的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中酸催化劑主要由氣體氯化氫組成。
36.根據(jù)權利要求
29的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中基本無水的漿液僅含有以2-酮-L-古洛糖酸水合水形式存在的水。
37.根據(jù)權利要求
28的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中進行轉化的時間約為1-5小時。
38.根據(jù)權利要求
37的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中進行轉化的時間約為2-4小時。
39.根據(jù)權利要求
28的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸的收率大于90%。
40.根據(jù)權利要求
39的方法，將2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸，其中L-抗壞血酸的收率大于93%。
專利摘要
一種制備L-抗壞血酸的方法，該方法包括(a)在載體有機相中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性劑的基本無水的漿液，(b)使上述的漿液與基本無水的酸催化劑作用，將上述的2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸。在基本無水的條件下，通過2-酮-L-古洛糖酸的酸催化，2-酮-L-古洛糖酸轉化成L-抗壞血酸在相當短的時間內得到相當高的收率。
文檔編號C07D307/62GK86105960SQ86105960
公開日1987年5月13日 申請日期1986年7月29日
發(fā)明者理查德·約迪斯 申請人:魯布里佐爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan