專利名稱:3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其生產(chǎn)工藝的制作方法
本發(fā)明涉及新的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可作藥用的鹽。
特別是涉及新的具有抗菌活性的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可作藥用的鹽、它們的生產(chǎn)工藝、藥用復(fù)合物、以及對(duì)因病原微生物引起感染疾病的治療方法，這包括對(duì)已感染的人或動(dòng)物給予上述藥物。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供新的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可作藥用的鹽，它對(duì)一些病原微生物具有高的活性，并為有效的抗菌劑。
本發(fā)明另一目的是提供新的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其鹽的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種藥用復(fù)合物，它含上述3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可作藥用的鹽作為活性成分。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種對(duì)由于病原微生物引起感染疾病的治療方法，這包括對(duì)感染的人和動(dòng)物服用3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可作藥用的鹽。
關(guān)于本發(fā)明的先有技術(shù)，例如，下列化合物為已知的。
但是，這些已知化合物的抗菌譜是受限制的，特別是其抗革蘭氏陽(yáng)性菌的作用不強(qiáng)。
在這種情況下，具有廣抗菌譜的抗菌劑，特別是具有強(qiáng)的抗革蘭氏陽(yáng)性菌的作用是非常需要的。
為此，本發(fā)明的發(fā)明者經(jīng)廣泛研究的結(jié)果，已經(jīng)成功地獲得這種優(yōu)良的抗菌劑。
本發(fā)明的新的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物，可用下列通式(Ⅰ)表示。
其中R1為氨基或保護(hù)了的氨基，R2為羧基或保護(hù)了的羧基，和R3為羥基或羥基-保護(hù)基。
化合物(Ⅰ)中具有下式立體特異的部分結(jié)構(gòu)
(其中R3的含意如上述)，在本說(shuō)明書中稱為順式，術(shù)語(yǔ)“順式異構(gòu)體”指的是該化合物具有上述的立體特異結(jié)構(gòu)。
目的化合物(Ⅰ)的合適的鹽類，為方便的、無(wú)毒的、并可作藥用的鹽類。它可包括用一種堿或一種酸加成的鹽，例如，用一種無(wú)機(jī)堿加成的鹽，如一種堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等)，一種堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等)，一種銨鹽;用一種有機(jī)堿加成的鹽，如，一種有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等)等等;一種無(wú)機(jī)酸加成的鹽(如鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);一種有機(jī)羧酸或磺酸加成的鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等);用堿性或酸性的氨基酸加成的鹽(如精氨酸，天門冬氨酸，谷氨酸等)等等。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)或其鹽可由下列反應(yīng)圖闡明的工藝來(lái)制備。
工藝2
其中R1，R2和R3各自的含意如上述，R1a為保護(hù)了的氨基，R2a為保護(hù)了的羧基，
R2b為酯化了的羧基，R3a為羥基-保護(hù)基，x為一種酸的殘基，和y為可用結(jié)構(gòu)式
取代的基團(tuán)，在本發(fā)明的起始化合物中，化合物(Ⅳ)和它的中間體是新的，并可用下面的通式表示。
其中R2和x各自的含意如上述，和A為亞甲基或式＝N～OR3基團(tuán)，其中R3為氫或羥基-保護(hù)基，或其鹽，并可通過(guò)下列反應(yīng)圖闡明的工藝或用常規(guī)方法來(lái)制備。
或其氨基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽
其中R2，A和X各自的含意如上述。
在本說(shuō)明書的上面及以后的敘述中，本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的適當(dāng)實(shí)例和各種定義的說(shuō)明，詳細(xì)解釋如下術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”除另有說(shuō)明外，指的是1～6碳原子，更可取是指1～4碳原子。
術(shù)語(yǔ)“高級(jí)”除另有說(shuō)明外，指的是7～20碳原子。
合適的“保護(hù)了的氨基”基團(tuán)，可包括一種常用于青霉素和頭孢菌素化合物中的氨基-保護(hù)基，例如，下面所述的?；?芳(低級(jí))烷基如單-(或雙或三)苯基(低級(jí))烷基(如芐基，二苯甲基，三苯甲基等);低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))亞烷基或它的烯胺互變異構(gòu)體(如1-甲氧基羰基-1-丙烯基-2等);二(低級(jí))烷氨基亞甲基(如二甲氨基亞甲基等)等等。
合適的“?；笨砂ㄒ环N脂肪族?；环N芳香族?；?，一種雜環(huán)?；鸵环N用芳香族或雜環(huán)基團(tuán)取代的脂肪族?；?。
脂肪族?；砂柡偷幕蛭达柡偷?，無(wú)環(huán)的或環(huán)狀的?；?，例如低級(jí)烷酰基(如甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，異丁酰基，戊酰基，異戊?；?，新戊?；?，己?；?，低級(jí)烷基磺?；?如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔-丁氧羰基等)，低級(jí)鏈烯?；?如丙烯?；?，異丁烯酰基，丁烯?；?，(C3～C7)-環(huán)烷基羰基(如環(huán)己烷基羰基等)，脒基等等。
芳香?；砂ǚ减；?如苯甲?；妆锦；妆锦；?，芳基磺?；?如苯磺?；?，甲苯磺?；?等等。
雜環(huán)酰基可包括雜環(huán)羰基(如呋喃甲?；?，噻吩甲?；瑹燉；悷燉；绶曰驶?，噻二唑基羰基，四唑基羰基等)等等。
用芳香基團(tuán)取代的脂肪族?；砂ǚ?低級(jí))烷酰基，如苯(低級(jí))烷?；?如苯乙?；?，苯丙?；?，苯己?；?;芳(低級(jí))烷氧羰基，如苯(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基，苯乙氧羰基等);苯氧基(低級(jí))烷酰基(如苯氧乙?；?，苯氧丙?；?等等。
用雜環(huán)基團(tuán)取代的脂肪族?；?，可包括噻吩基乙?；?，咪唑基乙酰基，呋喃基乙?；?，四唑基乙?；?，噻唑基乙?；?，噻二唑基乙酰基，噻吩基丙?；缍蚧；鹊?。
這些?；鶊F(tuán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)合適的取代基取代，例如低級(jí)烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基等)，鹵素(如氯，溴，碘，氟)，低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等)，低級(jí)烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基等)，硝基等等;最好是有這種取代基的?；?，即單(或雙或三)鹵代(低級(jí))烷?；?如氯乙酰基，溴乙酰基，二氯乙?；阴；?;單(或雙或三)鹵代(低級(jí))烷氧羰基(如氯甲氧羰基，二氯甲氧羰基，2，2，2-三-氯乙氧羰基等);硝基(或鹵代或低級(jí)烷氧基)苯(低級(jí))烷氧羰基(如硝基芐氧羰基，氯代芐氧羰基，甲氧基芐氧羰基等)等等。
合適的“保護(hù)了的羧基”可包括一種酯化的羧基，它常用在青霉素或頭孢菌素化合物中。
在“酯化的羧基”中的合適的“酯部分”可包括低級(jí)烷酯(如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔-丁酯，戊酯，叔-戊酯，己酯等);低級(jí)鏈烯酯(如乙烯基酯，烯丙基酯等);低級(jí)炔基酯(如乙炔基酯，丙炔基酯等);低級(jí)烷氧(低級(jí))烷基酯(如甲氧甲基酯，乙氧甲基酯，異丙氧甲基酯，1-甲氧基乙酯，1-乙氧基乙酯等);低級(jí)烷硫(低級(jí))烷基酯(如甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯，異丙硫基甲酯等);羧基取代的低級(jí)烷基酯(如羧基甲酯，2-羧基乙酯，3-羧基丙酯等);保護(hù)的羧基取代的低級(jí)烷基酯，例如低級(jí)烷氧羰基-取代的-低級(jí)烷基酯(如叔-丁氧羰基甲酯，2-叔-丁氧羰基乙酯，3-叔-丁氧羰基丙酯等);單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(如2-碘代乙酯，2，2，2-三氯乙酯等);低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基酯〔如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，1.(或2)-乙酰氧基乙酯，1(或2或3)-乙酰氧基丙酯，1(或2或3或4)-乙酰氧基丁酯，1(或2)-丙酰氧基乙酯，1(或2)-丙酰氧基丙酯，1(或2)-丁酰氧基乙酯，1(或2)-異丁酰氧基乙酯，1(或2)-新戊酰氧基乙酯，1(或2)-己酰氧基乙酯，異丁酰氧基甲酯，2-乙基丁酰氧基甲酯，3，3-二甲基丁酰氧基甲酯，1(或2)-戊酰氧基乙酯等〕;高級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基酯〔如庚酰氧基甲酯，辛酰氧基甲酯，壬酰氧基甲酯，癸酰氧基甲酯，十一酰氧基甲酯，十二酰氧基甲酯，十三酰氧基甲酯，十四酰氧基甲酯，十五酰氧基甲酯，十六酰氧基甲酯，十七酰氧基甲酯，十八酰氧基甲酯，十九酰氧基甲酯，二十酰氧基甲酯，1(或2)-庚酰氧基乙酯，1(或2)-辛酰氧基乙酯，1(或2)-壬酰氧基乙酯，1(或2)-癸酰氧基乙酯，1(或2)-十一酰氧基乙酯，1(或2)-十二酰氧基乙酯，1(或2)-十三酰氧基乙酯，1(或2)-十四酰氧基乙酯，1(或2)-十五酰氧基乙酯，1(或2)-十六酰氧基乙酯，1(或2)-十七酰氧基乙酯，1(或2)-十八酰氧基乙酯，1(或2)-十九酰氧基乙酯，1(或2)-二十酰氧基乙酯等〕;低級(jí)烷氧羰氧基(低級(jí))烷基酯〔如甲氧羰氧基甲酯，乙氧羰氧基甲酯，丙氧羰氧基甲酯，異丙氧羰氧基甲酯，叔-丁氧羰氧基甲酯，1(或2)-甲氧羰氧基乙酯，1(或2)-乙氧羰氧基乙酯，1(或2)-丙氧羰氧基乙酯，1(或2)-異丙氧羰氧基乙酯，1(或2)-丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-異丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-叔-丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-己氧羰氧基乙酯，1(或2或3)-甲氧羰氧基丙酯，1(或2或3)-乙氧羰氧基丙酯，1(或2或3)-異丙氧羰氧基丙酯，1(或2或3或4)-乙氧羰氧基丁酯，1(或2或3或4)-丁氧羰氧基丁酯，1(或2或3或4或5)-戊氧羰氧基戊酯，1(或2或3或4或5)-新戊氧羰氧基戊酯，1(或2或3或4或5或6)-乙氧羰氧基己酯等〕;(5-低級(jí)烷基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基-4)(低級(jí))烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基-4)甲酯，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基-4)甲酯，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基-4)乙酯等〕;低級(jí)烷磺?；?低級(jí))烷基酯(如甲磺酰甲酯，2-甲磺酰乙酯等);可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳(低級(jí))烷基酯，例如具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的單-(或二或三)苯基(低級(jí))烷基酯(如芐酯，4-甲氧基芐酯，4-硝基芐酯，苯乙酯，二苯甲酯，三苯甲酯，雙-(甲氧基苯基)甲酯，3，4-二甲氧基芐酯，4-羥基-3，5-二-叔-丁基芐酯等);具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的芳基酯(如苯酯，甲苯酯，叔-丁基苯酯，二甲苯酯，三甲苯酯，異丙苯酯，水楊酸酯等);雜環(huán)酯(如2-苯并(c)呋喃酮基酯等)等等。
合適的“酸的殘基”可包括鹵素(如氟，氯，溴，碘等)，酰氧基，其中的?；糠挚蔀榍懊嫠岬降幕鶊F(tuán)等。
合適的“酯化的羧基”可為上面所述的保護(hù)了的羧基。
合適的“羥基-保護(hù)基”可包括前面所說(shuō)的酰基，芳(低級(jí))烷基(如芐基，三苯甲基等)，低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基(如1-甲基-1-甲氧基乙基，甲氧基丙基等)，四氫吡喃基等等。
合適的“可用式
取代的基團(tuán)”可包括前面提到的酸的殘基，例如鹵素;酰氧基，例如，低級(jí)烷酰氧基(如乙酰氧基等)。
目的化合物(Ⅰ)中的術(shù)語(yǔ)R1，R2和R3的具體內(nèi)容如下術(shù)語(yǔ)“R1”為氨基或芳(低級(jí))烷氧基，例如單(或二或三)苯基(低級(jí))烷氨基，較好為氨基或三苯基(C1～C4)烷氨基，最好為氨基或三苯甲氨基;
術(shù)語(yǔ)“R2”為羧基或酯化了的羧基，例如低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷氧羰基和芳(低級(jí))烷氧羰基，它可被硝基取代，較好的為羧基，C1～C4烷酰氧基(C1～C4)烷氧羰基，硝基苯基(C1～C4)烷氧羰基或二苯基(C1～C4)烷氧羰基，而最好的是羧基，新戊酰氧基甲氧羰基，硝基芐氧羰基或二苯甲氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“R3”為氫，四氫吡喃基或?；?，例如低級(jí)烷?；^好為氫，四氫吡喃-2-基或C1～C4烷?；?，最好為氫，四氫吡喃-2-基或乙?；?br>本發(fā)明的目的化合物的制備工藝詳述如下。
工藝1目的化合物(Ⅰ)或其鹽，可由化合物(Ⅱ)或其氨基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽，與化合物(Ⅲ)或其羧基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽反應(yīng)來(lái)制備。
合適的化合物(Ⅱ)的氨基的反應(yīng)活性衍生物，可包括由化合物(Ⅱ)與羰基化合物例如醛、酮等反應(yīng)，生成的席夫堿型亞氨基或它的互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體;由化合物(Ⅱ)與甲硅烷基化合物，例如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，N-雙(三甲基甲硅烷基)脲等反應(yīng)，生成的甲硅烷基衍生物;以及由化合物(Ⅱ)與三氯化磷或光氣等反應(yīng)生成的衍生物。
合適的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的鹽，可包括一種酸加成的鹽，例如一種有機(jī)酸鹽(如醋酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等)或一種無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);一種金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽);銨鹽;一種有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽，二環(huán)己胺鹽等)等等。
合適的化合物(Ⅲ)的羧基的反應(yīng)活性衍生物，可包括一種?；u，一種酸酐，一種活化的酰胺，一種活化的酯等等。合適的例子可以是一種酰氯，一種酸的疊氮物，一種酸的混合酸酐，例如取代的磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，鹵代磷酸等)，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸(如新戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等);一種對(duì)稱的酸酐;一種用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑等活化的酰胺;或一種活化的酯(如氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲亞氨基甲基〔(CH3)2+N＝CH-〕酯，乙烯基酯，炔丙基酯，對(duì)-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯酯，苯偶氮基苯酯，苯硫酯，對(duì)-硝基苯硫酯，對(duì)-甲苯基硫酯，羧甲硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯，8-喹啉基硫酯等)，或一種具有N-羥基化合物的酯(如N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯鄰二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑，1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑等)等等。這些具反應(yīng)活性的衍生物可按照所用的化合物(Ⅲ)的種類任意選用。
該反應(yīng)通常在常用的溶劑中進(jìn)行，例如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氫呋喃，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶或任一對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的其它溶劑。這些常用的溶劑也可以與水混合應(yīng)用。
當(dāng)化合物(Ⅲ)在反應(yīng)中以游離酸的形式或其鹽形式應(yīng)用時(shí)，反應(yīng)最好是在常規(guī)的縮合劑存在下進(jìn)行，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N-羰基-雙-(2-甲基咪唑);五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;1，1′-(羰基二氧代)-二苯并三唑，1，1′-二苯并三唑基草酸酯;三烷基亞磷酸酯;乙基多磷酸酯;異丙基多磷酸酯;氧氯化磷(磷酰氯);三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由二甲基甲酰胺與亞硫酰氯，光氣，氧氯化磷等反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier試劑等等。
反應(yīng)也可在一種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，例如堿金屬重碳酸鹽，三(低級(jí))烷基胺，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等存在下進(jìn)行。反應(yīng)的溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻到溫?zé)岬臏囟戎g進(jìn)行。
本反應(yīng)在其范圍內(nèi)包括，R3的羥基保護(hù)基在本工藝的反應(yīng)或后處理步驟期間被除去。
工藝2化合物(Ⅰb)或其鹽可通過(guò)將化合物(Ⅰa)或其鹽經(jīng)羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)的合適鹽可包括如化合物(Ⅰ)中所列舉的同樣的鹽。
這種消除反應(yīng)的合適的方法可包括常規(guī)的方法例如水解，還原等等。
(ⅰ)水解法水解最好是在一種酸存在下進(jìn)行。
合適的酸可以是一種無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸等)，一種有機(jī)酸(如甲酸，醋酸，三氟乙酸，丙酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等)，一種酸性離子交換樹脂等等。如果在此反應(yīng)中應(yīng)用有機(jī)酸，如三氟乙酸和對(duì)-甲苯磺酸，反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕集劑(如茴香醚)存在下進(jìn)行。
此外，在此反應(yīng)中亦可不用上面的酸，而用路易氏酸，如三氟化硼，三氟化硼醚合物，三氯化鋁，五氯化銻，氯化鐵，氯化錫，四氯化鈦，氯化鋅等等。如果用路易氏酸，反應(yīng)最好是在陽(yáng)離子捕集劑(例如茴香醚)存在下進(jìn)行。
水解通常是在常用的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑存在或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行，這些溶劑例如水，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，N，N′-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二噁烷，二氯甲烷，或它們的混合溶劑，此外上面提到的酸如果為液體時(shí)，也能用作溶劑。
該水解反應(yīng)的溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻至稍高的溫度下進(jìn)行。
(ⅱ)還原法用常規(guī)方法進(jìn)行還原，包括化學(xué)還原和催化還原。
化學(xué)還原中應(yīng)用的合適的還原劑，是一種金屬的混合物(如錫，鋅，鐵等)或金屬的化合物(如氯化鉻，醋酸鉻等)和一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(如甲酸，醋酸，丙酸，三氯乙酸，對(duì)-甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等)。
催化還原中應(yīng)用的合適的還原劑，是常用的一類催化劑，例如鉑催化劑(如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠體鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀/炭，膠體鈀，鈀/硫酸鋇，鈀/碳酸鋇等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷，阮內(nèi)鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵，阮內(nèi)鐵等)，銅催化劑(如還原銅，阮內(nèi)銅，伍爾曼(Ullman)銅等)等等。
還原通常在常規(guī)的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑中進(jìn)行，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，或其混合溶劑。另外，如果上面提到的用于化學(xué)還原的酸是液體，它們也能用作為一種溶劑。此外，用于催化還原的合適的溶劑可以是上面提到的溶劑，和其它常用的溶劑例如乙醚，二噁烷，四氫呋喃等，或它們的混合溶劑。
這種還原反應(yīng)的溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行。
這種羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，包括R1的保護(hù)氨基變?yōu)橛坞x氨基或R3的羥基-保護(hù)基在本工藝的反應(yīng)或后處理步驟期間同時(shí)被除去。
工藝3化合物(Ⅰ)或其鹽可由化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅳ)的合適的鹽可包括如化合物(Ⅰ)所列舉的同樣的鹽。
這種反應(yīng)通常在常規(guī)的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑中進(jìn)行，例如醋酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二噁烷，水，醋酸，甲酸等，或它們的混合溶劑。
這種反應(yīng)的溫度是不嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行。
工藝4化合物(Ⅰc)或其鹽可由化合物(Ⅰb)或其鹽通過(guò)酯化而制得。
化合物(Ⅰb)和(Ⅰc)的合適的鹽可為化合物(Ⅰ)中所列舉的那些鹽。
本反應(yīng)可由反應(yīng)化合物(Ⅰb)或其鹽與酯化劑進(jìn)行。
合適的酯化劑可以是式Z-R7的化合物，其中R7為上述酯化了的羧基的酯部分，和Z為羥基或它的具反應(yīng)活性的衍生物。
合適的Z為羥基的反應(yīng)活性衍生物，可包括一種酸的殘基，例如前面所說(shuō)的鹵素、酰氧基或其同類物。
本反應(yīng)通常在一種溶劑中進(jìn)行，例如二甲基甲酰胺，吡啶，六甲基磷酸三酰胺，二甲基亞砜或任何一種其它的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑。
如果化合物(Ⅰb)用游離酸的形式，這種反應(yīng)最好是在如工藝1所述的一種堿或縮合劑存在下進(jìn)行。
這種反應(yīng)的溫度不是嚴(yán)格的，最好在冷卻、室溫或溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
工藝5化合物(Ⅰe)或其鹽，可由文中提到的化合物(Ⅰd)或其鹽，通過(guò)羥基-保護(hù)基的消除反應(yīng)來(lái)制備。
化合物(Ⅰd)和(Ⅰe)的合適的鹽可包括如化合物(Ⅰ)所列舉的同樣的鹽。
化合物(Ⅰb)的羥基-保護(hù)基的這種消除反應(yīng)，可用前面所述的工藝2的類似方法進(jìn)行，因此使用的試劑和反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等)是工藝2提到的那些。
此消除反應(yīng)在其范圍內(nèi)包括，R1的保護(hù)氨基和/或R2的保護(hù)的羧基在本工藝的反應(yīng)或后處理步驟期間轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離氨基和/或游離的羧基。
工藝6化合物(Ⅰg)或其鹽，可由化合物(Ⅰf)或其鹽，通過(guò)氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)來(lái)制備。
化合物(Ⅰf)和(Ⅰg)的合適的鹽，可包括如化合物(Ⅰ)所列舉的同樣的鹽。
這種消除反應(yīng)可用前面所述的工藝2的類似方法進(jìn)行，因此使用的試劑和反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等)是工藝2提到的那些。
此消除反應(yīng)在其范圍內(nèi)包括，R2的保護(hù)羧基變?yōu)橛坞x的羧基和R3的羥基-保護(hù)基在本工藝反應(yīng)或后處理步驟期間亦同時(shí)被除去。
工藝7
目的化合物(Ⅰ)或其鹽，可由化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅸ)或它的反應(yīng)活性衍生物，進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
化合物(Ⅵ)的合適的鹽可包括如化合物(Ⅰ)所列舉的同樣的鹽。
合適的化合物(Ⅸ)的巰基的反應(yīng)活性衍生物，可包括一種金屬鹽，例如一種堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽等)，一種堿土金屬鹽(如鎂鹽等)等等。
這種反應(yīng)可在碘化鈉，硫代氰酸鈉等存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，例如水，丙酮，氯仿，硝基苯，二氯甲烷，氯化乙烯，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃或任一其它的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的常規(guī)溶劑，最好具有強(qiáng)的極性，在使用時(shí)可與水混合。
當(dāng)化合物(Ⅵ)和/或化合物(Ⅸ)在反應(yīng)中以游離的形式應(yīng)用時(shí)，此反應(yīng)最好在一種堿存在下進(jìn)行，例如一種有機(jī)或一種無(wú)機(jī)堿，如堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽，堿金屬的重碳酸鹽，三烷基胺，吡啶等等，并最好在中性條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在室溫或在加熱下進(jìn)行。
本發(fā)明的起始化合物的制備工藝詳述于下工藝①化合物(Ⅷ)或其鹽，可由化合物(Ⅱ)或其氨基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽，與化合物(Ⅶ)或其羧基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽，進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
合適的化合物(Ⅶ)的反應(yīng)活性衍生物，可包括一種酰鹵，如酰氯，酰溴或同類物，例如它們可由雙烯酮與鹵素反應(yīng)來(lái)制備。
化合物(Ⅶ)的合適的鹽，可包括化合物(Ⅰ)所列舉的與堿形成的同樣的鹽，化合物(Ⅷ)的合適的鹽可包括如化合物(Ⅰ)的同樣的鹽。
此反應(yīng)通常在一種常用的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑中進(jìn)行，例如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，苯，二氯甲烷，氯化乙烯，四氫呋喃，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，六甲基磷酰胺等，或它們的混合溶劑。
此反應(yīng)的溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
工藝②化合物(Ⅳa)或其鹽，可由化合物(Ⅷ)或其鹽，與一種亞硝基化劑反應(yīng)來(lái)制備。
化合物(Ⅳa)的合適的鹽，可包括如化合物(Ⅰ)所列舉的同樣的一些鹽。
合適的亞硝基化劑，可包括亞硝酸和其常用的衍生物，例如亞硝酰鹵(如亞硝酰氯，亞硝酰溴等)，亞硝酸堿金屬鹽(如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等)，亞硝酸烷基酯(如亞硝酸丁酯，亞硝酸戊酯，亞硝酸異戊酯等)，等等。
如果用亞硝酸鹽或其堿金屬鹽作為亞硝基化劑，最好在一種酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，例如一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(如鹽酸，硫酸，甲酸，醋酸等)。
這種反應(yīng)最好在酰氯(如乙酰氯)或一種活化的亞甲基化合物，如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯等的存在下進(jìn)行。
這種反應(yīng)通常在一種常用的對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的溶劑中進(jìn)行，例如水，醋酸，苯，甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氯甲烷或它們的混合溶劑。此反應(yīng)溫度不是嚴(yán)格的，最好在冷卻至溫?zé)岱秶鷥?nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
此反應(yīng)的化合物(Ⅳa)可包括順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體和其在羥亞氨基上的混合異構(gòu)體，這種化合物可用部分結(jié)構(gòu)式來(lái)表示
在工藝1至7中得到的目的化合物(Ⅰ)，(Ⅰb)，(Ⅰc)，(Ⅰe)和(Ⅰg)，在工藝①和②中得到的化合物(Ⅳa)和(Ⅷ)可用常法分離和純化，例如提取，沉淀，分步結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜層析等等。
關(guān)于目的化合物(Ⅰ)，如果它的R1有一個(gè)游離氨基，和R2有一個(gè)游離羧基，可用常法轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺魉幱玫柠}。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其可作藥用的鹽是新的，并顯示高的抗菌活性，它能抑制多種致病微生物的生長(zhǎng)，包括革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌，特別是革蘭氏陽(yáng)性菌例如金黃色葡萄球菌，因此為有效的抗菌劑。
為了闡明本目的化合物的有效性，將本發(fā)明的有代表性的化合物的抗菌作用與已知化合物進(jìn)行比較結(jié)果如下所示最小抑菌濃度(A)試驗(yàn)方法用下面描述的二倍瓊脂平板稀釋法測(cè)定體外抗菌活性。
取一白金耳的每一試驗(yàn)菌株，在胰蛋白酶大豆肉湯中(每毫升含108活的細(xì)胞)的過(guò)夜培養(yǎng)物，在含有代表性的試驗(yàn)化合物的梯度濃度的心浸液瓊脂平板上(HI-agar)劃線，在37℃孵化20小時(shí)后，其最小抑菌濃度(MIC)用微克/毫升來(lái)表示。
(B)試驗(yàn)化合物7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸(順式異構(gòu)體)〔即下面的化合物(A)〕7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)〔對(duì)照化合物(A)〕〔即下面的化合物(A)〕頭孢噻肟鈉〔對(duì)照化合物(B)的鈉鹽〕〔即下面的化合物(B)〕頭孢甲肟〔對(duì)照化合物(C)〕〔即下面的化合物(C)〕頭孢替安〔對(duì)照化合物(D)〕〔即下面的化合物(D)〕(C)試驗(yàn)結(jié)果最小抑菌濃度(微克/毫升)化合物(Ⅰ) (A) (B) (C) (D)試驗(yàn)菌株金黃色葡萄球菌32 0.39 1.56 3.13 3.13 1.56金黃色葡萄球菌3004 6.25 50 ＞100 ＞100 ＞100大腸桿菌29 ＜0.025 0.10 0.05 0.05 0.39供治療服用時(shí)，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其可作藥用的鹽，是以常規(guī)的藥物劑型應(yīng)用，這種制劑包含該化合物作為有效成分，與藥用載體，例如一種有機(jī)的或無(wú)機(jī)的固體或液體賦形劑相混合，這些賦形劑適于口服，注射和外用。這些藥物制劑可為固體劑型例如片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊，或?yàn)橐后w劑型例如溶液劑，混懸劑，糖漿劑，乳劑，檸檬水劑等等。
需要時(shí)上面的制劑輔料可包括，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，和其它常用的添加物例如乳糖，枸櫞酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，石膏粉，蔗糖，玉米粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可脂，乙二醇等等。
化合物(Ⅰ)的劑量可依據(jù)年令，病人的情況，疾病的種類，所選用的某一種類的化合物(Ⅰ)等的不同而不同。病人的一般服用劑量為每日1毫克到4000毫克或更多。在治療由致病微生物引起的感染疾病時(shí)，應(yīng)用本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)的平均單一劑量約為50毫克，100毫克，250毫克，500毫克，1000毫克，2000毫克。
下面給出說(shuō)明本發(fā)明目的制備例和實(shí)施例。
制備1將由雙烯酮(1.15克)和溴(2.15克)在二氯甲烷(7.5毫升)中的溶液冷卻到-20℃以下，所得到的4溴代乙酰乙酰溴加到7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(3.5克)和N，N′-雙(三甲基甲硅烷基)脲(6.5克)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液中，于-15℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(100毫升)和水(150毫升)的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后蒸發(fā)。殘留物在二異丙醚(300毫升)中磨成粉狀，過(guò)濾收集生成的沉淀，真空干燥，得7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羰酸(4.64克)。
NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.90-4.00(4H，m)，4.20(2H，ABq，J＝12Hz)，4.50(2H，S)，5.20(H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，d-d，J＝5Hz，8Hz)，8.70(1H，S)，9.10(1H，d，J＝8Hz)制備2按照制備1相似的方法可得到下面化合物。
7-(4-氯代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯。
IR(液體石蠟)1775，1710厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.40-3.93(4H，m)，4.18和4.63(2H，ABq，J＝14Hz)，4.55(2H，S)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d-d，J＝5Hz，8Hz)，7.01(1H，S)，7.28(1H，S)，7.13-7.67(10H，m)，8.52(1H，S)，9.04(1H，d，J＝8Hz)制備3(1)在冰冷卻下，將吡啶(0.47毫升)加入到2-(2-三苯甲氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酸二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(2.8克)在二氯甲烷(56毫升)的溶液中，再加入乙酰氯(0.47毫升)的二氯甲烷(5.6毫升)溶液。冰冷卻下攪拌20分鐘后，用水洗滌該反應(yīng)混合物，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘留物在二乙醚和正-己烷的混合物中磨成粉狀，過(guò)濾收集生成的沉淀物，得到2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酸二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(3.0克)。
IR(液體石蠟)3310，1750，1600，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.88(3H，S)，6.75(1H，S)，7.07-7.57(26H，m)，8.87(1H，S)(2)在冰冷卻下，將三氟代醋酸(5毫升)加入到2-(2-三苯甲氨基-噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酸二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(3.0克)在二氯甲烷(60毫升)和苯甲醚(1.5毫升)混合溶劑的溶液中，攪拌4小時(shí)得到結(jié)晶，過(guò)濾收集，并用二異丙醚和水洗滌，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酸(順式異構(gòu)體)(0.5克)。
NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.48(3H，S)，7.22(1H，S)，7.13-7.47(2H，m)制備4室溫下，將亞硝酸異戊酯(176克)和乙酰氯(91.8克)加入到7-(4-氯代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(720克)在二氯甲烷(13立升)的溶液中，在同溫度下攪拌1小時(shí)，將該反應(yīng)混合物傾入四氫呋喃(3.2立升)和飽和的氯化鈉水溶液(7.2立升)的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水(7.2立升)洗滌，然后干燥，蒸發(fā)該溶液，殘留物在正-己烷(36升)中磨成粉，過(guò)濾收集沉淀物，用正-己烷洗滌，五氧化二磷干燥，得到7-(4-氯代-2-羥基亞氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(688.6克)。
IR(液體石蠟)1780，1710厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.57和3.8(2H，ABq，J＝18HZ)，4.68和4.22(2H，ABq，J＝14HZ)，4.76(2H，S)，5.06(1H，d，J＝5HZ)，5.86(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.02(1H，S)，7.28(1H，S)，7.17-7.63(10H，m)，8.31(1H，S)，9.40(1H，d，J＝8HZ)，11，29(1H，S)實(shí)例1在-10℃下，將亞硝酸鈉(0.84克)的水溶液(4.3毫升)滴加到7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(4.64克)在二氯甲烷(40毫升)和乙酸(20毫升)混合物的溶液中，攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水(80毫升)和四氫呋喃(40毫升)的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，蒸除溶劑，得到7-(4-溴代-2-羥基亞氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。將硫脲(0.86克)在二甲基乙酰胺(13毫升)的溶液加到這個(gè)產(chǎn)物中，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(50毫升)和水(70毫升)的混合物中。用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.5，將分出的水層濃縮并用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到4.4，將該酸化的水溶液通過(guò)非離子吸附樹脂“Diaion HP-20”柱(商標(biāo)三菱化學(xué)工業(yè)公司制備)，用20%異丙醇水溶液洗脫，將洗脫液冷凍干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(0.70克)。
IR(液體石蠟)2900，1770，1620，1520厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.63(2H，ABq，J＝18HZ)，4.42(2H，ABq，J＝13HZ)，5.12(1H，d，J＝5HZ)，5.77(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.62(1H，S)，8.68(1H，S)，9.38(1H，d，J＝8HZ)實(shí)例2在0℃下，將三氯氧磷(0.8克)加入到二甲基甲酰胺(0.38克)和四氫呋喃(1.2毫升)的混合物中。攪拌30分鐘后，將2-(2-三苯甲氨基噻唑基-4)-2-(2-四氫吡喃基氧亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(2.07克)的溶液加入到上述溶液中。該混合物在-3℃至3℃攪拌1小時(shí)，制得一種活化的酸溶液。在-20℃，立即將上述制得的該活化的酸溶液加到7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0克)在含有單三甲基甲硅烷基乙酰胺(4克)的四氫呋喃(40毫升)溶液中，混合物在-15至-10℃攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中。分出的水層用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑提取數(shù)次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物在二異丙醚中磨成粉狀，過(guò)濾收集，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-四氫吡喃基氧代亞氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(4.40克)。
IR(液體石蠟)3350，1770，1700，1660厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.50-2.00(m)，3.50-4.30(4H，m)，5.30(1H，d，J＝5HZ)，5.85(1H，dd，J＝5HZ，J＝8HZ)，6.83(1H，S)，7.03(1H，S)，7.10-7.77(m)，8.57(1H，S)，9.67(1H，d，J＝8HZ)實(shí)例3將三氟代醋酸(8毫升)加入到7-〔2-(2-四氫吡喃基氧亞氨基)-2-(三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(4.0克)和苯甲醚(4毫升)的混合物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物傾入到二異丙醚(100毫升)中。過(guò)濾收集生成的沉淀，再溶于5%碳酸氫鈉水溶液中。該水溶液用乙酸乙酯洗滌，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到4.5，然后在非離子吸附樹脂“Diaion HP-20”的柱上進(jìn)行層析，用15%異丙醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的洗脫液。在冰冷卻下，該洗脫液用10%鹽酸酸化到pH2.0，收集生成的沉淀，用水洗滌，干燥得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(0.13克)。
IR(液體石蠟)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝1.8HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)實(shí)例4在室溫下，將硫脲(160.8克)加入到7-(4-氯代-2-羥基亞氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(680克)在二甲基乙酰胺(2.7升)的溶液中，在同溫度下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(9.5升)和冰水(4.7升)的混合物中。分離的有機(jī)層用水(4.7升×2)和鹽水(4.7升)洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯(4.5升)和二異丙醚(9升)混合物中磨成粉狀。過(guò)濾收集沉淀，用二異丙醚洗滌，并在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-2(-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體(436.5克)。
IR(液體石蠟)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，S)，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，S)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，S)實(shí)例5在冰冷卻下，將三氟代醋酸(860毫升)滴加到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(430克)和苯甲醚(430毫升)在二氯甲烷(1.7立升)中的混合物中。于5-10℃攪拌2小時(shí)，將該反應(yīng)混合物傾入二異丙醚(21.5升)中，并磨成粉狀，過(guò)濾收集沉淀，用二異丙醚洗滌，在五氧化二磷上干燥，得到黃色粉末。黃色粉末(400克)懸浮于水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8。過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，濾液用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到6.0。該溶液在非離子吸附樹脂“Diaion HP20”上進(jìn)行柱層析，用35%異丙醇水溶液作洗脫劑，收集含有目的化合物部分，并用10%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH到2.2。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，用冰水洗滌，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(98.9克)。
IR(液體石蠟)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)實(shí)例6把無(wú)水1-羥基-1H-苯并三唑(0.135克)和N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(0.182克)加到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酸(順式異構(gòu)體)(0.2克)在四氫呋喃(25毫升)的溶液中。攪拌1小時(shí)后，在室溫下過(guò)濾除去沉淀。在室溫下于濾液中加入7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(0.43克)。蒸除溶劑，殘留物在異丙醚中磨成粉狀，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu))(0.7克)。
NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.18(3H，S)，3.17-4.67(4H，m)，5.17-6.17(2H，m)，7.0(1H，S)，7.12(1H，S)，7.22-7.73(10H，m)，8.57(1H，S)實(shí)例7在冰冷卻下，將三氟代醋酸(1.4毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(0.7克)在二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(0.7毫升)混合物的懸浮液中。在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入二異丙醚中(70毫升)。過(guò)濾收集沉淀，并用二異丙醚洗滌，得到的粉狀物傾入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6，再用乙酰乙酯洗滌。水溶液再用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5，并用乙酸乙酯提取。蒸除溶劑，殘留物在二異丙醚中磨成粉狀，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(0.1克)。
IR(液體石蠟)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.15(3H，S)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，S)，7.10-7.43(2H，br s)，8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8HZ)實(shí)例87-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(1克)在水(30毫升)中的懸浮液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.3。然后，在室溫下加入1，2，4-噻二唑-5-硫醇鉀，并保持pH在6.0-6.5范圍內(nèi)，該混合物在60-65℃攪拌5小時(shí)，過(guò)濾除去反應(yīng)混合物中的沉淀，剩下的水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH到3，再過(guò)濾收集生成的沉淀，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(0.37克)。
IR(液體石蠟)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，br S)
實(shí)例9在室溫下，把碳酸銫(0.39克)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(1.0克)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)的溶液中。混合物在減壓下于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后，在冰冷卻下，把新戊酰氧甲基碘(0.27克)加入到上面的混合物中，冰冷卻下攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)的混合物中。分離出的有機(jī)層，用水、5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)該溶液，殘留物在二異丙醚中磨成粉狀，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(順式異構(gòu)體)(0.57克)。
IR(液體石蠟)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.15(9H，S)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5.8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，S)，8.66(1H，S)，9.35(1H，d，J＝8HZ)。
實(shí)例10按照類似于實(shí)例2的方法可得到下列化合物。
(1)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，S，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，S)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，S)(3)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氧基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.15(3H，s)3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)，7.10-7.43(2H，br S)，8.64(1H，s)9.76(1H，d，J＝8HZ)(4)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，S)，8.66(1H，s)，9.35(1H，d，J＝8HZ)
實(shí)例11按照類似于實(shí)例1的方法可得到下面化合物。
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，s)，8.66(1H，s)9.35(1H，d，J＝8HZ)實(shí)例12按照類似于實(shí)例3的方法可得到下面化合物。
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.15(3H，s)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)，7.10-7.43(2H，br s)，8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8Hz)實(shí)例13按照類似于實(shí)例8的方法可得到下列化合物。
(1)7-〔2-(2-四氫吡喃基羥亞氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3350，1770，1700，1660厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.50-2.00(m)，3.50-4.30(4H，m)，5.30(1H，d，J＝5HZ)，5.85(1H，dd，J＝5HZ，J＝8HZ)，6.83(1H，s)，7.03(1H，s)，7.10-7.77(m)，8.57(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8HZ)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，s)，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，s)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，s)(3)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.18(3H，s)，3.17-4.67(4H，m)，5.17-6.17(2H，m)，7.0(1H，s)，7.12(1H，s)，7.22-7.73(10H，m)，8.57(1H，s)(4)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.15(3H，s)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)7.10-7.43(2H，brs)8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8HZ)(5)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，s)，8.66(1H，s)，9.35(1H，d，J＝8HZ)。
實(shí)例14在攪拌下，將碳酸氫鈉(924毫克)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(5.0克)在水中(50毫升)的懸浮液中，得到的溶液在氧化鋁(50克)(Woelm制藥公司，W200型)上進(jìn)行柱層析，用水作洗脫劑。將洗脫液低壓冷凍干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(順式異構(gòu)體)(4.2克)。
IR(液體石蠟)3300，1750，1650，1600，1520厘米-1實(shí)例15室溫?cái)嚢柘拢?摩爾硫酸(2毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(5.0克)在甲醇(25毫升)中的懸浮液中。將得到的溶液傾入到乙醚中(600毫升)。過(guò)濾收集沉淀并用乙醚洗滌，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸硫酸鹽(順式異構(gòu)體)(5.6克)。
IR(液體石蠟)1770，1640，1590，1520厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.60和3.80(2H，ABq，J＝18Hz)，4.40和4.60(2H，ABq，J＝14Hz)，5.20(1H，d，J＝5HZ)，5.80(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.87(1H，s)，8.70(1H，s)9.68(1H，d，J＝8HZ)實(shí)例16(1)在室溫?cái)嚢柘?，將濃鹽酸(2.0毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構(gòu)體)(10.0克)在甲醇(40毫升)的懸浮液中。將得到的溶液傾入到乙醚中(500毫升)，過(guò)濾收集沉淀，用乙醚洗滌，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(10.6克)。
mp160-165℃(分解)IR(液體石蠟)1780，1680，1635，1530厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)3.70(2H，m)，4.34和4.71(2H，ABq，J＝13HZ)，5.21(1H，d，J＝5HZ)，5.80(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.87(1H，s)，8.72(1H，s)，9.71(1H，d，J＝8HZ)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(400毫克)在乙腈(4毫升)中的懸浮液于45℃加熱攪拌2小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集沉淀，用乙腈和乙醚洗滌，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(410毫克)的結(jié)晶。該結(jié)晶含有1摩爾當(dāng)量的乙腈。
mp80-84℃(分解)IR(液體石蠟)3260-3050，2240，1770，1710，1650，1630，1540厘米-1NMR(二甲基亞砜-d6，δ)2.05(3H，s)3.66(2H，m)4.31和4.81(2H，ABq，J＝13HZ)，5.14(1H，d，J＝5HZ)，5.73(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.80(1H，s)，8.64(1H，s)，9.60(1H，d，J＝8HZ)
權(quán)利要求
1.下式(I)的頭孢烯化合物或其鹽的制備工藝
其中R1為氨基或保護(hù)了的氨基，R2為羧基或保護(hù)了的羧基，和R3為氫或羥基-保護(hù)基；此工藝包括i)將下式(Ⅱ)的化合物或其氨基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽，和下式(Ⅲ)的化合物或其羧基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得到下式(I)的化合物或其鹽
其中R2的含意如上述
其中R1和R3各自的含意如上述；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述；ii)將下式(Ia)的化合物或其鹽，進(jìn)行羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到下式(Ib)化合物或其鹽；
其中R1和R3各自的含意如上述，和R2a為保護(hù)了的羧基；
其中R1和R3各自的含意如上述；iii)將下式(Ⅳ)的化合物或其鹽，和下式(Ⅴ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(I)的化合物或其鹽；
其中R2和R3各自的含意如上述，和X為酸的殘基；
其中R1的含意如上述；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述；iⅤ)將下式(Ib)化合物或其鹽，進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到下式(Ic)化合物或其鹽；
其中R1和R3各自的含意如上述；
其中R1和R3各自的含意如上述，和R2b為酯化了的羧基；Ⅴ)將下式(Id)化合物或其鹽，進(jìn)行羥基-保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到下式(Ie)化合物或其鹽；
其中R1和R2各自的含意如上述，和R3a為羥基-保護(hù)基；
其中R1和R2各自的含意如上述；Ⅴi)將下式(If)的化合物或其鹽，進(jìn)行氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到下式(Ig)的化合物或其鹽；
其中R2和R3的含意如上述，和R1a為保護(hù)了的氨基；
其中R2和R3各自的含意如上述；和Ⅴii)將下式(Ⅵ)的化合物或其鹽，和下式(Ⅸ)的化合物或其巰基的反應(yīng)活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(I)化合物或其鹽；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述，和y為可被式
取代的基團(tuán)；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述。
2.下式(Ⅳ′)的化合物或其鹽的制備工藝，
其中R2為羧基或保護(hù)了的羧基，A為亞甲基或式＝N～OR3的基團(tuán)，其中R3為氫或羥基-保護(hù)基，和X為酸的殘基，此工藝包括ⅰ)將下式(Ⅱ)的化合物或其氨基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽，和下式(Ⅶ)的化合物或其羧基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得到下式(Ⅷ)的化合物或其鹽;
其中R2的含意如上述;其中A和X各自的含意如上述;
其中R2，A和X各自的含意如上述;和ⅱ)將下式(Ⅳa)化合物或其鹽，與亞硝基化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(Ⅳa)的化合物或其鹽。
其中R2和X各自的含意如上述;
其中R2和X各自的含意如上述。
專利摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的3，7-二取代-3-頭孢烯化合物及其可藥用的鹽，它們的生產(chǎn)工藝、藥用復(fù)合物、以及對(duì)因病原微生物引起感染疾病的治療方法。式(I)中R
文檔編號(hào)C07D285/12GK86105998SQ86105998
公開日1987年3月11日 申請(qǐng)日期1986年8月4日
發(fā)明者高谷隆男, 稻本美子 申請(qǐng)人:藤?zèng)g藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan