專利名稱：有機(jī)氟離子源的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于能釋放氟離子的組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有可溶性有機(jī)氟離子源并能釋放氟離子進(jìn)入周圍組織的牙科用組合物和制品。此外，本發(fā)明還涉及抑制和/或預(yù)防齲齒的方法。
已知在牙科中為了預(yù)防和/或抑制牙腐爛，可用氟化物處理牙齒。不僅是漱液、牙膏和氟化物處理方面，而且在牙的復(fù)合材料、密封膠、粘合劑等中，直至近年還主要用無(wú)機(jī)氟化物鹽，例如氟化鈉作為氟離子源。關(guān)于上述后面幾種材料，是將無(wú)機(jī)氟化物鹽懸浮在任一合適的單聚或多聚系統(tǒng)內(nèi)，通過(guò)擴(kuò)散和/或溶解作用使氟離子釋放。該懸浮液很難保持穩(wěn)定，即無(wú)機(jī)鹽會(huì)沉淀和/或分離，為了保證均勻的混合通常使用者反復(fù)進(jìn)行混合和振搖。下步使聚合物品里的鹽顆粒溶解也是非常重要的，否則可能會(huì)影響復(fù)合材料的性能。
美國(guó)專利3，341，505公開(kāi)了形成薄膜的組合物，該組合物是含有胺的官能丙烯酸酯或異丁烯酸酯單體的聚合產(chǎn)物，它們通常與合適的酸反應(yīng)形成鹵化物、硫酸鹽或磺酸鹽和含有1～12個(gè)碳原子的烷基醇丙烯酸酯或異丁烯酸酯。上述組合物在皮膚上用作為適應(yīng)性強(qiáng)的水可溶的薄膜，或作為使繃帶粘著到皮膚上的粘固粉組合物。
美國(guó)專利4.515.910公開(kāi)了釋放氟離子的共聚物，它是帶有氟離子(例如季銨鹽氟化物)的陰離子交換部分的單體，有約12個(gè)碳原子的烷基丙烯酸酯或異丁烯酸酯共聚單體以及交聯(lián)劑單體的反應(yīng)產(chǎn)物。該組合物已公開(kāi)可以用作為密封膠或牙科的修復(fù)材料，或可用作為提供氟離子的可移動(dòng)的口腔裝置和在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中作為骨粘固粉。
國(guó)際申請(qǐng)PCT/US82/00695公開(kāi)了含有控制釋放氟離子源的牙科用組合物，它是含有氟化物的路易斯酸和路易斯堿的復(fù)合物。該復(fù)合物較好的路易斯酸是BF3，路易斯堿尤其可以是與該氟化物的其它預(yù)聚合物質(zhì)一起能進(jìn)行自由基引發(fā)聚合作用的胺。
M.Tanaka等(J.Dent.Res.1987，66，1591)敘述了能釋放氟離子的異烯?；?甲基異丁烯酸酯共聚物，該共聚物可以用作為牙密封劑。
本發(fā)明提供了新的可聚合的組合物，該組合物可釋放氟離子到牙組織中，并且包括1個(gè)或多個(gè)可聚合的單體和含有1個(gè)或多個(gè)四氟硼酸鹽部分的有機(jī)化合物作為氟離子源，該離子源的陽(yáng)離子系選自季銨鹽，碘鎓，锍和磷鎓，上述有機(jī)化合物可以提供氟離子到周圍組織中，并以可聚合的組合物形式存在，其量足以抑制和或預(yù)防齲齒，并且實(shí)際上是可溶于聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。
由于四氟硼酸根離子的存在，可聚合的組合物能釋放氟離子到口腔組織中。該四氟硼酸根是以有機(jī)化合物鹽的形式存在，它實(shí)際上是可溶于可聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。在本申請(qǐng)中將該鹽稱作為有機(jī)氟離子源或簡(jiǎn)稱為氟離子源。盡管存在著另外的成分，但是當(dāng)氟離子源與可聚合的單體聚合時(shí)，所得到的組合物仍然保持所需的牙科修復(fù)組合物的性質(zhì)。同樣，當(dāng)該有機(jī)化合物與可聚合的單體不能聚合時(shí)，仍可得到合適的組合物?？删酆系姆x子源的優(yōu)點(diǎn)在于制備它們的方法是通用的。因此，它們的結(jié)構(gòu)可適合許多具體的用途。但是必須使可聚合的氟離子源的反應(yīng)性(它們聚合作用的方式)與組合物的可聚合單體的反應(yīng)性相適應(yīng)。
另一方面，不可聚合的氟離子源不要求上述相適應(yīng)的反應(yīng)性。因此，它們的優(yōu)點(diǎn)在于它們實(shí)際上與任何可聚合的單體均是合適的，而不管聚合作用的方式。不管該有機(jī)化合物是否是可聚合的，本發(fā)明的組合物可以保持長(zhǎng)期的均勻，因此提供了能釋放氟離子的固化物質(zhì)，而在固化物質(zhì)中不會(huì)出現(xiàn)無(wú)效的。
如果希望氟離子釋放到牙列中，本發(fā)明的組合物表明在牙科中有多種用途。在具體應(yīng)用方面包括可用作密封膠、粘合劑、基板、封閉粘固粉、正牙粘固粉以及復(fù)合材料，并且可制成例如齒蓋、齒冠、齒橋、填補(bǔ)物、正牙器具和可取下的修復(fù)部件，但并不僅限于這些用途。
本發(fā)明的組合物應(yīng)用1個(gè)或多個(gè)實(shí)際上可溶的有機(jī)化合物，由于加入四氟硼酸鹽，因此它可用作為氟離子源。當(dāng)提到有機(jī)氟離子源時(shí)，本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“實(shí)際上可溶的”是指該氟離子源是可溶的，在組合物的可聚合單體中溶解的氟離子源的量能有效地抑制齲齒的發(fā)展和/或預(yù)防齲齒。氟離子源也可以不與組合物中可聚合的單體聚合，或者氟離子源實(shí)際上可以與可聚合的單體聚合。優(yōu)先選用的不可聚合的有機(jī)氟離子源是下面式Ⅰ化合物，
式中M為I、N、P或S;當(dāng)M為I時(shí)，n為2，當(dāng)M為S時(shí)，n為3，當(dāng)M為N或P時(shí)，n為4;各個(gè)R基團(tuán)系獨(dú)立地選自有1～約12個(gè)，最好有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個(gè)碳原子，最好有1～約8個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈的烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)R為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子，最好有1～約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，鹵素，苯基，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子，最好有1～約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基)，巰基和下式的基團(tuán)，
式中M和n的定義同上，各個(gè)RⅠ系獨(dú)立地選自有1～約12個(gè)碳原子，最好有1～約8個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;有1～約12個(gè)碳原子，最好有1～約8個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈的烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)RⅠ為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子;最好有1～約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，鹵素，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子，最好有1～約4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基)和巰基。作為R基團(tuán)，未取代的烷基或苯基較好。最好的是式Ⅰ化合物，其中所有的R基團(tuán)均為有1～約8個(gè)碳原子的未取代的直鏈烷基。較好的可聚合的氟離子源是下面式Ⅱ化合物，
式中R、M和n的定義同式I，L為含有能夠通過(guò)陽(yáng)離子、縮合或最好是游離基機(jī)制而聚合的有機(jī)配位體。可聚合的氟離子源最好實(shí)際上能溶于可聚合的單體中。
因此，有機(jī)氟離子源包括銨、碘鎓、锍或磷鎓陽(yáng)離子。陰離子為四氟硼酸根。在含羥基溶劑，例如水、醇和/或有機(jī)酸存在下，上述化合物能夠釋放氟離子。
由于不可聚合的氟離子源實(shí)際上與任何可聚合的單體均具有適合性，因此優(yōu)先選用不可聚合的氟離子源。季銨鹽最好是碘鎓、磷鎓或锍鹽。最好的不可聚合的化合物是四氟硼酸四甲胺、四氟硼酸四乙銨、四氟硼酸四丙銨、四氟硼酸四丁胺和四氟硼酸芐基三乙銨。上述化合物是市場(chǎng)上可以買得到的，并且通過(guò)方便的方法也可以容易地制備它們，例如將合適的叔胺季胺化作用，并進(jìn)行陰離子交換，得到上述四氟硼酸鹽。
用于本發(fā)明組合物中的不可聚合的锍或磷鎓鹽，可以按制備季胺鹽的類似方法容易地制得，例如將合適的硫化物或叔膦烷基化，然后進(jìn)行陰離子交換，得到四氟硼酸鹽。
將不可聚合的有機(jī)氟離子源或不可聚合的有機(jī)氟離子源的混合物加入本發(fā)明的組合物中，其用量應(yīng)能有效地預(yù)防和/或抑制齲齒。相對(duì)于組合物中可聚合的單體的總量，其用量范圍最好是從約1%(按重量計(jì))～特定組合物中氟離子源的溶解度限度。一般來(lái)講，該范圍是合適的，但應(yīng)加入的可溶性有機(jī)氟離子源的精確用量主要依賴于產(chǎn)物或制品的具體用途。相對(duì)于組合物中可聚合單體的總量，用作為牙科修復(fù)組合物、牙密封膠、牙粘合劑、基板、封閉粘固粉或正牙器具或修復(fù)部件的組合物其有機(jī)氟離子源的最佳用量范圍是1～10%(按重量計(jì))。此外，氟離子源的用量超過(guò)某組合物的溶解度限度，可以應(yīng)用懸浮液，但是與上面所述含有氟化鈉組合物的懸浮液一樣，它們具有固有的共同缺點(diǎn)。
一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)有機(jī)氟離子源的R基團(tuán)中碳原子數(shù)增加時(shí)，該有機(jī)物的溶解度也增加。通常溶解度越大越好，因?yàn)樵谝欢康拿芊饽z、復(fù)合材料、基板或粘合劑中較大量的氟化物對(duì)于牙齒是有用的。隨著有機(jī)溶解度增加，水溶解度降低，這樣可以減慢從聚合物中釋放氟離子進(jìn)入牙齒的速度。因此，幾種化合物并用可以用于調(diào)節(jié)特定組合物總的氟離子濃度和釋放的速度?？傊?，用于本發(fā)明可聚合組合物中的不可聚合的氟離子源實(shí)質(zhì)上能溶于所應(yīng)用的可聚合單體中。
正如以上所討論的，加到本發(fā)明組合物中的有機(jī)氟離子源本身與組合物的可聚合單體是可以聚合的。上述式Ⅱ可聚合的氟離子源含有基團(tuán)L，該基團(tuán)包括能夠與可聚合單體聚合的自由基、陽(yáng)離子或縮聚作用的可聚合部分。上述化合物可以用許多方便的方法制得。幾條具有代表性的路線敘述如下，但是它們不是對(duì)本發(fā)明的限制。
流程式Ⅰ
在流程式Ⅰ中，M為N或P，R和n的定義同上述式Ⅱ化合物;RⅡ和RⅢ的定義如下。將市場(chǎng)上可以買得到的叔胺或叔膦加到氟硼酸的水溶液中，可以容易地制得流程式Ⅰ中的式Ⅰ化合物。步驟(A)涉及式1的鹽與環(huán)氧化物的反應(yīng)。在上述反應(yīng)中雖然通?？梢缘玫疆悩?gòu)體的混合物，但是流程式僅表示1個(gè)異構(gòu)體。如果組合物的可聚合單體與側(cè)位羥基是可聚合的，那么生成的式2開(kāi)環(huán)產(chǎn)物本身可用作為可聚合的氟離子源。在該情況下，有用的可聚合單體將含有親電子的部分，例如異氰酸酯、環(huán)氧化物、羧酸衍生物，例如酰鹵、酸酐等，當(dāng)將式2化合物加到組合物的可聚合單體中時(shí)，它們會(huì)與側(cè)位親核的羥基反應(yīng)，并且它們與側(cè)位親核的羥基互補(bǔ)。如果基團(tuán)RⅡ含有組合物的可聚合單體聚合的部分，那么式2化合物也用作為可聚合的氟離子源。因此，RⅡ可以含有親核的基團(tuán)，例如羥基，該基團(tuán)與可聚合單體合適的電基團(tuán)，例如環(huán)氧化物，異氰酸酯或羧酸衍生物，如酰鹵、酸酐等是互補(bǔ)的。也可以反過(guò)來(lái)，RⅡ含有對(duì)式1鹽的進(jìn)攻不敏感的親電基團(tuán)，可聚合的單體含有互補(bǔ)的親核基團(tuán)。此外，如果RⅡ含有異丁烯酸酯、丙烯酸酯、異丁烯酰胺、丙烯酸酰胺、乙烯基、乙烯醚或?qū)τ坞x基或陽(yáng)離子聚合反應(yīng)敏感的其它可聚合烯基，那么式2化合物可用作為可聚合的氟離子源，而可聚合的單體是互補(bǔ)的。
但是如果可聚合的單體與側(cè)位羥基不是互補(bǔ)的，并且基團(tuán)RⅡ不含有與可聚合單體互補(bǔ)的基團(tuán)，因此由流程式Ⅰ的步驟(B)提供必需的可聚合基團(tuán)。在步驟(B)中，式2化合物與給予基團(tuán)RⅢ(與可聚合單體互補(bǔ))的親電化合物，例如異氰酸酯、環(huán)氧化物，羧酸衍生物等進(jìn)行反應(yīng)。該基團(tuán)RⅢ為親電的，親核的或能夠由自由基或陽(yáng)離子引發(fā)聚合作用的基團(tuán)，并且所選用的基團(tuán)的特性與用于組合物中的可聚合單體的性質(zhì)是一致的。
仔細(xì)考慮合適的可聚合氟離子源/可聚合的單體系統(tǒng)時(shí)，必須仔細(xì)地比較各種不同化合物的反應(yīng)性。雖然可按照以上所述方法進(jìn)行，但可能存在的困難是何時(shí)才能使可聚合的氟離子源的親核和親電反應(yīng)性與互補(bǔ)的可聚合單體組合物的反應(yīng)性平衡。因此，在與具有類似性質(zhì)的可聚合單體結(jié)合中，本發(fā)明優(yōu)先選用的成分是能進(jìn)行自由引發(fā)聚合的可聚合氟離子源。
還有另外的制備可聚合氟離子源的方便路線。下面流程式Ⅱ提供了用不同的反應(yīng)步驟得到與流程式Ⅰ相同的最終產(chǎn)物。
流程式Ⅱ
其中R、M、n、RⅡ和RⅢ的定義同上。
流程式Ⅱ的步驟(A)是環(huán)氧化物的酸性催化開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到羥基化合物式5。步驟(B)見(jiàn)流程式Ⅰ所述的步驟(B)，得到式6化合物。然后將式6化合物用合適的烷基鹵，最好用烷基碘，例如碘甲烷進(jìn)行烷基化，得到式7化合物。在步驟(D)中，將鹵離子換成四氟硼酸根，陰離子的交換是用四氟硼酸根進(jìn)行的，得到式3化合物。另外，與上面討論的一樣，如果R含有合適的可聚合部分，或者如果羥基是與可聚合的單體進(jìn)行聚合的合適基團(tuán)，那么可以在式5或式9化合物上分別地進(jìn)行步驟(C)和(D)。
下面流程式Ⅲ表示可聚合氟離子源的制備。
流程式Ⅲ
式中R、n和M的定義同上，并且RⅣ是如以上所討論的含有可聚合基團(tuán)的有機(jī)配位體。流程式Ⅲ的步驟(A)是用含有可聚合基團(tuán)的有機(jī)伯鹵化物將起始物式10進(jìn)烷基化，得到鹵化物鹽(式11)。在步驟(B)中，將(式11)化合物用Ag BF4處理，得到可聚合的氟離子源(式12)。另外，可以用不含有可聚合的基團(tuán)、但含有潛在可聚合基團(tuán)的化合物，或者用在以后步驟中具有連接可聚合基團(tuán)特性的化合物將式10化合物進(jìn)行烷基化。
當(dāng)用不可聚合的氟離子源時(shí)，將可聚合的氟離子源加到本發(fā)明的組合物中，在組合物放入口腔中時(shí)，其量應(yīng)能有效地預(yù)防和/或抑制在鄰近的生物組織中形成齲齒。能夠應(yīng)用可聚合的與不可聚合的氟離子源的混合物。需應(yīng)用的有機(jī)氟離子源的量隨幾種因素而改變，幾種因素是具體應(yīng)用的組合物以及在氟離子源或氟離子源混合物中氟化物所占的重量百分比。將氟離子源或氟離子源混合物加到組合物中，相對(duì)于組合物中可聚合單體的重量(不包括構(gòu)成氟離子源本身的可聚合單體)，通常使組合物含有約0.1%～約10%(按重量計(jì))，最好是0.3%～約5%(按重量計(jì))的氟化物。
本發(fā)明的可聚合組合物包括可聚合的單體和以上所述的氟離子源。常用的可聚合單體(需選用與上面討論的氟離子源性質(zhì)一致的)包括丙烯酸酯、異丁烯酸酯、氨基甲酸乙酯和環(huán)氧樹(shù)脂，以及它們的混合物和衍生物。合適的可聚合單體的實(shí)例已在美國(guó)專利3，066，112、3，539，533、3，629，187、3，709，866、3，751，399、3，736，132、3，860，556、4，002，669、4，115，346、4，259，117、4，292，029、4，308，190、4，327，014、4，379695、4，387，240、4，404，150和4，515，930中公開(kāi)。特別優(yōu)選的可聚合單體有雙酚A的二甘油異丁烯酸酯(BiS-GMA)，2-羥乙基異丁烯酸酯(HEMA)，聚乙二醇二異丁烯酸酯(PEGDMA)和三甘醇二異丁烯酸酯(TEGDMA)。
本發(fā)明的組合物一般能進(jìn)行自由引發(fā)聚合。因此，它們含有聚合引發(fā)系統(tǒng)，例如單獨(dú)存在的有機(jī)過(guò)氧化物，或最好有機(jī)過(guò)氧化物與合適的胺、硫化物、硫醇、膦并用，或者與過(guò)氧化物反應(yīng)能產(chǎn)生自由基的其它化合物并用。另外，組合物可含有光引發(fā)系統(tǒng)，例如酮或α-二酮，它們可以單獨(dú)應(yīng)用，最好與合適的胺、過(guò)氧化物、硫化物、硫醇、膦并用，或與能被羰基化合物激活或反過(guò)來(lái)能與羰基化合物反應(yīng)的化合物并用，以便在光的作用下引發(fā)組合物的自由基聚合作用。
本發(fā)明的組合物還可以包括合適的促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、顏料、染料、粘度調(diào)節(jié)劑、表面張力降低劑和濕潤(rùn)劑、抗氧化劑以及其它合適的成分。合適的填料可用于與本發(fā)明組合物，以便提供復(fù)合材料。調(diào)節(jié)與本發(fā)明組合物一起應(yīng)用的成分的數(shù)量和類型，以便得到在固化前和固化后所需要的物理性質(zhì)。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的修復(fù)組合物或密封膠組合物對(duì)于牙質(zhì)或牙釉質(zhì)表面的粘合力，按照下述方法準(zhǔn)備牙齒。將同樣年令和外形的5顆牛的牙齒部分地嵌入園形聚丙烯盤中。將每顆牙齒的暴露部分磨平，并使每顆牙齒平行于聚丙烯盤，并用安裝在加工寶石砂輪上的120金剛砂紙研磨，以使牙質(zhì)和牙釉質(zhì)露出。在研磨和拋光步驟中，不斷地用水沖洗牙齒。在加工寶石的砂輪上先用320金剛砂紙研磨，然后用600金剛砂紙研磨。拋光過(guò)的牙齒貯存在蒸餾水中，并在拋光之后2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。從水中取出拋光過(guò)的牙齒并用空氣流進(jìn)行干燥。
應(yīng)用以下方法測(cè)定對(duì)牙質(zhì)的粘合力。按上述方法準(zhǔn)備牙齒標(biāo)本之后，用刷子將一滴SCOTCHPREPTM牌號(hào)的牙質(zhì)底劑涂在每顆拋光過(guò)的牙齒表面，并允許靜置60秒。然后用空氣流將底劑吹干，并用SCOTCHBONDTM2牌號(hào)的光固化牙粘合劑再涂一層。粘合劑用刷子涂，用空氣流輕輕吹成薄膜，并與VISILUXTM牌號(hào)的光固化劑(可從3M公司得到)一起照射20秒鐘。用帶有4或5mm直徑孔的2mm厚的聚四氟乙烯板預(yù)先制備的模型固定住各顆拋光的牙齒，使模型中孔的中心軸垂直于拋光牙齒的表面。每個(gè)模型中的孔用牙修復(fù)劑(一般用SILUXTM牌號(hào)的修復(fù)劑，普通色，可從3M公司得到)填充，該修復(fù)劑已改進(jìn)，它含有本發(fā)明的有機(jī)氟離子源。該修復(fù)劑與VISILUXTM2牌號(hào)的光固化劑一起照射20秒。
應(yīng)用下述方法測(cè)定對(duì)釉質(zhì)的粘合力。將SCOTCHBONDTM牌號(hào)的浸蝕膠(可從3M公司得到)輕輕地涂在露出的釉質(zhì)上1分鐘。然后用水劇烈地清洗30秒鐘，并用空氣流充分干燥。此時(shí)釉質(zhì)顯出無(wú)光的白色。用2mm厚的聚四氟乙烯板預(yù)先制備模型，聚四氟乙烯板上有直徑為4或5mm的孔，將預(yù)先制備的模型置于釉質(zhì)上，并牢固地夾住每顆拋光的牙齒，使模型中孔的中心軸垂直于拋光牙齒的表面。然后將有選擇地含有本發(fā)明有機(jī)氟離子源的CONCISETM牌號(hào)的白色密封膠(可從3M公司得到)用于模型內(nèi)腔中。將VISILUXTM2牌號(hào)的固化劑暴露于光下20秒鐘使密封膠固化。
在修復(fù)劑或密封膠固化之后，使牙齒和模型于室溫下靜置5分鐘，然后于37℃貯存在蒸餾水中24小時(shí)。從牙齒上小心地取下模型，將附著在每顆牙齒上制型的少許修復(fù)劑或密封膠留下。粘合強(qiáng)度用下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)將丙烯酸酯盤固定在孔洞中，并夾在拉力測(cè)定儀的鉗口內(nèi)，使拋光的牙齒表面與拉力的方向平行。將一圈正牙金屬絲(0.44mm直徑)置于拋光牙表面附近的少許修復(fù)劑或密封膠處。正牙金屬絲的末端固定在拉力測(cè)定儀的拉力鉗中，以切應(yīng)力表示粘合力?；瑒?dòng)橫梁的速度為2mm/分鐘，使粘合劑處于受力狀態(tài)，直到斷裂。用下式計(jì)算粘合力粘合力(Kg/cm2)= (切應(yīng)力(Kg))/(模型的面積(cm2))用下述方法定量地測(cè)量加到組織中的氟離子。用金剛石鋦取牙修復(fù)劑或密封膠以及粘合劑的橫截面，用次級(jí)離子質(zhì)譜(SIMS，可從PerkinElmer公司得到)進(jìn)行分析。測(cè)定牙齒中氟離子的分布，并作為深入到牙質(zhì)和釉質(zhì)中的指標(biāo)。從而表明加入的氟離子進(jìn)入到牙質(zhì)或釉質(zhì)的情況。
用下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是它們不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)例1將美國(guó)專利4，669，983和4，670，576中所敘述的100份(按重量計(jì))牌號(hào)為SCOTCHBONDTM的牙科粘合劑單體樹(shù)脂(可從3M公司得到)改進(jìn)為含有氟離子源。在組合物中相對(duì)于樹(shù)脂量的氟離子源的重量百分比列于表Ⅰ。加入本發(fā)明的四氟硼酸四乙胺，以及無(wú)機(jī)氟化物鹽(氟化鈉)和氟化鋯，并按以下敘述進(jìn)行試驗(yàn)，以表明幾種氟離子源的相對(duì)滲出率。無(wú)機(jī)氟化物鹽作為顆粒懸浮液加入，而有機(jī)氟離子源作為溶液加入。形成了樹(shù)脂樣品并在直徑為20mm和厚度為1mm的園盤內(nèi)固化。
應(yīng)用氟離子選擇性電極，Orion型96-09-00，(可以從Orion研究公司得到，劍橋，MA)，以便定量聚合樣品在水中釋放的氟離子。電極用氟離子活度標(biāo)準(zhǔn)液＃940907的稀釋液，100ppmF標(biāo)準(zhǔn)液(由Orion研究公司生產(chǎn))進(jìn)行校正，制作實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)曲線，使方程式符合于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并用于確定釋放的氟離子量。
于25℃將固化的樹(shù)脂樣品置于一罐去離子水中。氟離子電極按時(shí)放入水中并記錄相應(yīng)的毫伏值。通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較，將該值換算成F-的ppm值。然后計(jì)算每克固化的樹(shù)脂樣品中F-的微克數(shù)，記錄這些值作為在水中貯存時(shí)間的函數(shù)。表Ⅰ列出了在樹(shù)脂中氟離子源的重量百分比和在19和60天中釋放到水中積累的氟離子量(以每克固化的樹(shù)脂樣品中F-的微克數(shù)表示)。
表Ⅰ組合物中積累釋放的釋放F-F-的總量 F-量(mcg/g) 的總量氟離子源Wt%(mcg/g)19天60天(%)四氟硼酸四乙胺2.609100665126213.9氟化鈉0.50230021941117.1氟化鋯2.0091004145706.3因此，表Ⅰ表明含有四氟硼酸鹽的組合物能夠持續(xù)釋放氟離子。
實(shí)例2-6應(yīng)用100份(按重量計(jì))白色密封膠CONCISETM樹(shù)脂(可從3M公司得到，并且美國(guó)專利4，150，012中已有敘述)和四氟硼酸四丁銨制備實(shí)例2和3的樣品。應(yīng)用含有雙酚A的二環(huán)氧甘油醚二異丁烯酸酯單體(“Bis-GMA”)∶2-羥乙基異丁烯酸酯單體(“HEMA”)為55∶45(重量比)的樹(shù)脂系統(tǒng)與四氟硼酸四丁銨一起制備實(shí)例4、5和6的樣品。表Ⅱ列出了以樹(shù)脂重量為基準(zhǔn)的氟離子源的重量百分比，和按實(shí)例1的方法測(cè)定的在60天中釋放到水中積累的氟離子量(以每克樣品中F-的微克數(shù)表示)。
表Ⅱ四氟硼酸四丁銨在60天中積累釋放實(shí)例號(hào)的wt% 的F-量(mcg/g)24.0443.238.0536.042.0155.454.0374.668.0290.1
實(shí)例7用下列配方制備樹(shù)脂/復(fù)合材料，其中數(shù)量按重量計(jì)。
55.0份Bis-GMA45.0HEMA0.25樟腦醌0.504-(二甲氨基)苯乙醇(“DMAPE”)4.00四氟硼酸四丁銨104.75 按美國(guó)專利4，503，169制備的Zr O2-Si O2填料2.10 AerosilTMR-972膠體硅，可以從Degussa公司得到，法蘭克福，德國(guó)按上面概述的方法進(jìn)行粘合力試驗(yàn)。將SCOTCHPREPTM牌號(hào)的牙質(zhì)底劑(可從3M公司得到，并且在美國(guó)專利4，719，149中已公開(kāi))施于牙質(zhì)。60秒鐘后底劑用空氣吹干，將聚四氟乙烯模型置于牙質(zhì)上。樹(shù)脂/復(fù)合材料注入模型中，并與VISILUXTM2牌號(hào)的光固化劑一起固化20秒鐘。樣品貯于水中過(guò)夜，并且在第二天得到剪切粘合力值。所得的平均剪切粘合力的試驗(yàn)值為185kg/cm2，同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)偏差為20kg/cm2。
按實(shí)例1所述方法測(cè)定從樣品中釋放的氟離子。116天積累釋放的F為112mcg/g，299天積累釋放的氟離子為172mcg/g。
本實(shí)例闡明了具有釋放氟離子能力的復(fù)合材料和修復(fù)材料，并且對(duì)牙質(zhì)具有很好的粘合力。
實(shí)例8用下列配方制備粘合材料，其中數(shù)量按重量計(jì)。
55.0份Bis-GMA45.0HEMA0.25樟腦醌0.50DMAPE4.00四氟硼酸四丁銨按實(shí)例7所述將粘合材料置于牙質(zhì)表面。為了測(cè)量結(jié)合到牙齒組織中的氟離子量，用金剛石鋦取牙齒和粘合劑的剖面，用次級(jí)離子質(zhì)譜(SIMS)分析。本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用6000型PHITM靠模銑床(可從Perkin-Elmer公司得到)。用未加入氟離子源的粘合劑和牙齒標(biāo)本作為基本對(duì)照。由SIMS分析得到的F-和O-2的“讀數(shù)”以及F-/O-2的比率列于表Ⅲ。
表Ⅲ在牙質(zhì)表面以下的距離(微米) F-(讀數(shù)) O-2(讀數(shù)) F-/O-2057128170.5210493717927.5220473829915.853032405016.474025157513.355021489562.2575324819731.65100412527951.48125268118191.47150216226750.81200142022570.635003677300.50對(duì)照4098710.47
上述數(shù)據(jù)發(fā)明氟離子存在的量大于基礎(chǔ)水平。因此證實(shí)了氟離子由組合物滲入并被結(jié)合到牙質(zhì)中。
實(shí)例9用下列配方制備密封膠材料，其中數(shù)量按重量計(jì)。
50份Bis-GMA50三甘醇二異丁烯酸酯0.25樟腦醌0.50DMAPE0.87 Ti O26.00 AerosilTMR-97210.00四氟硼酸四丁銨將制得的密封膠材料按上述方法置于牙齒釉質(zhì)表面，為了測(cè)量結(jié)合到牙齒組織中的氟離子量，用金剛石鋦取牙齒和密封膠的剖面，用實(shí)例8所述的PHITM靠模銑床處理，用SIMS進(jìn)行分析。用未加入氟離子源的密封膠和牙齒標(biāo)本作為基本對(duì)照，從SIMS分析中得到F-和O-2的“讀數(shù)”以及F-/O-2的比率列于表Ⅳ。
表Ⅳ在釉質(zhì)表面以下的距離(微米) F-(讀數(shù)) O-2(讀數(shù)) F-/O-20108707343531.710143935518727.820178267743824.03066689565111.840780146017.0508137011.6605053315.370538796.8150173335.2對(duì)照＜1上述數(shù)據(jù)表明氟離子存在的量大于基礎(chǔ)水平。因此證實(shí)了氟離子由組合物滲入并被結(jié)合到釉質(zhì)中。
實(shí)例10將氟硼酸水溶液在冰浴上冷卻。在攪拌下滴加三乙胺(1當(dāng)量)。然后于減壓下除去水，所得的固體用丙酮共沸干燥。將所得的20mmol干燥的四氟硼酸三乙銨溶于30ml丙酮中制成溶液，在攪拌下向其中加入1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚溶液(10mmol溶于30ml1∶1丙酮∶二氯甲烷中)，于減壓下除去溶劑，得到二醇的混合物。將該混合物溶于50ml二氯甲烷中，在攪拌下加入20mmol異氰酸根合乙基異丁烯酸酯。將所得混合物攪拌20分鐘，于減壓下除去溶劑，得到蠟狀殘余物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析，其結(jié)果與反應(yīng)中所得到的各種可能異構(gòu)體的產(chǎn)物是一致的。
實(shí)例11按實(shí)例10的方法，用2，2-雙-(4-羥苯基)丙烷二環(huán)氧甘油醚代替1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚制備可聚合的氟離子源。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析，其結(jié)果與反應(yīng)中所得到的各種可能異構(gòu)體的產(chǎn)物是一致的。
實(shí)例12按實(shí)例10的方法，用2，2-雙-(4-羥基環(huán)己基)丙烷二環(huán)氧甘油醚代替1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚制備可聚合的氟離子源。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析，其結(jié)果與反應(yīng)中所得到的各種可能異構(gòu)體的產(chǎn)物是一致的。
實(shí)例13將實(shí)例10、11和12的氟離子源加到Bis-GMA和TEGDMA的混合物中，并加入少量樟腦醌和DMAPE作為光引發(fā)劑，制得可聚合的組合物。組合物含有下列成分，其量按重量計(jì)樣品A實(shí)例10的氟離子源7.30Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.27DMAPE0.54樣品B實(shí)例11的氟離子源14.87Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.29DMAPE0.58
樣品C實(shí)例12的氟離子源11.98Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.28DMAPE0.28制成以上各種組合物，并使其在直徑為20mm和厚度為1mm的園盤中固化。然后按實(shí)例1的方法將園盤進(jìn)行氟離子釋放試驗(yàn)。經(jīng)116天和299天以后在水中釋放的氟離子數(shù)據(jù)列于表Ⅴ中。
表Ⅴ累計(jì)釋放F-量在樣品中的釋放F-的百分比(mcg/g)濃度(mcg/g)(%)樣品116天299天116天299天A475713122113.895.84B774948197253.924.81C713987161644.416.11
該實(shí)例證實(shí)，從可聚合的氟離子源中可以使氟離子延期釋放。
實(shí)例14制備含有下列成分可聚合的組合物，其量按重量計(jì)。
樣品DBis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無(wú)機(jī)填料744樣品E實(shí)例10的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無(wú)機(jī)填料744
樣品F實(shí)例11的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無(wú)機(jī)填料744樣品G實(shí)例12的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無(wú)機(jī)填料744無(wú)機(jī)填料是90份平均粒度為1.5微米的Zr O2/Si O2填料和10份OX-50煙霧狀二氯化硅的化合物。兩種填料均與A-174硅烷(可以從Union Carbide公司得到)一起處理。制備組合物D-G并使其固化成棒狀模件，按ISO4049的方法試驗(yàn)彈性模件。表Ⅵ列出了該彈性模件數(shù)據(jù)。按實(shí)例1所述方法測(cè)量從棒狀模件中釋放的氟離子。在184天中累積釋放的氟離子也列于表Ⅵ中。
表Ⅵ樣品彈性模件(GPa) 釋放的F-(mcg/g)D7.8-E6.2106F7.955G8.265本發(fā)明的組合物表明，彈性模件的數(shù)值以及釋放的氟離子可與對(duì)照樣品D相比。
權(quán)利要求
1.可釋放氟離子到牙組織中的可聚合組合物，該組合物含有1個(gè)或多個(gè)可聚合的單體，含有1個(gè)或多個(gè)四氟硼酸鹽的有機(jī)化合物作為氟離子源，離子源的陽(yáng)離子系選自季銨鹽，碘鎓，硫或磷鎓，該氟離子源能夠提供氟離子給周圍組成，并以可聚合的組合物存在，其量足以抑制齲齒的發(fā)展和/或預(yù)防齲齒，它實(shí)際上是能溶于可聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。
2.按照權(quán)利要求1所述的可聚合組合物，其中氟離子源與可聚合的單體是不可聚合的。
3.按照權(quán)利要求2所述的可聚合組合物，其中氟離子源為下式化合物，-BF4M+-Rn式中M為I、N、P或S;當(dāng)M為I時(shí)，n為2，當(dāng)M為5時(shí)，n為3，當(dāng)M為N或P時(shí)，n為4;并且各個(gè)R基團(tuán)系獨(dú)立地選自有1～約12碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)R為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，苯基;氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基和下式的基團(tuán)，
式中M和n的定義同上，各個(gè)RⅠ系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;有1～約8個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)RⅠ為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基。
4.按照權(quán)利要求3所述的可聚合組合物，其中氟離子源含有季銨四氟硼酸鹽。
5.按照權(quán)利要求1所述的可聚合組合物，其中氟離子源與可聚合的單體是可聚合的。
6.按照權(quán)利要求5所述的可聚合組合物，其中氟離子源和可聚合的單體各自含有能使自由基引發(fā)聚合的烯基。
7.按照權(quán)利要求6所述的可聚合組合物，其中氟離子源至少含有1個(gè)季銨四氟硼酸鹽。
8.按照權(quán)利要求5所述的可聚合組合物，其中氟離子源為下式化合物，
式中M為I、N、P或S;當(dāng)M為I時(shí)，n為2，當(dāng)M為S時(shí)，n為3，當(dāng)M為N或P時(shí)，n為4;L是經(jīng)陽(yáng)離子，縮合或游離基機(jī)制能夠聚合的有機(jī)配位體，各個(gè)R系獨(dú)立地選自有1～約12碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)R為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，苯基，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基和下式的基團(tuán)，
式中M和n的定義同上，各個(gè)RⅠ基團(tuán)系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;有1～約8個(gè)碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當(dāng)RⅠ為取代烷基或取代苯基時(shí)，有1或2個(gè)取代基系獨(dú)立地選自有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基。
9.按照權(quán)利要求1所述的牙修復(fù)劑組合物、牙密封膠劑、牙粘合劑、牙基板、封閉粘固粉或正牙粘固粉形式的可聚合組合物。
10.抑制和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物齲齒的方法，該方法包括ⅰ)將權(quán)利要求1所述的組合物施于哺乳動(dòng)物口腔中某部位;ⅱ)使組合物聚合;和ⅲ)使聚合的組合物保留在口腔中足夠的時(shí)間，通過(guò)釋放氟離子到哺乳動(dòng)物的口腔組織中抑制齲齒的發(fā)展和/或預(yù)防齲齒。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含有四氟硼酸鹽并能釋放氟離子到牙列中的有機(jī)氟離子源，它能抑制和/或預(yù)防齲齒。本發(fā)明還公開(kāi)了釋放氟離子到牙組織中的方法。
文檔編號(hào)C08F20/10GK1042070SQ8910754
公開(kāi)日1990年5月16日 申請(qǐng)日期1989年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月3日
發(fā)明者斯蒂文·M·阿森, 約爾·D·奧克斯曼, 弗蘭克·安德魯·尤貝爾三世 申請(qǐng)人:明尼蘇達(dá)州采礦制造公司