專利名稱：可聚合的硅氧烷大單體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特別適合于眼科應(yīng)用并可作為細(xì)胞生長(zhǎng)基體的大單體、聚合物及聚合物制品。更具體地說，本發(fā)明涉及適于隱形眼鏡使用的聚合物，和眼科裝置，如epikeratoprosthese。
在生物相容的聚合物領(lǐng)域中已進(jìn)行過廣泛的研究。生物相容性的定義取決于聚合物設(shè)計(jì)的具體應(yīng)用，為使其恰當(dāng)?shù)仄痣[形眼鏡的功能，這種材料必須具有各種性能，包括生物和化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性、光學(xué)透明性、氧滲透性和淚水可濕性。隱形眼鏡能將氧氣傳送至角膜并且是柔軟而舒適以使之能長(zhǎng)時(shí)期配戴是特別重要的。為使其恰當(dāng)?shù)仄鸾悄ぶ踩塍w的功能(諸如epikeratoprosthese)，這種聚合物還必須讓角膜上皮附著和生長(zhǎng)并且是高度生物穩(wěn)定的植入體。
隱形眼鏡可分為硬質(zhì)和軟質(zhì)兩類，硬質(zhì)隱形眼鏡諸如用聚甲基丙烯酸甲酯生產(chǎn)的眼鏡，軟質(zhì)隱形眼鏡諸如用聚甲基丙烯酸(2-羥乙酯)生產(chǎn)的眼鏡。這兩種類型的隱形眼鏡受到各種限制。硬質(zhì)隱形眼鏡配戴起來不舒適并因此有些病人不能很好地承受。雖然聚甲基丙烯酸甲酯硬質(zhì)透鏡在實(shí)際上不容許氧透過以支持角膜，但有一些類型的硬質(zhì)透鏡是確實(shí)可以讓氧通過的，例如基于硅的材料。但盡管如此，由于它們?nèi)狈θ彳浶远艿缴鲜霾皇孢m的限制。有最佳舒適性和維護(hù)性的透鏡其材料的彈性模量應(yīng)為0.5-5.0MPa，優(yōu)選1.0-2.5MPa。
常規(guī)軟質(zhì)隱形眼鏡的缺點(diǎn)是通過透鏡以支持正常角膜生理的氧通透性不足，因此它們不能長(zhǎng)時(shí)期連續(xù)配戴。這種透鏡誘發(fā)的缺氧臨床癥狀包括邊緣充血和角膜腫脹。由配戴隱形眼鏡誘發(fā)的持續(xù)缺氧可使眼睛受到感染。連續(xù)配戴隱形眼鏡時(shí)的最小氧通透性應(yīng)為50Barrer以上，優(yōu)選70Barrer以上，更優(yōu)選87Barrer以上。
軟質(zhì)隱形眼鏡的舒適與足夠維持正常角膜生理的氧通透性相結(jié)合的經(jīng)久耐用的隱形眼鏡材料是長(zhǎng)期以來需要的。本發(fā)明的一方面就是提供滿足這種需要的材料。
隱形眼鏡應(yīng)當(dāng)是舒適的并適合于長(zhǎng)期使用。為了持續(xù)使用能夠舒適，鏡片在原則上必須有低的彈性模量(即要柔軟)。此外，還要求能抵抗由蛋白質(zhì)、類脂、粘液質(zhì)等引起的腐蝕。隱形眼鏡也必須是充分耐用的，以容許能維護(hù)和正常地使用。
因此，要求有一種高氧通透性和低模量相結(jié)合的聚合物。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了適合用來制造這種聚合物的大分子單體。因此本發(fā)明的主要方面是提供式I的大分子單體Q-B(L-B)nT(I)式中n為0或至少1.0，優(yōu)選至少1.0；Q為可聚合的基團(tuán)；R可以相同或不相同，并為分子量在100-8000范圍內(nèi)的雙官能嵌段，其中至少有一個(gè)B是來自雙官能聚合物或共聚物的殘基，其中B的分子量為248-8000，并包括式II的硅氧烷重復(fù)單元
式中R1和R2可相同或不相同，并選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、雜環(huán)基和鹵代雜環(huán)基，優(yōu)選選自烷基、芳基和鹵代烷基；L為雙官能連接基團(tuán)；T為端基。
優(yōu)選的n為1-5的范圍，更優(yōu)選1-4的范圍，例如1-3或2-4。
Q為一可聚合的基團(tuán)，最好包括一可進(jìn)行聚合反應(yīng)的烯屬不飽和的部分，優(yōu)選的Q是式A的基團(tuán)P1-(Y)m-(R′X1)P-(A)式中P1是自由基可聚合基團(tuán)；Y是-CONHCOO-、-CONHCONH-、-OCONHCO-、-NHCONHCO-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-；m和p互相獨(dú)立地為0或1；R′是具有可達(dá)20個(gè)碳原子的有機(jī)化合物的二價(jià)基團(tuán)；X1是-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-COO-、-OCO-、-NHCOO-或-OCONH-。
自由基可聚合基團(tuán)P1是例如可達(dá)20個(gè)碳原子的鏈烯基、鏈烯芳基或鏈烯基亞芳基烷基。鏈烯基的實(shí)例是乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-2-基、-3-基或-4-基、2-丁烯-3-基，以及戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基和十一碳烯基的各種異構(gòu)體。鏈烯芳基的實(shí)例是乙烯苯基、乙烯萘基或烯丙苯基。鏈烯基亞芳基烷基的實(shí)例是鄰-、對(duì)-或間乙烯芐基。
P1最好是具有可達(dá)12個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈烯芳基，特別優(yōu)選具有可達(dá)8個(gè)碳原子的鏈烯基，更特別是具有可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烯基。
Y最好是-COO-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-OCONH-、-NHCO-或-CONH-，特別優(yōu)選-COO-、-OCO-、-NHCO-或-CONH-，更特別是-COO-或-OCO-。
X1最好是-NHCONH-、-NHCOO-或-OCONH-，特別優(yōu)選-NHCOO-或-OCONH-在一優(yōu)選具體實(shí)施方案中，指數(shù)n和p不同時(shí)為0，若p為0，m最好是1。
R′最好是亞烷基、亞芳基、6-20個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基、亞芳基亞烷基、亞烷基亞芳基、亞烷基亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基。
R′最好是可達(dá)12個(gè)碳原子的二價(jià)基，特別優(yōu)選可達(dá)8個(gè)碳原子的二價(jià)基。在一優(yōu)選具體實(shí)施方案中，R′還是可達(dá)12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基。R′的特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案是低級(jí)亞烷基，特別是具有可達(dá)4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基。
特別優(yōu)選的Q選自丙烯?；?、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰胺基、丙烯酰胺基烷基、氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯或其任何取代衍生物。最優(yōu)選的Q是式A化合物，其中P1為可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烯基、Y為-COO-、R′為可達(dá)4個(gè)碳原了的亞烷基、X1為-NHCOO-、m和p各為1。
Q的適合基團(tuán)或取代基可選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、鹵代鏈烯氧基、鹵代芳氧基、氨基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、脂?；?、芳?；?、鏈烯基酰基、芳基酰基、?；被?、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、鹵代雜環(huán)基、烷氧基羰基、烷硫基、烷磺?；?、芳硫基、芳磺?；?、氨基磺?；?、二烷基氨基和二烷基磺?；?，具有多達(dá)10個(gè)碳原子。
B嵌段可以是單體、低聚物或聚合物。每一B嵌段的分子量和化學(xué)組成可以相同或不相同，只要它們是在上面指定的分子量范圍內(nèi)并且至少有一個(gè)B嵌段是包括式II單元的殘基。B嵌段可以是疏水或親水的。當(dāng)B是疏水嵌段時(shí)，特別優(yōu)選的是衍生自聚硅氧烷和全氟化聚醚的雙官能殘基；當(dāng)B是親水嵌段時(shí)，特別優(yōu)選的是衍生自諸如聚乙二醇或聚環(huán)醚之類的聚環(huán)氧烷的雙官能殘基。在一具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的是本發(fā)明的大單體至少有兩個(gè)B嵌段是聚硅氧烷。
B嵌段的至少一個(gè)是來自雙官能聚合物或共聚物的殘基，B的分子量為248-8000，優(yōu)選248-6000，它包括如前所定義的式II硅氧烷重復(fù)單元并最好具有下述端基官能度。
優(yōu)選的R1和R2均具有1-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。如文中所述的硅氧烷重復(fù)單元且其中的R1和R2均為C1-6烷基(更優(yōu)選甲基)是特別優(yōu)選的。
衍生B的雙官能聚合物或共聚物在其各端含有獨(dú)立選擇的端基官能度，它們與連接基團(tuán)L的前體反應(yīng)，于是形成了共價(jià)連接。優(yōu)選的端基官能度是羥基或氨基。這種官能度用一亞烷基或其它的非活性隔離基可將其結(jié)合在B中的硅氧烷單元上。優(yōu)選的端基部分是羥烷基，羥烷氧基烷基和烷基氨基。特別優(yōu)選的羥烷基是羥丙基和羥丁基；特別優(yōu)選的羥烷氧基烷基是羥乙氧基乙基和羥乙氧基丙基。
在如上所說明的式I中，優(yōu)選的B嵌段是式M
式中Q是5-100的整數(shù)；Alk是具有可達(dá)20個(gè)碳原子的亞烷基，被氧所間隔或未間隔；R1、R2、R3和R4互相獨(dú)立地為烷基、芳基或鹵代烷基；X3為-O-或-NH-。
在一優(yōu)選的含義中，Q是5-70的整數(shù)，特別優(yōu)選8-50，更特別是10-28。
在一優(yōu)選的含義中，R1、R2、R3和R4是相互獨(dú)立的具有可達(dá)8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，特別優(yōu)選可達(dá)4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，更特別是可達(dá)2個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。R1、R2、R3和R4的進(jìn)一步特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案是甲基。
被氧間隔的亞烷基最好是在兩個(gè)低級(jí)亞烷基的部分中各具有可達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基-氧-低級(jí)亞烷基，更優(yōu)選在兩個(gè)低級(jí)亞烷基的部分中各具有可達(dá)4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基-氧-低級(jí)亞烷基，其例是亞乙基-氧-亞乙基或亞乙基-氧-亞丙基。
鹵代烷基最好是被一個(gè)或多個(gè)、特別是達(dá)3個(gè)諸如氟、氯或溴的鹵素所取代的低級(jí)烷基，其例是三氟甲基、氯代甲基、七氟丁基或溴代乙基。
當(dāng)B是衍生自全氟化聚醚時(shí)，則它最好是式N-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O-(N)式中的CF2CF2O和CF2O單元在整個(gè)鏈中可以是無規(guī)分布或嵌段分布的，式中的X和Y可以是相同或不相同的，以使PFPE的分子量在242-4,000的范圍內(nèi)。
式N中優(yōu)選的X在0-20范圍內(nèi)，更優(yōu)選8-12的范圍內(nèi)；Y在0-25的范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-14的范圍。
當(dāng)一個(gè)或多個(gè)B嵌段是親水的時(shí)，它們特別優(yōu)選衍生自聚環(huán)氧烷，更優(yōu)選衍生自聚低級(jí)環(huán)氧烷，最優(yōu)選的是衍生自聚乙二醇。最優(yōu)選的B嵌段是選自式II(或M)和聚環(huán)氧烷的嵌段，條件是至少有一個(gè)嵌段是式II(或M)。在本發(fā)明的兩個(gè)非常好的具體實(shí)施方案中，在式I的大單體中有兩個(gè)B嵌段，這兩個(gè)B嵌段可以均為式II(或M)，或者其中一個(gè)是式II(或M)，另一個(gè)是衍生自聚環(huán)氧烷，優(yōu)選衍生自聚低級(jí)環(huán)氧烷，最優(yōu)選衍生自聚乙二醇。在定義B嵌段的上下文中“衍生自聚環(huán)氧烷”意即這樣的B嵌段不同于聚環(huán)氧烷之處是其兩個(gè)末端氫已從這種聚環(huán)氧烷中除去。舉例來說，如果B衍生自聚乙二醇(后稱PEG)，B即代表-(OCH2CH2)aO-，其中的a是指示亞乙氧基數(shù)或重復(fù)數(shù)的指數(shù)。
連接基團(tuán)L可以是能與羥基進(jìn)行反應(yīng)的任何雙官能的部分，適合的L前體是α，ω-二環(huán)氧化物、α，ω-二異氰酸酯、α，ω-二異硫氰酸酯、α，ω-二?；u、α，ω-二硫?；u、α，ω-二羧酸、α，ω-二硫代羧酸、α，ω-二酐、α，ω-二內(nèi)酯、α，ω-二烷基酯、α，ω-二鹵化物、α，ω-二烷基醚、α，ω-二羥基甲酰胺。優(yōu)選的是連接基團(tuán)為二異氰酸酯的二價(jià)殘基[-CO-NH-R-NH-CO-]，其中的R是可達(dá)20個(gè)碳原子的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。
二價(jià)基團(tuán)R是例如可達(dá)20個(gè)碳原子的亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基，6-20個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基或7-20個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基亞烷基亞環(huán)烷基。
在一優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，R是可達(dá)14個(gè)碳原子的亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或6-14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基。在一特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，R是可達(dá)12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或6-14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基。
在一優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，R是可達(dá)10個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或6-10個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基。
在一特別優(yōu)選的含義中，R是衍生自二異氰酸酯的基團(tuán)，例如衍生自己烷-1，6-二異氰酸酯、2，2，4-三甲基己烷-1，6-二異氰酸酯、四亞甲基二異氰酸酯、亞苯基-1，4-二異氰酸酯、甲苯-2，4-二異氰酸酯、甲苯-2，6-二異氰酸酯、間-或?qū)?四甲基二甲苯二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯或環(huán)己烷-1，4-二異氰酸酯。
芳基是碳環(huán)芳香族基團(tuán)，它是未取代的或最好是被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基所取代的，其實(shí)例是苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、叔丁氧基苯基、萘基和菲基。
亞芳基最好是亞苯基或亞萘基(它是未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基所取代的)，特別是1，3-亞苯基、1，4-亞苯基或甲基-1，4-亞苯基、1，5-亞萘基或1，8-亞蒸基。
飽和二價(jià)環(huán)脂基最好是亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)己基或亞環(huán)己基低級(jí)烷基(例如亞環(huán)己基亞甲基)，它是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基)所取代，例如三甲基亞環(huán)己基亞甲基，例如二價(jià)異佛爾酮基。
在本發(fā)明的目的中，與基團(tuán)和化合物連接的“低級(jí)”一詞特別代表具有可達(dá)8個(gè)碳原子的基團(tuán)或化合物，優(yōu)選具有可達(dá)4個(gè)碳原子的基團(tuán)或化合物，除非另外定義。
低級(jí)烷基具有特別是可達(dá)8個(gè)碳原子，優(yōu)選可達(dá)4個(gè)碳原子，它們是例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或異己基。
亞烷基具有可達(dá)12個(gè)碳原子，可以是直鏈的或支化的。適合的例子有亞癸基、亞辛基、亞己基、亞戊基、亞丁基、亞丙基、亞乙基、亞甲基、2-亞丙基、2-亞丁基、3-亞戊基等。
低級(jí)亞烷基是具有可達(dá)8個(gè)碳原子、特別優(yōu)選可達(dá)4個(gè)碳原子的亞烷基。低級(jí)亞烷基的特別優(yōu)選的含義是亞丙基、亞乙基和亞甲基。
亞烷基亞芳基或亞芳基亞烷基中的亞芳基單元最好是未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的亞苯基，其中的亞烷基單元最好是低級(jí)亞烷基，諸如亞甲基或亞乙基，特別是亞甲基。因此這些基團(tuán)最好是亞苯基亞甲基或亞甲基亞苯基。
低級(jí)烷氧基具有特別是可達(dá)8個(gè)碳原子，優(yōu)選可達(dá)4個(gè)碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。
亞芳基亞烷基亞芳基最好是在亞烷基單元中具有可達(dá)8個(gè)、特別是可達(dá)4個(gè)碳原子的亞苯基(低級(jí)亞烷基)亞苯基，例如亞苯基亞乙基亞苯基或亞苯基亞甲基亞苯基。
一些可以衍生二價(jià)殘基的非常優(yōu)選的二異氰酸酯的實(shí)例包括三甲基六亞甲基二異氰酸酯(TMHMDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(TP-DI)、二異氰酸亞甲基二苯酯(MDI)和1，6-六亞甲基二異氰酸酯(HMDI)。
在式I中，T是不可被自由基聚合的一價(jià)端基，但可含其它官能度。特別優(yōu)選的端基是氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，最優(yōu)選的T是氫、低級(jí)烷基和苯基。
T的適合基團(tuán)或取代基可選自前文Q中所公開的相同基團(tuán)和取代基。
在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案中提供了式IIIA、IVA和VIA的大單體CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-Rx(IIIA)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-Rx(IVA)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PEG-Rx(VIA)式中的PDMS是前文所定義的式M，R是可達(dá)12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或6-14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂基，Rx是氫或低級(jí)烷基。這些化合物中，優(yōu)選的是式IIIA和IVA的化合物，特別是式IIIA的化合物。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方案中提供了式III-VI的大單體；CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-H (III)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CH3(IV)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-H (V)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PEG-CH3(VI)式中的PDMS是分子量在800-3000范圍內(nèi)的雙羥基烷氧基烷基聚二甲基硅氧烷，R是TMHMDI的三甲基六亞甲基組成部分。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在由這些大單體衍生的聚合物和共聚物中一般說來是能夠得到適當(dāng)?shù)膹椥阅Ａ亢脱跬ㄍ感缘模@就使這種聚合物和共聚物在制造舒適和經(jīng)久耐用的軟質(zhì)隱形眼鏡中特別有用。
本發(fā)明的大單體可方便地用聚合物合成技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的方法從市售的雙羥基烷基或雙羥基烷氧基烷基終端的聚二甲基硅氧烷(諸如Shin-Etsu KF-6001或Shin-Etsu X-22-160AS)來制備。其步驟典型地包括將雙羥基烷基或雙羥基烷氧基烷基終端的聚二甲基硅氧烷與一可聚合基團(tuán)的前體(諸如甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯或甲基丙烯酰氯)和一連接基團(tuán)(如果有的話)的前體(諸如三甲基六亞甲基二異氰酸酯)相混合?？梢赃x擇性地使用催化劑(諸如二月桂酸二丁錫)和溶劑。也可存在其他的反應(yīng)性聚合物嵌段(諸如聚乙二醇)。反應(yīng)物可以一次同時(shí)混合，但最好是依次加入聚合反應(yīng)混合物中。特別優(yōu)選的是在連接基團(tuán)的前體加入反應(yīng)混合物前將可聚合基團(tuán)前體緩慢地加入B基團(tuán)的前體。
應(yīng)該知道，上面的方法可能得到單官能化的本發(fā)明大單體與某一比例的二官能化和未官能化的材料的混合物。
現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，從預(yù)形成的單官能嵌段制備本發(fā)明的大單體也是可能的，這樣的單官能嵌段，舉例來說，可以是單官能硅氧烷或單官能聚環(huán)氧乙烷，諸如單甲基終端的聚環(huán)氧乙烷。
另一方面，本發(fā)明提供了聚合物的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的大單體可在適合的引發(fā)劑存在下進(jìn)行共聚合或均聚合以得到透明的聚合物?？梢岳帽炯夹g(shù)領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行聚合，優(yōu)選使用的是自由基聚合。自由基聚合只在一適當(dāng)?shù)娜萜髦杏米贤饩€輻照含UV引發(fā)劑(諸如安息香甲基醚)的單體混合物即可進(jìn)行。將混合物照射足夠的時(shí)間使單體間發(fā)生聚合反應(yīng)。另外可采用熱引發(fā)的聚合，使用諸如偶氮二異丁腈之類的熱引發(fā)劑。
大單體可在純凈情況下或在一種或多種溶劑和/或共聚單體存在下轉(zhuǎn)變成聚合物。當(dāng)大單體的結(jié)構(gòu)對(duì)于所得到的模量有很大的影響時(shí)，溶劑和共聚單體的選擇也是有影響的。有用的溶劑包括選自下列幾類的溶劑酯、醇、醚和鹵化的溶劑。在聚合混合物中，溶劑的濃度為0-70％W/W、特別是10-50％W/W是理想的。優(yōu)選的溶劑包括乙酸酯，特別是乙酸異丙酯和乙酸叔丁酯。其它有用的溶劑包括氯氟烷烴(諸如三氯三氟乙烷)和全氟烷烴(諸如全氟-1，3-二甲基環(huán)己烷等。
可以參與反應(yīng)形成共聚物的包括一個(gè)或多個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)的共聚單體是可以加入的，優(yōu)選的烯屬不飽和基團(tuán)選自丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰胺基、丙烯酰胺基烷基、氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯或它們的任何取代衍生物。
新型聚合物中存在的共聚單體可以是親水的或疏水的或其混合物。適合的共聚單體特別是那些通常在生產(chǎn)隱形眼鏡和生物醫(yī)學(xué)材料中使用的單體。疏水共聚單體的含義是指通常產(chǎn)生不溶于水并能吸收低于10wt％水分的均聚物的單體。與之類似，親水共聚單體的含義是通常產(chǎn)生可溶于水或能吸收至少10wt％水分的均聚物的單體。
適合的疏水共聚單體是(不對(duì)其限制)C1-18烷基和C3-18環(huán)烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-18烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、C1-18鏈烷酸乙烯酯、C2-18鏈烯烴、C2-18鹵代烯烴、苯乙烯、低級(jí)烷基苯乙烯、低級(jí)烷基乙烯基醚、C2-10全氟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯以及相應(yīng)的部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-12全氟烷基乙基硫代羰基氨乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰氧-和甲基丙烯酰氧基烷基硅氧烷、N-乙烯基咔唑，馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸等的C1-12烷基酯。
優(yōu)選的是例如丙烯腈、3-5個(gè)碳原子的烯屬不飽和羧酸的C1-4烷基酯或可達(dá)5個(gè)碳原子的羧酸乙烯酯。
適合的疏水共聚單體的實(shí)例有丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸(2-乙基己基)酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、1，1-二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、全氟己基乙基硫代羰基氨乙基(甲基丙烯酸)酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟異丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙基(甲基丙烯酸酯)(后稱Tris甲基丙烯酸酯)、三(三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)丙基(丙烯酸酯)(后稱Tris丙烯酸酯)、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。
疏水共聚單體的優(yōu)選實(shí)例是甲基丙烯酸甲酯、Tris丙烯酸酯、Tris甲基丙烯酸酯和丙烯腈。
適合的親水共聚單體(下列未盡)是丙烯酸和甲基丙烯酸的羥基取代低級(jí)烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、低級(jí)烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基取代的低級(jí)烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、羥基取代的低級(jí)烷基乙烯基醚、乙烯磺酸鈉、苯乙烯磺酸鈉、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4，4′-二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、總共3-5個(gè)碳原子的烯屬不飽和羧酸、氨基低級(jí)烷基-(其中的“氨基”也包括季銨)、單低級(jí)烷氨基低級(jí)烷基和二低級(jí)烷氨基低級(jí)烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯丙醇等等。優(yōu)選的是例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸的羥基取代低級(jí)烷基酯、羥基取代低級(jí)烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺以及總共3-5個(gè)碳原子的烯屬不飽和羧酸。
適合的親水共聚單體的實(shí)例是甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、2-烴丙基甲基丙烯酸三甲銨、鹽酸鹽(BlemeQA，例如得自Nippon Oil公司)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、二甲氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、烯丙醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸、甲基丙烯酸等等。
優(yōu)選的親水共聚單體是2-羥基丙基甲基丙烯酸三甲銨、鹽酸鹽、甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、2-羥基丙基甲基丙烯酸三甲銨、鹽酸鹽、N，N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
前已述及，適合的共聚單體包括含氟和含硅的丙烯酸烷基酯和親水共聚單體(它們可選自大量的市售材料)和它們的混合物。特別優(yōu)選的共聚單體包括二氫全氟烷基的丙烯酸酯(諸如二氫全氟辛基丙烯酸酯和1，1-二氫全氟丁基丙烯酸酯)、三氫全氟烷基的丙烯酸酯、四氫全氟烷基的丙烯酸酯、三(三甲基甲硅烷氧基)丙基的甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯和含胺的共聚單體(諸如N，N-二甲基氨基乙基的甲基丙烯酸酯、N，N-二甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基氨基乙基丙烯酰胺)。各種共聚單體加入配方中的優(yōu)選范圍為配方的0-60wt％，最優(yōu)選0-40wt％。式I大單體的混合物在有或無其它共聚單體存在下也可用來制取適合的共聚物。
其它的大單體(單官能或二官能的)也可在有或無進(jìn)一步的共聚單體下加入。二官能大單體或共聚單體可選擇性地加入以控制聚合物的交聯(lián)度。其它適合在本發(fā)明聚合物中加入的大單體包括在申請(qǐng)人的未決澳大利亞臨時(shí)申請(qǐng)PN2159、PN2160、PN2161和PN2162中敘述的單體。
需要時(shí)，聚合物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可用加交聯(lián)劑來增強(qiáng)，例如加入多不飽和交聯(lián)共聚單體。在這種情況下，使用了交聯(lián)的聚合物一詞。因此本發(fā)明還涉及包括式I大單體聚合產(chǎn)物的交聯(lián)聚合物，需要時(shí)加入至少一種乙烯共聚單體和至少一種交聯(lián)共聚單體。
典型的交聯(lián)共聚單體的實(shí)例是(甲基)丙烯酸烯丙酯、低級(jí)亞烷基二醇的二(甲基)丙烯酸酯、聚低級(jí)亞烷基二醇的二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸低級(jí)亞烷酯、乙烯醚、二乙烯基砜、二-和三乙烯基苯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、三烯丙基鄰苯二甲酸酯和二烯丙基鄰苯二甲酸酯。
如果使用交聯(lián)共聚單體，其用量為希望得到的聚合物總量的0.05-20％范圍，優(yōu)選0.1-10％范圍，更優(yōu)選0.1-2％范圍。
一類優(yōu)選的可作為交聯(lián)劑或作為共聚單體的含硅單體是聚有機(jī)硅氧烷聚合物，如下所述CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-OCNHC2H4OOCC(CH3)＝CH2其中PDMS是如前所定義的式M或是分子量為248-3000范圍內(nèi)的二羥基烷氧基烷基聚二甲基硅氧烷的殘基。
本發(fā)明的又一方面是提供用本發(fā)明限定的方法生產(chǎn)的聚合物，其中聚合物是由至少一種本發(fā)明所定義的大單體形成的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一般說來在衍生自本發(fā)明所定義的大單體的聚合物和共聚物中可得到用作軟質(zhì)隱形眼鏡的恰當(dāng)?shù)膹椥阅Ａ康难跬ㄍ感浴?br> 本發(fā)明的又一方面是提供如前所述的聚合物或共聚物制造的軟質(zhì)隱形眼鏡。軟質(zhì)隱形眼鏡是有不同曲率半徑表面的交聯(lián)聚合物圓片。曲率半徑與聚合物的折光指數(shù)相結(jié)合進(jìn)行選擇，這樣就能得到所希望的光學(xué)樣正，并且透鏡的內(nèi)表面與戴鏡人的角膜外形輪廓相配合。它們通常是用消毒鹽溶液溶脹后出售的。
舉例來說，在制造這種透鏡時(shí)，是將適量的可聚合單體、溶劑(如要求)和光引發(fā)劑混合在一起以形成聚合混合物。然后將聚合混合物用氮?dú)鉀_洗并將所要求的量分配到聚丙烯模的凹半模中。將模閉合并夾住，置于裝有紫外燈的紫外線輻照室中。在按所要求的時(shí)間進(jìn)行輻照后，分離兩個(gè)半模。聚合的透鏡用適合的溶劑(例如乙酸異丙酯或叔丁酯/氟化溶劑混合物)萃取。然后將溶劑全部改換為醇(例如異丙醇)，再相繼使用鹽溶液，以得到產(chǎn)品透鏡。
我們也已發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，聚合物和聚合材料可適合于用作角膜植入體或高嵌體(可稱為“人造角膜”)、細(xì)胞生長(zhǎng)基體、體外或體內(nèi)細(xì)胞附著和生長(zhǎng)材料、醫(yī)學(xué)植入體(諸如可植入的半透膜材料、整容手術(shù)的組織植入體、含激素分泌細(xì)胞諸如胰島細(xì)胞的植入體、胸部植入體、人造關(guān)節(jié)等)等。
本發(fā)明的另一方面是提供由如本發(fā)明所述聚合物或共聚物制造的眼科裝置。人造角膜可按已敘述的生產(chǎn)軟質(zhì)隱形眼鏡的步驟進(jìn)行生產(chǎn)。人造角膜可通過常規(guī)外科手術(shù)的技術(shù)將其置于角膜上皮組織下、組織內(nèi)或透過組織，或置于角膜基質(zhì)內(nèi)或角膜的其它組織層內(nèi)。這樣的植入體可改變角膜的光學(xué)性質(zhì)(諸如校正視覺缺陷)和/或改變眼的外觀，諸如瞳孔顏色。角膜植入體可包括一光軸區(qū)，它在植入時(shí)覆蓋著瞳孔并提供視覺敏銳性，還包括一環(huán)繞在光軸區(qū)周圍的區(qū)域，植入體在其各方面可具有相同的視覺敏銳性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，穿過角膜植入體(即上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞甚至是內(nèi)皮層和更遠(yuǎn)處之間)的諸如蛋白質(zhì)和糖蛋白(例如生長(zhǎng)因子、多肽和蛋白激素以及與運(yùn)送必須金屬有關(guān)的蛋白質(zhì))等之類的高分子量組織液組分的流動(dòng)對(duì)于角膜植入體前后組織的長(zhǎng)期維持和生活力是重要的。因此角膜植入體的制備最好是要有足夠的孔隙率以允許分子量大于約10,000道爾頓的體液組分從其通過，由此在植入體的前后細(xì)胞間提供一組織液組分的流通量和小分子量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與呼吸氣體。
角膜植入體的孔隙度可以借助于形成植入體的材料來提供，即借助于材料本身的孔隙度。另外，可以用本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的各種方法將孔隙引入形成植入體的本發(fā)明聚合物或共聚物中，諸如用WO90/07575、WO91/07687、US5244799、US5238613、US4799931和US5213721中所述的方法。
不論本發(fā)明植入體的必要孔隙度形成的方法如何，植入體最好具有的孔隙度足以容納蛋白質(zhì)和分子量達(dá)到并大于10,000道爾頓(諸如10,000-1,000,000道爾頓)的其它生物大分子但不足以容納細(xì)胞并因之使組織侵入角膜高嵌體光軸區(qū)。當(dāng)植入體孔隙度是由孔洞提供時(shí)，則光軸區(qū)含有許多孔洞，其數(shù)無論如何是無限制的，但它足以提供植入體前后區(qū)之間的組織組分的流動(dòng)。
本發(fā)明的聚合物和聚合材料可支持組織細(xì)胞(例如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨生細(xì)胞等)的集群而無需特定的表面改性以便刺激細(xì)胞的粘附和生長(zhǎng)。這是有利的，因?yàn)榭梢园鸭庸こ杀緶p至最小。另外可用本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)，諸如射頻輝光放電等離子體改性(見US4,919,659和PCT/AU89/00220)或輻射接枝或化學(xué)處理，將本發(fā)明的聚合物和聚合物材料進(jìn)行表面改性。
本發(fā)明的聚合物和聚合材料可用促進(jìn)組織生長(zhǎng)的一種或多種組分進(jìn)行表面涂覆。這種材料包括例如纖連蛋白、硫酸軟骨素、膠原、層粘連蛋白、細(xì)胞附著蛋白、抗凝因子、冷不溶球蛋白、軟骨粘連蛋白、表皮生長(zhǎng)因子、肌肉粘著蛋白等和/或它們的衍生物和混合物。纖連蛋白、表皮生長(zhǎng)因子和/或它們的衍生物、活性片斷和混合物是特別有用的，如果需要，這種表面涂層可在如上述的表面改性后進(jìn)行實(shí)施。
本發(fā)明的聚合物和聚合材料也可在生物反應(yīng)器中(諸如用細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)有價(jià)值的蛋白質(zhì)和其它組分)、光學(xué)裝置中、顯微鏡載玻片等中用作細(xì)胞生長(zhǎng)基體，諸如組織培養(yǎng)器皿(諸如碟、瓶、盤等)。
按本發(fā)明生產(chǎn)的聚合物可用本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的模塑和加工技術(shù)形成其它有用的制品。聚合物也可用在軟質(zhì)半透膜材料、可控藥物釋放、氣體分離膜和離子遷移膜中。
在本說明書和其后的權(quán)利要求書中，“包括”一詞或其變體詞應(yīng)被理解為含有所述的整體或整體群的總體，但不排除任何其它的整體或整體群，除非本文另有要求。
在下面的非限定實(shí)施例中將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行敘述。除非另外指明，所有的份數(shù)均為重量份，溫度為攝氏度，大單體或聚合物的分子量均為數(shù)均分子量。
實(shí)施例1本實(shí)施例說明式III大單體的合成。
在一20毫升的管形瓶中置入4.999克分子量為2158的雙羥基烷氧基烷基終端的PDMS(市場(chǎng)供應(yīng)為Shin-Etsu KF-6001)和0.357克新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯。將此混合物劇烈攪拌幾分鐘后，加入0.025克二月桂酸二丁錫。然后將混合物攪拌過夜。用紅外光譜確證異氰酸酯峰的消失。然后在反應(yīng)混合物中加入0.486克蒸餾過的三甲基六亞甲基二異氰酸酯和0.010克二月桂酸二丁錫，將混合物再攪拌過夜。向此混合物中另外加入5.000克雙羥基烷氧基烷基終端的PDMS和0.040克二月桂酸二丁錫。將燒瓶?jī)?nèi)容物劇烈攪拌過夜。再用紅外光譜確證異氰酸酯的消失。此法產(chǎn)生的大單體有高的式III組分。
實(shí)施例2此例說明式IV大單體的合成在一100毫升的三角燒瓶中置入27.505克分子量接近1420的市售單甲醇終端的聚二甲基硅氧烷(United Chemical Technologies的市售Petrarch硅烷和硅氧烷)和3.009克新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯。劇烈攪拌幾分鐘后，加入0.015克二月桂酸二丁錫。然后將混合物攪拌過夜，用紅外光譜記錄確證異氰酸酯峰的消失。
實(shí)施例3本例說明式VI大單體的合成在一20毫升的管形瓶中置入1.263克市售分子量為350的聚乙二醇單甲醚(得自Polysciences公司，Warrington PA)。向其中加入0.760克新蒸餾的三甲基六亞甲基二導(dǎo)氰酸酯并將混合物攪拌幾分鐘。加入催化劑二月桂酸二丁錫(0.006克)并將此混合物攪拌過夜。向其中加入7.624克分子量2158的市售羥烷氧基終端的聚二甲基硅氧烷(Shin Etsu KF-6001)和另外0.009克二月桂酸二丁錫。攪拌過夜后，用紅外光譜記錄確證異氰酸酯峰的消失，并在混合物中加入新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯(0.563克)。將混合物再攪拌過夜并用紅外光譜法確證異氰酸酯峰的消失。此法產(chǎn)生式VI組分高的大單體。
實(shí)施例4
在一20毫升的管形瓶中置入5.007克分子量為987的市售雙羥基烷氧基終端的聚二甲基硅氧烷(以Shin-Etsu X-22-160AS市售)和1.574克新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯。經(jīng)劇烈攪拌幾分鐘后，加入0.033克二月桂酸二丁錫。然后將混合物攪拌過夜。用紅外光譜記錄確證異氰酸酯峰的消失。
實(shí)施例5在一20毫升的管形瓶中置入10.000克分子量為2158的雙羥基烷氧基終端的市售聚二甲基硅氧烷(以Shin-Etsu KF-6001市售)和1.438克新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯。經(jīng)劇烈攪拌幾分鐘后，加入0.011克二月桂酸二丁錫。然后將混合物攪拌過夜，用紅外光譜記錄確證異氰酸酯峰的消失。
實(shí)施例6將下列組分置于聚丙烯透鏡模中在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)(所有的份數(shù)均為重量份)。
實(shí)施例1的大單體55.6份N，N-二甲基丙烯酰胺15.9份丙烯酸二氫全氟辛酯 8.0份安息香甲基醚0.3份乙酸異丙酯 20.6份將聚合物透鏡于室溫在PF-5060(一種市售全氟化的溶劑)中萃取3小時(shí)，然后置乙酸異丙酯(IPAc)中過夜，再置于50/50(v/v)I-PAc/異丙醇(IPA)混合溶劑中3小時(shí)，并投入新鮮的IPA中另外3小時(shí)，透鏡于濾紙上于真空爐中干燥過夜，然后在鹽溶劑中進(jìn)行水合幾天。經(jīng)萃取和水合后，測(cè)定所得到的清潔聚合物透鏡的氧通透性，其值為104Barrer。其彈性模量為1.0MPa。這些數(shù)值對(duì)長(zhǎng)期配戴的軟質(zhì)隱形眼鏡是適合的。其水含量為19％。
本實(shí)施例的萃取步驟將在下面的實(shí)施例中使用。
實(shí)施例7將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有的份數(shù)均為重量份)
實(shí)施例1的大單體 67.8份甲基丙烯酸(N，N-二甲氨基)乙酯 12.1份安息香甲基醚 0.3份乙酸異丙酯20.1份用實(shí)施例6的步驟萃取和水合后，測(cè)定的清潔聚合物透鏡的水含量為17％。
實(shí)施例8將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有份為重量份)實(shí)施例2的大單體 55.7份二甲基丙烯酰胺 16.1份丙烯酸二氫全氟辛酯8.1份乙酸異丙酯 20.1份Darocur 1173 0.3份得到的透鏡于37℃在PF5060中萃取3小時(shí)，然后在乙酸異丙酯中也于37℃過夜。然后再換于異丙醇中于37℃下3小時(shí)，再于真空爐中干燥過夜。透鏡在鹽溶液中水合數(shù)天。測(cè)定所得聚合物透鏡的氧通透性，其值為117Barrer。其彈性模量為0.55MPa，含水量為22.5％。
實(shí)施例9將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有份為重量份)。
實(shí)施例1的大單體 45.2份實(shí)施例4的大單體 3.4份二甲基丙烯酰胺 13.9份丙烯酸二氫全氟辛酯7.3份乙酸異丙酯 30.2份安息香甲基醚 0.3份經(jīng)用實(shí)施例6的步驟萃取和水合后，測(cè)定了所得的清潔聚合物透鏡的氧通透性，其值為103Barrer。其彈性模量為1.22MPa。測(cè)定的水含量為20％。
實(shí)施例10將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有份為重量份)。
實(shí)施例1的大單體 45.2份實(shí)施例5的大單體 4.0份二甲基丙烯酰胺 16.0份丙烯酸二氫全氟辛酯8.0份乙酸異丙酯 20.0份Darocur 1173 0.3份經(jīng)用實(shí)施例6的步驟萃取和水合后，測(cè)定了所得清潔聚合物透鏡的氧通透性，其值為100Barrer。其彈性模量為1.72MPa。測(cè)定的水含量為19.6％。
實(shí)施例11將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有份為重量份)。
實(shí)施例3的大單體68.0份二甲基丙烯酰胺 12.1份乙酸異丙酯 20.0份安息香甲基醚0.3份經(jīng)用實(shí)施例6的步驟萃取和水合后，測(cè)定的水含量為19.4％。
實(shí)施例12此實(shí)施例說明式V的大單體的合成。
在一200毫升管形瓶中置10.004克雙羥基烷氧基烷基終端的聚二甲基硅氧烷(Shin-Etsu KF-6001)和0.7193克新蒸餾的甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯。將混合物劇烈攪拌幾分鐘后，加入0.042克二月桂酸二丁錫，然后將混合物攪拌過夜，用紅外光譜記錄確證異氰酸酯峰的消失。
實(shí)施例13將下列組分置于聚丙烯透鏡模中并在紫外燈(365nm)輻照下聚合3小時(shí)。(所有份為重量份)
實(shí)施例12的大單體55.9份二甲基丙烯酰胺 16.3份丙烯酸二氫全氟辛酯 8.0份乙酸異丙酯 19.8份Darocur 1173 0.3份經(jīng)用實(shí)施例8的步驟萃取和水合后，測(cè)定了所得清潔聚合物透鏡的氧通透性，其值為93Barrer。其彈性模量為1.92MPa，測(cè)得的含水量為15.5％。
實(shí)施例14下述步驟用于評(píng)價(jià)角膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)成纖細(xì)胞在聚合物上的細(xì)胞附著和生長(zhǎng)將細(xì)胞傳代數(shù)為2-4的牛角膜上皮細(xì)胞(BCEp)和牛角膜基質(zhì)成纖細(xì)胞(BCF)用于測(cè)定各共聚物的相對(duì)附著和生長(zhǎng)情況。將受試聚合物用一消毒的Dermapunch(穿孔器注冊(cè)商標(biāo))切成6mm直徑的圓片，每一樣品制備3份。將這些復(fù)份的聚合物分別移至一96口的組織培養(yǎng)聚苯乙烯(TCPS)盤的孔口中，并在含60μg/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的磷酸緩沖鹽溶液中在室溫下放置過夜。將細(xì)胞接種到各樣品表面(包括只有TCPS的復(fù)份樣品)，其密度為5×103細(xì)胞/口，并在含Dulbecco’s Minimal Essential Medium和Ham’s F12(50∶50，v/v)并以5μg/ml胰島素、5μg/ml轉(zhuǎn)鐵蛋白、5ng/ml亞硒酸、60μg/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素和胎牛血清(用BCEp細(xì)胞時(shí)用20％(v/v)血清，但用BCF細(xì)胞時(shí)用10％(v/v)血清)補(bǔ)充的培養(yǎng)介質(zhì)中培養(yǎng)7天。這些培養(yǎng)物是保持在37℃的空氣中有5％CO2的加濕氣氛中的。培養(yǎng)介質(zhì)每?jī)商鞊Q一次。測(cè)定7天培養(yǎng)期完成時(shí)各樣品上的相對(duì)細(xì)胞數(shù)是將細(xì)胞用甲醛-鹽溶液固定，然后用亞甲藍(lán)(1％w/v于硼酸鹽緩沖液，pH8.4)染色。相對(duì)細(xì)胞數(shù)從吸收的染料測(cè)定(在ELISA板讀數(shù)器上用比色法測(cè)定)，吸光度用相同時(shí)間后在TCPS對(duì)照表面上得到的細(xì)胞生長(zhǎng)吸光度值的平均(±SD)百分?jǐn)?shù)表示。
試驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)施例6的配方聚合上附著和生長(zhǎng)的牛角膜上皮細(xì)胞表明這些聚合物是適合于角膜上皮細(xì)胞和組織的附著和生長(zhǎng)的。實(shí)施例6的配方聚合物上附著和生長(zhǎng)的牛角膜基質(zhì)成纖細(xì)胞和聚合物表面上的細(xì)胞數(shù)是TCPS表面上所見細(xì)胞數(shù)的63％(培養(yǎng)7天以后)。
這些數(shù)據(jù)指出，本發(fā)明的聚合物是適合于人造角膜和其它植入體以及細(xì)胞附著和生長(zhǎng)基質(zhì)的應(yīng)用的。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)熟練者將知道，在此所述的本發(fā)明是可有不同于具體敘述的變化或改進(jìn)的。須知本發(fā)明包括所有的變化和改進(jìn)，它們都在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括所涉及的或在說明書中指出的所有步驟、特征、組成和化合物，個(gè)別的或整體的，以及任何兩個(gè)或多個(gè)所說步驟或特征的任何和所有的組合。
權(quán)利要求
1.一種式I的大單體Q-B(L-B)nT (1)式中n為0或至少為1.0；Q為可聚合的基團(tuán)；B可相同或不相同并為分子量在100-8000范圍內(nèi)的雙官能嵌段，其中至少一個(gè)B是來自雙官能聚合物或共聚物的殘基，其中B的分子量為248-8000并包括式II的硅氧烷重復(fù)單元
式中R1和R2可相同或不相同，并選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、雜環(huán)基和鹵代雜環(huán)基；L為一雙官能連接基團(tuán)；T為端基。
2.權(quán)利要求1所述的大單體，其中n在1-5的范圍。
3.權(quán)利要求1或2所述的大單體，其中n的范圍為2-4。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的大單體，其中Q為包括一烯屬不飽和部分的可聚合的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的大單體，其中Q選自丙烯?；?、甲基丙烯酰基、苯乙烯基、丙烯酰胺基、丙烯酰胺基烷基或氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯或它們的任何取代衍生物。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的大單體，其中至少一個(gè)B是疏水的。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的大單體，其中至少一個(gè)B是衍生自聚硅氧烷和全氟化聚醚的疏水嵌段。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的大單體，其中至少一個(gè)B是親水的。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的大單體，其中至少一個(gè)B是衍生自諸如聚乙二醇和聚環(huán)醚之類的聚環(huán)氧烷的親水嵌段。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的大單體，其中大單體包括至少兩個(gè)為聚硅氧烷的B嵌段。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的大單體，其中L是二異氰酸酯的二價(jià)殘基(-CO-NH-R-NH-CO-)。
12.權(quán)利要求11的大單體，其中二價(jià)殘基衍生自選自三甲基六亞甲基二異氰酸酯(TMHMDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)和1，6-六亞甲基二異氰酸酯(HMDI)的二異氰酸酯。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的大單體，其中T是不可被自由基聚合的一價(jià)端基。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的大單體，其中T選自氫、選擇性取代的烷基和選擇性取代的芳基。
15.權(quán)利要求1的大單體，該單體是式III的化合物CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-H (III)其中的PDMS是分子量在800-3000范圍的雙羥基烷氧基烷基聚二甲基硅氧烷的殘基，R是TMHMDI的三甲基六亞甲基組成部分。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的生產(chǎn)方法，其中所說的方法包括將雙羥基烷基或烷氧基烷基終端的聚二甲基硅氧烷與一可聚合基團(tuán)的前體和選擇性的連接基團(tuán)的前體相混合的步驟。
17.一種生產(chǎn)聚合物的方法，該方法包括聚合權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的步驟。
18.一種生產(chǎn)聚合物的方法，該方法包括共聚權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的步驟。
19.一種生產(chǎn)聚合物的方法，該方法包括均聚權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的步驟。
20.權(quán)利要求19的方法，其中大單體在至少一種溶劑存在下聚合。
21.權(quán)利要求20的方法，其中溶劑選自酯、醚、醇和鹵代溶劑。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中溶劑選自乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、2-(三氟甲基)-2-丙醇、三氯三氟乙烷和全氟-1，3-二甲基環(huán)己烷。
23.權(quán)利要求18的方法，其中大單體是與至少一種包括一個(gè)或多個(gè)選自丙烯酰基、甲基丙烯?；?、苯乙烯基、丙烯酰胺基、丙烯酰胺基烷基、氨基甲酸酯甲基丙烯酸酯或它們的任何取代衍生物的烯屬不飽和基團(tuán)的共聚單體、權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的其它大單體以及它們的混合物共聚合。
24.權(quán)利要求23的方法，其中共聚單體選自丙烯酸二氫全氟辛酯、丙烯酸(1，1-二氫全氟丁酯)、甲基丙烯酸或丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)丙酯和含胺的共聚單體(諸如甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯和N，N-二甲氨基乙基丙烯酰胺)以及它們的混合物。
25.權(quán)利要求18、23或24任一項(xiàng)的方法，其中大單體是與至少一種共聚單體共聚合，各共聚單體在聚合物配方中是以0-60份存在。
26.權(quán)利要求18、23、24或25任一項(xiàng)的方法，其中大單體是與至少一種共聚單體聚合，各共聚單體在聚合配方中是以0-40份存在。
27.用權(quán)利要求17-26任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的聚合物。
28.包括權(quán)利要求1的大單體的聚合物。
29.由權(quán)利要求17-26任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的聚合物制造的眼科裝置。
30.包括權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的眼科裝置。
31.權(quán)利要求30的眼科裝置，該裝置是隱形眼鏡。
32.用權(quán)利要求1的式I大單體生產(chǎn)眼科裝置的用途。
33.一種生產(chǎn)權(quán)利要求29或30的眼科裝置的方法，該方法包括如下步驟(a)將至少一種權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體與選擇性的溶劑、光引發(fā)劑、選擇性的共聚單體相混合形成聚合混合物；(b)用氮?dú)鉀_洗聚合混合物；(c)將混合物置于模具的凹半模中；(d)將盛有混合物的模具閉合并夾??；(e)用紫外線輻射盛有混合物的模具；(f)將兩個(gè)半模分開并取出眼科裝置。
34.一種用權(quán)利要求17-26任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的聚合物制造的軟質(zhì)隱形眼鏡。
35.一種包括聚合的權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的大單體的軟質(zhì)隱形眼鏡。
36.用權(quán)利要求1的式I大單體生產(chǎn)軟質(zhì)隱形眼鏡的用途。
37.由權(quán)利要求17-26任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的聚合物制造的人造角膜。
38.包括聚合的權(quán)利要求1-l5任一項(xiàng)的大單體的人造角膜。
39.用權(quán)利要求1的式I大單體制造人造角膜的用途。
40.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的大單體。
41.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的大單體的生產(chǎn)方法。
42.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的聚合物的生產(chǎn)方法。
43.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的聚合物。
44.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的軟質(zhì)隱形眼鏡。
45.一種基本上如前任一實(shí)施例所述的軟質(zhì)隱形眼鏡的生產(chǎn)方法。
全文摘要
敘述了式Ⅰ的大單體:Q－B(L－B)
文檔編號(hào)C08G18/00GK1187827SQ96194756
公開日1998年7月15日 申請(qǐng)日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者G·F·美斯, B·G·雷科克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 聯(lián)邦科學(xué)和工業(yè)研究組織