專利名稱:用作心血管劑的3-烷氧基-2-氨基丙胺類化合物的制作方法
根據(jù)美國專利，4，555，514號、美國再頒專利30，577號、專利合作條約公報83/02274號、澳大利亞專利85/37537號、法國專利特許證2，558，159號及歐洲專利申請138，684號、146，155號和146，159號等文獻所敘述，已知有多種醚類是有效的心血管藥物。
現(xiàn)提供下列通式(Ⅰ)的丙胺類化合物作為抗高血壓和抗絞痛劑，其使用方法與bepridil相似。
在式(Ⅰ)中，R1～R3是烷基或連接成環(huán)烷基，A是吡咯烷、哌啶或嗎啉，Y是如下文所述，n為0至3而B是芳環(huán)或有取代基或無取代基的飽和環(huán)。
更詳細地來說，本發(fā)明包括下列通式(Ⅰ)的丙胺類化合物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽
式中R1、R2和R3是低級烷基或R1是低級烷基而R2與R3連接形成約3至7個碳原子的環(huán)烷基或者R1、R2和R3連接形成約7至12個碳原子的多環(huán)烷基;m是0或1;
A代表形成一個吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)所需的各種原子;
Y可任意選自囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羥基或當n是2時，也可以在相鄰的兩個碳原子上形成亞甲二氧基;
n是0、1、2或3;
B代表形成一個芳族雜環(huán)、飽和碳環(huán)或芳族碳環(huán)所需的各種原子，其中所述的芳族碳環(huán)可以是未取代的，也可以被囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羥基、-烷基氨基、二烷基氨基或亞甲二氧基中任意1個或2個基團所取代。
當R1、R2和R3是約1至6個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基時，各個R1、R2和R3各自可任意地進行選擇，其中特別優(yōu)選的是甲基。因此，本發(fā)明的一種特殊的烷氧甲基是當R1、R2和R3全是甲基時的烷氧甲基。R1～R3的第二種排列情況是，R1是上述烷基而R2和R3則連成一個約為3至10個碳原子的飽和烴環(huán)部分，例如，環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。R1～R3的第三種排列情況是，這三者全都是一個飽和烴環(huán)部分中的一部分，例如，1-金剛烷基、1-二環(huán)〔2.2.2〕辛烷或1-二環(huán)〔2.2.2〕庚烷。
m是(特別是)1。
A尤其是代表形成一個吡咯烷環(huán)所需的各種原子。
Y是囟素，例如氟、氯、溴或碘;約1至6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或叔丁基;約1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或仲丁氧基;CF3;OH;或當n是2時，并且在相鄰的兩碳原子上時，Y也可以是亞甲二氧基。
n是0～3，尤其是2時，例如2和6位，不過所有這樣的位置異構(gòu)體都可能存在，例如2，3;3，5等。具體的Y取代基包括，2，6-二氯代、3-甲氧基、2-氯代、2，6-二甲基、3-三氟甲基、2，6-二溴代和2-氯代-6-甲基。
B包括5或6圓芳族雜環(huán)，例如，那些含有一個N、S或O作為雜原子的芳族雜環(huán)，如2-或3-吡咯基、2-或3-噻吩基或者2-或3-呋喃基或者2-、3-或4-吡啶基。對于B來說，還可以是3至10個碳原子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)。最后一類B環(huán)基是芳族碳環(huán)，例如未取代的苯基或被下列基團中任意1個或2個基團所取代的苯基囟素，例如氟、氯、溴或碘;約1至6個碳原子的烷基，例如甲基或乙基;約1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基;CF3;OH;約1至6個碳原子的一烷基氨基，例如甲氨基或仲丁氨基;約2至12個碳原子的二烷基氨基，例如二甲氨基或N-仲丁基-N-甲氨基;或在相鄰接的碳原子上被亞甲二氧基取代的苯基。B環(huán)基團的具體例子是苯基、4-二甲氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-吡啶基和環(huán)己基。
通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明化合物的具體例子是N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔(1-甲基環(huán)己基)甲氧基〕-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(3-甲氧基苯基)-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2-氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-〔〔4-(二甲氨基)苯基〕甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-〔〔3，4-二甲氧基苯基)甲基〕-β-〔〔2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(4-吡啶基甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2，-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-苯基-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-苯甲基-α〔〔(三環(huán)〔3.3.1.1.(3，7)〕癸-1-基)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(環(huán)己基甲基)-N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;或N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔1，1-二甲基乙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺。
可以使用的通式(Ⅰ)的化合物的有代表性的鹽包括那些與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸或與糖精制成的鹽。可將通式(Ⅰ)的游離堿與酸進行反應(yīng)并回收所生成的鹽來制備此類鹽。
通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明化合物和本發(fā)明的其他化合物可能以各種異構(gòu)體形式存在，其原因是，例如由于有不對稱碳原子的存在。具體的例子是與吡咯烷中的氮直接連接的不對稱碳原子。所以，應(yīng)該認為本發(fā)明包括了所有這樣的各個異構(gòu)體及其外消旋物。具體的異構(gòu)體是以通式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅵa)中(＊)號下的碳原子為對稱基準的R和S異構(gòu)體。根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域：
的方法，可以制備出這樣的各個異構(gòu)體，例如用光學活性原料或試劑來進行合成或?qū)⑼庀虚g體或最終產(chǎn)品進行分離，例如根據(jù)Ernest L.Eliel所著的“碳化合物的立體化學”(“Stereochemistry of Carbon Compounds”，1962年紐約McGraw-Hill公司出版)一書中所述的方法。此外，以水化物為形式的和以其他溶劑為形式的本發(fā)明的化合物也屬于本發(fā)明的范圍。本文所用的“烷基”是指直鏈或支鏈烷基。
為了制備具有通式(Ⅰ)的本發(fā)明的化合物，可應(yīng)用下列反應(yīng)圖解所概述的反應(yīng)程序，其中R是用來表示通式(Ⅰ)中的-(CH2)m-C(R1R2R3)部分，而其余符號的定義與通式(Ⅰ)化合物中的相同，例如A環(huán)B環(huán)和Y等。
反應(yīng)圖解
從市場上，根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的制備方法或通過還原作用，例如用甲硼烷或其他還原劑，由通式(R1R2R3C)COOH所示的相應(yīng)的酸來進行合成，均可獲得通式的ROH的醇。表氯醇和A環(huán)雜環(huán)化合物，均能從市場上買到或根據(jù)文獻中已知的方法來制備。
將1.0摩爾的原料醇ROH和1.0摩爾的表氯醇進行攪，并加入0.001摩爾的四氯化鈦(Ⅳ)價、氯化鋅(Ⅱ價)、三氟化硼或氯化錫(Ⅳ價)一類的路易斯酸，即可制備通式(Ⅱ)的氨基醇。在幾秒鐘內(nèi)反應(yīng)溫度升至約160℃，將反應(yīng)混合物進行攪拌直至反應(yīng)溫度約為40℃，然后加入1.0摩爾的A環(huán)雜環(huán)化合物。將反應(yīng)混合物進行攪拌并在蒸汽浴中加熱1小時，令其降至室溫并在不斷攪拌下加入含有1摩爾氫氧化物的25%氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。將反應(yīng)混合物在蒸氣浴上加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，在冷水和醚之間進行分配，將醚層進行干燥，除去溶劑并在減壓條件下蒸餾剩余物，即可制得氨基醇(Ⅱ)。
然后將中間物(Ⅱ)與氯化劑，例如PCl5、PCl3或SOCl2進行反應(yīng)，即可制得通式(Ⅲ)的含氯化合物。在典型的步驟中，將109.4克(0.525摩爾)五氯化磷與60毫升無水甲苯在惰性氣氛中進行攪拌并在冰浴中冷卻，在此同時將0.5摩爾氨基醇(Ⅱ)的鹽酸化物在150毫升無水甲苯中的溶液，以保持反應(yīng)溫度低于10℃的速度滴入。當?shù)渭油瓿珊?，移去冰浴并繼續(xù)在室度下攪拌2小時。將所得溶液以保持反應(yīng)溫度低于25℃的速度逐滴加入到不斷攪拌的并同時在冰浴中冷卻的4.5摩爾氫氧化鉀的冷水溶液中。滴加完成后，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物在甲苯和水之間進行分配。有時，在甲苯和水層之間會形成一層不混溶的油狀層。在此情況下，可將油狀層與甲苯層合并。用水洗滌甲苯層或甲苯一油層，干燥并在真空中和低于50℃下濃縮至干。將粗產(chǎn)品貯于充滿氬氣的冰箱中以備使用。
然后可將通式(Ⅲ)的含氯化合物直接與通式(Ⅳ)的仲苯胺進行反應(yīng)以生成通式(Ⅰ)的化合物或可將其首先與通式Y(jié)n-苯基-NH2的伯苯胺進行反應(yīng)以生成通式(Ⅴ)的化合物。如果應(yīng)用通式(Ⅴ)的化合物，則可將其直接與BC-CH2-LG1化合物進行反應(yīng)以生成通式(Ⅰ)的產(chǎn)物，上式中LG1是象氯或溴一類的離去基團。另一種方法是，可將通式(Ⅴ)的化合物與通式BC-C(＝O)-LG2的化合物進行反應(yīng)，以生成一種通式(Ⅵ)的酰胺中間產(chǎn)物，上式中LG2是象混合酐或氯一類的離去基團?？捎靡阎倪€原方法，例如甲硼烷還原法來還原酰胺Ⅵ，以生成通式(Ⅰ)的產(chǎn)物。由含氯化合物(Ⅲ)制備化合物(Ⅰ)或(Ⅴ)的反應(yīng)，包括通過失去Cl-后形成的過渡狀態(tài)部分和將N-A環(huán)移遷到原來攜帶氯的碳原子上的過程。
更詳細地說，通式(Ⅲ)的化合物與仲苯胺(Ⅳ)的反應(yīng)，可通過將1.1當量的(Ⅲ)化合物和1.0當量的仲苯胺(Ⅳ)在無水甲苯中的溶液，在約100℃下，逐滴加入到在氬或氮氣氛中和不斷攪拌下的1個當量(或多一點)的氫化鈉和約0.01至0.1當量的氫化鉀在無水甲苯中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌、加熱回流約4至80小時，冷卻至室溫并在水與甲苯和/或醚之間進行分配。用色譜、蒸餾和/或結(jié)晶的方法提純有機部分。在另一種可供選用的方法中，將1.0當量(或多一點)的甲基鋰與醚組成的溶液，逐滴加入到在氬或干燥氮氣氛中和不斷攪拌下的1.0當量的仲苯胺(Ⅳ)與無水四氫呋喃組成的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時或長一點時間，再逐滴加入1.0當量的(Ⅲ)化合物的無水四氫呋喃溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱回流3至16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用醚稀釋、用水萃取并通過色譜、蒸餾或結(jié)晶的方法提純有機部分。
在此可供選用的方法中，其他可以使用的烷基鋰化合物有在己烷中的正丁基鋰和在環(huán)己烷中的仲丁基鋰。
在合成化合物(Ⅰ)的第二種常用方法中，是將中間產(chǎn)物(Ⅲ)與伯苯胺Yn-苯基-NH2進行反應(yīng)以制備(Ⅰ)。例如，在氬或干燥氮氣氛中，在不斷攪拌的1.1當量的氫化鈉與無水甲苯組成的混合物中加入1.0當量量的伯苯胺與無水甲苯組成的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌并回流加熱1小時或長一點時間，冷卻，再將1.0當量的(Ⅲ)在甲苯中的溶液逐滴加入到不斷攪拌的反應(yīng)混合物中，然后再將反應(yīng)混合物攪拌并回流加熱4或多于4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水和稀鹽酸萃取。合并酸層，加堿使其成為堿性并用醚進行萃取，然后用色譜、蒸餾和/或結(jié)晶的方法提純有機層，即可制得式(Ⅴ)的仲苯胺。
然后可將中間產(chǎn)物(Ⅴ)與通式BC-CH2-LG1的環(huán)狀化合物進行反應(yīng)以制備(Ⅰ)。在一種常用的步驟中，將1.1或大于1.1當量的甲基鋰在乙醚中的溶液，在-5℃下，逐滴加入到在氬或干燥氮氣氛中和不斷攪拌下的1.0當量的仲苯胺(Ⅴ)與無水四氫呋喃組成的溶液中。移去冷卻浴，加入約1.1當量的BC-CH2-LG1，例如苯甲基溴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約18小時。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水和稀鹽酸萃取，用色說、蒸餾和/或結(jié)晶的方法提純有機部分，即可制得(Ⅰ)。
在合成化合物(Ⅰ)的第三種方法中，用熟練的有機合成技術(shù)人員熟知的方法，將通式(Ⅴ)的化合物的一種陰離子中間體與通式BC-C(＝O)-LG2的化合物在一種溶劑，例如四氫呋喃中進行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物是通式(Ⅵ)的羰基化合物。然后可用已知的還原方法，例如甲硼烷還原的方法將通式(Ⅵ)的羰基化合物還原。
通式(Ⅰ)的化合物治療高血壓的藥效，可按下述方法，應(yīng)用自發(fā)性高血壓老鼠(SHR)的試驗進行測定。
自發(fā)性高血壓老鼠試驗在本試驗中，直接通過主動脈插管對成年自發(fā)性高血壓老鼠(Charles Rivers)的動脈壓進行監(jiān)測。用吸入麻醉劑(乙醚)對自發(fā)性高血壓老鼠進行麻醉。將左邊頸動脈挑出來并插上插管。將插管的尖插入主動脈，而插管則放在頸后面與肩胛平齊的部位。將老鼠分別放在各個籠內(nèi)，令其從麻醉中蘇醒過來并可在籠中自由活動。將動脈插管與連接在記錄儀上的血壓傳感器連接起來。將試驗化合物按選自0.1至100毫克/千克體重的劑量，對至少三只老鼠進行腹膜內(nèi)(i.p.)給藥或口服(P.O.)給藥。對動脈壓和心搏率進行監(jiān)測至少24小時。如果平均動脈壓(MAP)降大于15毫米汞柱，即認為試驗化合物具有抗高血壓劑的藥效。用各只老鼠作為其本身的試驗對照。
通式(Ⅰ)的化合物除了可用于治療高血壓外，由于它們具有擴張冠狀動脈的性能，所以還可用于治療心絞痛的癥狀。應(yīng)用“蘭根道爾夫氏離體心臟”制劑可測出這些化合物的藥效。在愛丁堡大學藥理學系工作人員編的第二版“離體制劑的藥理學實驗”(“Pharmacological Experiments on Isolated Preparations”)第112～119頁(1970年紐約丘吉爾利文斯頓出版)中敘述了此種試驗方法。試驗化合物以30.0、10.0、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03和0.01體積微摩爾(10-6摩爾)濃度投藥。
在下列表1中列出了在上述試驗中測定通式(Ⅰ)的化合物所獲得的結(jié)果，通過這些數(shù)據(jù)可說明本發(fā)明的化合物的效用。
表1實例中的 蘭根道爾夫 自發(fā)性高血壓老鼠化合物 EC30(10-6M) 劑量投藥方式平均動脈壓降1e 0.0046 30 口服 -602d 0.029 30 口服 -293b 0.027 30 口服 -60.027 10 腹腹內(nèi) -524c 0.0016 30 口服 -140.0016 10 腹膜內(nèi) -235 0.001 30 口服 -156 0.0073 30 口服 -337 0.028 30 口服 -378b 0.0028 30 口服 -219b 0.020 30 口服 -2810 0.005 30 口服 -130.005 10 腹膜內(nèi) -2811c 0.010 30 口服 -4112 0.003 30 口服 -2513 0.0043 30 口服 -200.0043 10 腹膜內(nèi) -74按照下述的方法，應(yīng)用心肌氧供求(狗)的試驗，還測定了通式(Ⅰ)的化合物治療絞痛的藥效。
心肌氧供求量試驗本試驗應(yīng)用體重在8.4至12.3公斤之間的雌雄二種雜種狗。這些狗是Haycock農(nóng)場(賓夕法尼亞州，奎克敦)培養(yǎng)的。用戊巴比妥鈉將它們麻醉并用哈佛氏正壓呼吸器(607型，馬薩諸塞州，多佛)換氣，使它們的血液pH值和氣體張力保持在生理范圍內(nèi)。將裝有肝素的聚乙烯導(dǎo)管植入右股動脈(PE-260)和右前房(PE-180)，以測量其有關(guān)壓力。在右股靜脈上插上裝有肝素的聚乙烯導(dǎo)管(PE-200)供輸注藥物使用。然后由左邊第5條肋間隙進行胸廓開刀手術(shù)。將左卷曲冠狀動脈與周圍的筋膜分開，然后在其周圍放一個電磁流量傳感器(內(nèi)徑＝2.0毫米，加利佛尼亞州，奧克斯納什Gould Statham公司)，以測量冠狀動脈血流量。將一只Delmed靜脈內(nèi)導(dǎo)管(18.5g×8英寸，馬薩諸塞州，坎頓)通過用一根18ga的針刺破的傷口插入冠狀竇，供冠狀靜脈流出血取樣使用。從股動脈導(dǎo)管取動脈氧樣品。用Lex-02-Con-TL(馬薩諸塞州沃爾瑟姆Lexing-ton儀器公司)測量全部血液中的氧的總含量。用動脈竇與冠狀血液流量的乘積來估算心肌耗氧量。此種技術(shù)已廣泛應(yīng)用于研究鈣通道阻滯物對各種動物模型的心肌氧供求量的影響。這些技術(shù)的參考文獻包括，Jolly，S.R.與Gross，G.J.所著的FR7534(一種新的鈣拮抗藥)對心肌氧需求量的影響(Euro.J.Pharm.54289～293，1979);Oho，H.Ohara，N.與Hashimoto.K所著的“與異搏定和硝酸甘油相比，一種抗絞痛藥Perh-exiline對麻醉開胸狗只的心肌耗氧量的影響(Jap.Cir.J.46559～567，1982);和Vater，W與Schlossman，K所著的心痛定在動物實驗中雙心臟血液動力學和耗氧量的影響，在Jatene和Lichtlen第三次國際硝苯吡啶討論會上發(fā)表的題為局部缺血心臟疾病的新療法(Exerpta Medica，阿姆斯特丹，牛津P.33.1975)。用一種粒狀pH/血液氣體分析器(168型馬薩諸塞州，梅德菲爾德)測定動脈血液pH值和氣體張力。將動脈導(dǎo)管和前房導(dǎo)管分別與Statham公司的應(yīng)變儀壓力表(P23D型，加利佛尼亞州，奧克斯納德Gould公司)連接來測量動脈壓和前房壓。用Gould-Statham電磁血液流量計(SP2202型，加利佛尼亞州，奧克斯納德)測量冠狀血液流量。通過在動物身體皮下插入不銹鋼針電極來連續(xù)監(jiān)測心電圖的第二導(dǎo)程。用帶有心電圖脈沖前置放大器(7P6C型)和多種波動描記器直流驅(qū)動放大器(7DAG型)的Grass示波器(7D型，馬薩諸塞州，昆西)來記錄心電圖。用Grass示波器記錄其他顯示的變量，即，動脈壓，右前房壓和冠狀血液流量。用平均壓力差(動脈壓一右前房壓)與左卷曲血液流量的商值來計算冠狀血管阻力。根據(jù)一分鐘內(nèi)的平均心電圖來推算心搏率。
對試驗用的每一種化合物選擇二種劑量，誘導(dǎo)動物產(chǎn)生大約10%至20%動脈壓降的血管減壓藥反應(yīng)。目的是使這些化合物對后負荷降低的差異影響規(guī)一化，以便使得由這些藥劑所引起的任何變化都不能歸因于交感腎上腺素能系統(tǒng)的反射活化的差別。依次輸注每一種化合物的二種劑量，并以10分鐘來分段(即每一種劑量的輸注時間為5分鐘)。在控制情況下，抽取動脈竇血液和冠狀竇血液的樣品，即在每一種劑量輸注結(jié)束時和在輸注結(jié)束后15分鐘取樣。在輸注試驗用化合物期間，監(jiān)測動脈壓和前房壓、冠狀血液流量和計算的血管阻力以及心搏率。計算并報告平均值和平均值的標準誤差(SEM)。將藥物誘導(dǎo)的變化與加藥前的對照值進行比較并通過學生的t-試驗來進行分析作為配對比較。應(yīng)用學生的t-試驗進行組與組之間的分析作為非配對比較。當P值小于0.05時，則認為變化是顯著的。
當靜脈注射量為0.25和0.50毫克/公斤時，實例1e的產(chǎn)品可降低動脈壓8%和15%而當增加冠狀血液流量80%和221%(P＜0.05)時，則顯著地增加心肌的氧供求量比。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可根據(jù)常規(guī)的藥物配料技術(shù)，將本發(fā)明的一種或幾種化合物或其鹽作為活性成份與一種藥物載體均勻混合，此種載體可有各種不同的形態(tài)，至于具體應(yīng)用何種形態(tài)的載體，則取決于投藥方式(例如口服或腸胃外給藥)所需的藥物制劑的形式。在制備口服劑量形態(tài)的組合物時，可應(yīng)用一般常見的任何藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑來說，例如，懸浮體、 劑和溶液，適用的載體和添加劑包括，水、二元醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑等等;對于固體口服制劑來說，例如粉劑、膠囊和片劑，適用的載體和添加劑包括，淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、粉碎劑等等。由于片劑和膠囊易于投藥，具有口服劑量單位形式的最大優(yōu)點，所以在此種情況下，顯然使用固體的藥物載體。在需要時，可用標準技術(shù)將片劑包上糖衣或腸衣。對于腸胃外用藥來說，載體通常包括無菌水，不過也可包括;例如增加溶解度或起防腐作用的其他成分。還可制成可注射的懸浮體，在此種情況下，可采用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。本發(fā)明的藥物組合物，每劑量單位，例如片劑、膠囊、粉劑、注射液、一茶匙等將含有約50至約1000毫克的活性成分，而較好的是約100至約500毫克。
一些新的中間產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如上述式(Ⅵ)的化合物，以及下式(Ⅵa)更詳細表示的中間物，
尤其是式中B代表苯環(huán)或取代苯環(huán)的中間物。用藥物上有效量的式(1)的一種化合物與藥物上可接受的稀釋劑或載體的混合物來治療高血壓或心絞痛的方法，也屬于本發(fā)明的范圍。
在下列實例和本說明書全文中，均采用下列簡寫符號mg(毫克);g(克);Kg(公斤);ml(毫升);m(摩爾);mmole(毫摩爾);M(摩爾濃度);N(當量濃度);psi(磅/英寸2);mp(熔點);bp(沸點);meq(毫當量);eq(當量);E(反式);Z(順式);BH3(甲硼烷);B2H6(乙硼烷);Et2O(二乙醚);EtOAc(乙酸乙酯);MeOH(甲醇);EtOH(乙酸);LAH(氫化鋰鋁);THF(四氫呋喃);DMF(二甲酰胺);MTBE(甲基叔丁基醚);IPA(異丙醇);hr(小時);Min(分鐘);RT(室溫);P.O.(口服);i.p.(腹膜內(nèi)的);和C，H.N.O.等(元素化學符號)。除非另有說明，所有溫度均用℃(攝氏)而所有提到醚的均指二乙醚。
實例1a.1-甲基-1-環(huán)己基甲醇在一只3升三頸圓底燒瓶上安裝一支溫度計、磁攪拌器、氬氣進出口接管和一個裝有992ml 1.0M BH3·THF的1升滴液漏斗。將1-甲基環(huán)己烷甲酸(119.2g;0.84m)加入到反應(yīng)容器中并溶于100ml THF中。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至5℃，然后在25分鐘內(nèi)和保持溫度在5～15℃下逐滴加入BH3·THF。滴加完畢后，移去冰浴。約5分鐘右，反應(yīng)即放熱并劇烈產(chǎn)生泡沫。減慢滴加速度和持續(xù)冷卻有助于避免此種放熱現(xiàn)象。在室溫和氮氣氛中將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后小心加入150ml甲醇。當泡沫停止發(fā)生時，在低溫和真空中將反應(yīng)混合物濃縮并用100ml 5%乙酸處理剩余物。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入一只1升的分液漏斗中，用水稀釋(淤漿即溶解)并用醚萃取三次。用飽和碳酸氫鈉將合并的醚萃取液洗滌三次，用鹽水洗二次，用無水硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾并在真空中(低溫)濃縮，即可制得79.09g的透明的水白色油狀物。將此油狀物用Kugelrohr裝置在75～130℃(25mmHg柱)下蒸餾。在90℃下可將大部分油狀物蒸出，可得72.11g的1-甲基-1-環(huán)己基甲醇。
b.α-〔((1-甲基環(huán)己基)甲氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇在一只2升三頸圓底燒瓶上安裝一套機械攪拌器、冷凝器、溫度計、二個頸接管、干燥管和一個氮氣入口管。將1-甲基-1-環(huán)己基甲醇(71.2g;0.555m)(實例1a的化合物)加入到反應(yīng)器中，然后再加入100ml二甲苯和43.3ml(0.555m)表氯醇。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并同時在氮氣氛中進行攪拌。加入1.45g(0.0056m)SnCl4。反應(yīng)突然放熱并升至140℃，然后緩緩冷卻至50℃。將反應(yīng)混合物在水浴中保持50℃1.5小時，然后在冰浴中冷卻至5℃。加入冷的20%氫氧化鈉(由40g的50%NaOH配制)，然后再加入47.4g(0.666m)的吡咯烷。移去冰浴，將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，用約1升的水稀釋并用醚萃取二次。將合并的醚萃取液用水、鹽水洗滌，用無水碳酸鉀干燥，用代卡利特(dicalite)過濾然后在真空中濃縮，即可制得43.39g的亮黃色粘稠油狀物粗產(chǎn)品。將此粗油狀物蒸餾二次，即可獲得得77.6g(55%)的本題目化合物，b.p.139～154℃(0.025mm汞柱)。
c.1-〔2-氯代-3-(1-甲基環(huán)己基)甲氧基丙基〕吡咯烷在一只三頸圓底燒瓶上安裝一套機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計和氬氣進出管。將pcl5(33g;0.159m)和18ml無水甲苯加入到反應(yīng)器中。將38.5g(0.151m)α-〔((1-甲基環(huán)己基)甲氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇(實例1b的化合物)與45ml甲苯一起加入到滴液漏斗中。將氯化氫氣體通入滴液漏斗至溶液為酸性為止。將pcl5懸浮液冷卻至10℃，在溫度保持在10～15℃下，逐滴加入氨基醇鹽酸溶液。滴加完畢后，移去冰浴并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將一只裝有116ml 45%氫氧化鉀和210g冰的2升燒杯在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物(透明黃色溶液)倒入到一只分液漏斗中并以使反應(yīng)溫度保持在25～35℃的速度將其分批加入到上述燒杯中。加完后繼續(xù)攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一只2升的分液漏斗中并用水和醚稀釋。用醚萃取水層二次，將合并的醚萃取液用水洗滌二次，用鹽水洗滌一次，用無水碳酸鉀干燥并在真空中濃縮，即可制得29.12g本題目的化合物。
d.N-苯甲基-2，6-二氯苯胺在一只100ml三頸圓底燒瓶上安裝一套磁攪拌器、水冷回流冷凝器、加熱罩和氬氣進出口接管。將氫化鈉(3.25g;0.0677m，50%)加入到反應(yīng)器中，用醚萃取二次，加入62ml THF形成懸浮液。加入2，6-二氯苯胺(10.0g;0.0617m)，再將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫并在15分鐘內(nèi)逐滴加入苯甲基溴(10.6g;0.0617m)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫并用2-丙醇驟冷。在真空中蒸出THF并將剩余物在醚和水之間進行分配。用無水K2CO3干燥醚層并在真空中蒸發(fā)，即可制得15.5g的本題目化合物。
e.N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔(1-甲基環(huán)己基)-甲氧基〕甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)在一只100ml三頸圓底燒瓶上安裝一套磁攪拌器、氬氣進出管、溫度計，滴液漏斗和硅油浴。用火將儀器烘干并在安裝過程中用氬氣吹掃反應(yīng)系統(tǒng)。將氫化鈉(2.39g，0.0498m，50%油分散體)加入到反應(yīng)器中，用無水醚萃取二次，加入20ml的二甘醇二甲醚形成懸浮液，然后再加入約20mg的氫化鉀。將反應(yīng)容器浸入硅油浴中并加熱至110～115℃并用Thermowatch使其保持在此溫度下。將N-苯甲基-2，6-二氯苯胺(10.45g;0.0415m)(實例1d的產(chǎn)物)和1-〔2-氯代-3-(1-甲基環(huán)己基)甲氧基丙基〕吡咯烷(13.64g;0.0498m)(實例1c的產(chǎn)物)一起加入到滴液漏斗中并用22ml的二甘醇二甲醚稀釋，然后在約15分鐘內(nèi)逐滴加入到反應(yīng)器中進行提純。反應(yīng)混合物即形成橙棕色懸浮液。滴加完畢后，使反應(yīng)在110～115℃下進行2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并逐滴加入約10ml的水以除去剩余的氫化物。當泡沫停止發(fā)生時，用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去二甘醇二甲醚。將暗棕色剩余物溶于醚并用水萃取三次，用鹽水萃取一次，用無水碳酸鉀干燥并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生29.01g的紅棕色稠油狀粗產(chǎn)品。將此粗油狀物裝入waters Prep 500型液相色譜儀的兩根硅膠柱中提純。溶劑系統(tǒng)92份己烷/8份丙酮，級份總體積為500ml。流速0.25升/分。合并所有含產(chǎn)物的級份并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生8.89g的黃色稠油狀物，然后將其溶于125ml的乙酸乙酯中并用HCl氣酸化。將所得的結(jié)晶過濾、用醚洗滌并風干，即可產(chǎn)生8.11g的棕褐色晶狀固體。將此棕褐色晶狀固體在二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，即可制得6.59g灰白色的標題目化合物，m.p.172～181℃。
元素分析，計算值C，63.94;H，7.47;N，5.32。
實測值C，64.06;H，7.50;N，5.33。
實例2a.N-苯甲基-間-甲氧基苯胺在一只1升三頸圓底燒瓶上安裝一套機械攪拌器、氬氣進出管、蒸氣浴和滴液漏斗。在氬氣氛中加入氫化鈉NaH(21.4g，50%油分散體，0.447m)，用無水乙醚萃取二次，然后懸浮在300ml的THF中。加入KH(100mg)，將懸浮液加熱回流并分批加入間甲氧基苯胺(50g，0.406m)使氫氣緩緩放出。將反應(yīng)混合物再回流2小時(變?yōu)樽仙?，然后冷卻至約5℃并在30分鐘內(nèi)逐滴加入溶在200ml THF中的69.4g(0.406m)的苯甲基溴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用25ml水驟冷并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生紅色油狀物。將此油狀物溶于乙醚，用水洗滌二次，用鹽水洗滌一次，用無水K2CO3干燥并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生86.73g的紅色油狀物。將此紅色油狀物用一只1×20cm Vigreaux柱蒸餾。收集176～180℃(0.3mm汞柱)的餾分即得41.24g近于純凈的本題目化合物。
b.α-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇在不斷攪拌下的92.53g(1.0m)表氯醇和88.15g(1.0m)新戊醇的混合物中加入0.26g(0.001m)四氯化錫。反應(yīng)溫度即升至約60℃，然后放熱并在幾秒鐘內(nèi)升至約130℃。攪拌反應(yīng)混合物至溫度降至約40℃，然后加入71.12g(1.0m)吡咯烷。攪拌反應(yīng)混合物并加熱至約95℃1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入80g50%氫氧化鈉溶液與80g冰的混合物。攪拌反應(yīng)混合物并加熱至90℃0.5小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在400ml冰水和400ml醚間分配。將有機層干燥并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生181g油狀物。將此油狀物蒸餾(89～115℃，0.05mm汞柱)，即可獲得136g的油狀物，此油狀物在放置下可形成結(jié)晶，經(jīng)氣相色譜分析其純度為99.1%。
c.1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷將無水氯化氫氣體通入用冰冷卻的107.7g(0.5m)α〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇(實例2b的產(chǎn)物)和100ml無水甲苯所組成的溶液中，直至吸收了20.05g(0.55m)為止。將此溶液以保持反應(yīng)溫度在10～15℃之間的速度加入到不斷攪拌的并用冰冷卻的109.4g(0.525m)五氯化磷和60ml無水甲苯(在氬氣氛中)組成的懸浮液中。滴加完畢后，移去冰浴并將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。將此反應(yīng)混合物以保持反應(yīng)溫度在25～35℃之間的速度加入到不斷攪拌的并用冰冷卻的385ml(4.5m)45%氫氧化鉀與700ml冰組成的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時然后用甲苯萃取。在水和甲苯層之間形成不混溶的油狀物。將此油狀物在二氯甲烷和水中分配。將二氯甲烷層和上述甲苯層合并，干燥并濃縮至干，即可產(chǎn)生84.3g的油狀物。將此油狀物蒸餾(65～86℃，0.35mm汞柱)，即可制得76.63g油狀產(chǎn)物。
d.β-〔2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(3-甲氧基苯基)-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)在一只200ml三頸圓底燒瓶上安裝一個125ml滴液漏斗、溫度計、氬氣進出管、磁攪拌器并配一只硅油浴。用火將儀器烘干并在安裝過程中用氬氣吹掃。將氫化鈉(3.38克，60%油分散體)加入到反應(yīng)器中，用乙醚萃取二次，然后懸浮于64ml的二甘醇二甲醚中，并用約30mg的KH處理。將反應(yīng)容器浸入115℃硅油浴中并加熱至約105℃。將N-苯甲基-間-甲氧基苯胺(13.7g，0.064m)和實例2c的產(chǎn)物17.7g(0.064m)與20ml二甘醇二甲醚一起加入到滴液漏斗中，然后在約25分鐘內(nèi)在氬氣氛中和不斷攪拌逐滴加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)緩緩放熱并升至120℃。在115℃下繼續(xù)加熱1.75小時。再加入一部分KH。再在110℃下反應(yīng)1小時。加入1.69g60%氫化鈉(0.65eq)，再使反應(yīng)進行1小時。然后再加入實例2c的產(chǎn)物10g(0.57eq)，使反應(yīng)在110℃下再進行2.5小時，然后冷卻至室溫并放置過夜。然后在110℃下再加入1.69g氫化鈉、一撮KH和10g實例2c的產(chǎn)物，再使反應(yīng)進行2小時。將反應(yīng)容器從油浴中移出，冷卻至室溫，并小心地用水(約50ml)驟冷并在氬氣氛中和室溫下放置。將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)式汽化器濃縮，然后在500ml分液漏斗中將剩余物在乙醚和水之間進行反配。用乙醚將水層萃取二次，用水將合并的乙醚萃取液洗滌二次，再用鹽水洗滌一次，用無水K2CO3干燥，用代卡利特過濾，在真空中濃縮，即可產(chǎn)生40g紅色油狀的粗游離堿。將紅色油狀物用Kugelrohr儀器蒸餾，收集210～240℃(1.1mm汞柱)的餾分，并用兩根硅膠柱在Waters Prep 500型液相色譜儀上提純;溶劑系統(tǒng)為92份己烷/8份丙酮;流速0.25升/分(共約300ml級分)。將溶劑分成10至16份來洗脫產(chǎn)物。
將10至16份含產(chǎn)物的級分合并，并在真空中濃縮，即可制得8.78g淡黃色稠油狀的本題目化合物的游離堿。
將8.00g游離堿溶于甲醇中。加入1當量的富馬酸(2.26g)并加熱使其溶解。真空蒸餾除去甲醇，將剩余物溶于沸騰的乙酸乙酯并用代卡利特過濾。將乙酸乙酯濃縮至約50ml后用己烷稀釋至150ml。加入晶種并令其在室溫下結(jié)晶過夜。將結(jié)晶過濾，用己烷洗滌并抽吸干燥，即可產(chǎn)生10.39g的米色晶狀粗富馬酸鹽固體。將此粗富馬酸鹽溶于乙酸乙酯，用代卡利特過濾，濃縮至約30ml并在冰浴中冷卻至5℃。加入乙醚(無水)至達到濁點并加入晶種。在冰浴中放置4小時令其重結(jié)晶。將結(jié)晶過濾，用冷的50份乙醚/50份乙酸乙酯洗滌，抽吸干燥，然后在真空中干燥過夜，即可制得7.72g的淡米色晶狀固體，m.p.81～85℃。
元素分析，計算值C，68.42;H，8.04;N，5.32實測值C，68.32;H，8.08;N，5.27
實例3a.N-苯甲基-2-氯苯胺在一只1升三頸圓底燒瓶上安裝一套機械攪拌器、水冷卻冷凝管、滴液漏斗、蒸汽浴、氬氣進出管。加入氫化鈉18.82g(0.0392m，50%油分散體)并用無水乙醚萃取二次，然后將其懸浮于約150ml的THF中。將此混合物在不斷攪拌下加熱回流，先加入KH(20mg)然后在10分鐘內(nèi)分數(shù)次加入2-氯苯胺(50g，0.392m)和75ml THF組成的溶液，使氫氣緩緩放出。再回流1.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。如上所述，再安裝一套三頸燒瓶。將苯甲基溴(67.1g，0.392m)加入到此反應(yīng)器中并在氬氣氛中將其冷卻至約5℃。在氬氣氛中用管子將第一只燒瓶中的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中-必須用約200ml THF將溶液稀釋，因為結(jié)晶開始形成。將滴液漏斗中的反應(yīng)混合物在45分鐘內(nèi)逐滴加入在5℃下的苯甲基溴中，然后攪拌1.5小時。用20ml水小心地將反應(yīng)混合物稀釋，在用旋轉(zhuǎn)式汽化器將THF除去后，用乙醚將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一只1升分液漏斗中。用乙醚對水層再進行萃取，用鹽水將合并的乙醚萃取液洗滌二次，用無水K2CO3干燥并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生94.35g深紅棕色油狀物，此油狀物在放置情況下有部分結(jié)晶析出。將此油狀物用Kugelrohr儀器(110℃～135℃，0.05mmHg柱)蒸餾，即可制得40.72g黃橙色油狀物，此油狀物在放置下可形成結(jié)晶，m.p.35～40℃。
b.N-(2-氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)在一只200ml三頸圓底燒瓶上安裝一只滴液漏斗、溫度計、氬氣進出管、磁攪拌器和硅油浴。將儀器用火烘干，安裝完畢后用氬氣將儀器徹底吹掃。加入3.38g氫化鈉(0.070m，50%油分散體)，用無水乙醚萃取二次，然后將其懸浮于64ml二甘醇二甲醚中。加入約100mgKH，然后在氬氣氛中用硅油浴將懸浮液加熱至110℃。將14.6g(0.064m)N-苯甲基-2-氯苯胺(實例3a產(chǎn)物)和15.0g(0.064m)實例2c的產(chǎn)物在20ml二甘醇二甲醚中的溶液，在不斷攪拌下和在氬氣氛中，在約20分鐘內(nèi)逐滴加入。在110℃下維持1.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后轉(zhuǎn)移到一只1升分液漏斗中，用水稀釋并用乙醚萃取。用乙醚對水層再進行萃取。用水將合并的乙醚萃取液洗滌一次，用鹽水洗滌二次，用無水KCO干燥并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生28.24g紅棕色油狀粗游離堿。將粗游離堿溶于200ml乙酸乙酯中，用HCl氣酸化(pH約為6)并在室溫下放置過夜令其析出結(jié)晶。將結(jié)晶過濾并抽吸干燥，即可產(chǎn)生15.74g棕色粘稠狀固體粗鹽酸鹽。將此粗鹽酸鹽部分溶于350ml沸騰的乙酸乙酯中，并用代卡利特過濾以除去不溶解的黑色焦油，濃縮至約150ml并在室溫下放置過夜令其析出結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用50份乙酸乙酯/50份乙醚洗滌，然后用乙醚洗并抽吸干燥，即可產(chǎn)生11.41g褐色固體，將此褐色固體溶于350ml沸騰的乙酯乙酯中，用Norit SB脫色，用代卡利特過濾并濃縮至約100ml。在室溫下放置3小時令其重結(jié)晶。過濾結(jié)晶，抽吸干燥，即可制得9.32g灰白色晶狀固體，在真空中干燥后即可獲得9.27g的本題目化合物，m.p.160～161℃。
元素分析，計算值C，66.51;H，8.04;N，6.21實測值C，66.58;H，8.05;N，6.20實例4a.4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酰氯按N.Harada等人在J.Am.Chem.Soc.97期5351頁(1975年)中所述的方法制備本題目化合物。
b.N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-1-吡咯烷乙胺在一只1升三頸圓底燒瓶上安裝一套機械攪拌器、125ml滴液漏斗、蒸氣浴、溫度計、氬氣進出口接管。在氬氣氛中將氫化鈉(10.72g，0.268m)(60%油分散體)加入到反應(yīng)器中并用乙醚(無水)萃取二次。在不斷攪拌下和在氬氣氛中，加入二甘醇二甲醚(27ml)，再加入約100mgKH并將此淤漿加熱至60℃。在20分鐘內(nèi)逐滴加入2，6-二氯苯胺(41.32g，0.255m)和50ml二甘醇二甲醚組成的溶液。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌40分鐘，然后加熱至90℃并在劇烈攪拌下在15分鐘內(nèi)逐滴加入實例2c的產(chǎn)物(70.0g，0.255m)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后再加入5.8g(0.14eq)2，6-二氯苯胺和1.5g(0.14eq)氫化鈉。令反應(yīng)再進行2小時。在氬氣氛中將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并令其放置過夜。將100ml水緩緩加入到反應(yīng)混合物中，然后在真空中除去二甘醇二甲醚。將剩余物轉(zhuǎn)移到一只1升分液漏斗中并在二氯甲烷和水之間進行分配。用二氯甲烷將水層再萃取二次以上，用鹽水將合并的二氯甲烷萃取液洗滌二次，用無水K2CO3干燥，用代卡利特過濾并在真空中濃縮，即產(chǎn)生107.87g棕色油狀物。用Kugelrohr蒸餾裝置在129～155℃下(0.1mm汞柱)將此棕色油狀物蒸餾，即可產(chǎn)生96.56g蒸出液。將48.3g蒸出液裝入有二只硅膠柱的Waters Prep 500型液相色譜儀中。洗脫條件是流速＝270ml/分;溶劑系統(tǒng)95份己烷/5份丙酮;級分總體積500ml。將產(chǎn)物洗脫3至5次。將其余的48.3g蒸出液用同樣的方法進行液相色譜分離。合并所有級份，即可獲得75.35g透明、無色油狀的本題目化合物。
c.N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔〔4-(二甲基氨基)苯基〕-甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺氫氯化物水合物(7∶7∶1)在一只500ml三頸圓底燒瓶上安裝一只水冷卻冷凝器，氮氣入口管、干燥管出口管、機械攪拌器，蒸氣浴和滴液漏斗。將氫化鈉(1.23g，0.031m，60%油分散體)在氮氣氛中加入到反應(yīng)器中，并用無水乙醚萃取二次。加入THF(28ml)然后再加入少量KH(25%油分散體)。將此懸浮液在氮氣氛中加熱回流，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入實例4b的產(chǎn)物(10.0g，0.0278m)在約10ml THF中的溶液?；亓?小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將實例4a的固體產(chǎn)物(5.11g，0.0278摩爾)在5分鐘內(nèi)分幾次加入，在氮氣氛中室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水將反應(yīng)混合物驟冷并用旋轉(zhuǎn)式汽化器濃縮，隨后即形成結(jié)晶。將固體剩余物在二氯甲烷和水之間進行分配。用二氯甲烷再萃取水層二次以上，將合并的二氯甲烷萃取液用鹽水洗滌二次，用無水K2CO3干燥，再用代卡利特過濾并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生13.51g褐色固體，將此褐色固體溶于約75ml甲醇中并在冰浴中重結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用冷甲醇洗滌，抽吸干燥并在室溫下和在真空中干燥一夜，即可制得5.90g米色晶狀固體，即最終產(chǎn)物的酰胺形式，m.p.143～146℃。
將5.86(0.0116m)的上述酰胺溶于25ml THF中并加熱回流，在不斷攪拌下和在氮氣氛中，于15分鐘內(nèi)逐滴加入3.0eq(35ml)的1M BH3·THF并令其放置過夜。逐滴加入35ml甲醇使反應(yīng)混合物驟冷，然后再用旋轉(zhuǎn)式汽化器濃縮。將剩余物溶于150ml甲醇中并回流6小時。在真空中除去甲醇并將剩余物在二氯甲烷和水之間進行分配。用二氯甲烷將水層萃取二次并用鹽水將合并的二氯甲烷萃取液洗滌二次，用K2CO3干燥，用代卡利特過濾并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生5.44g橙色油狀的最終產(chǎn)物的游離堿。將此游離堿溶于20ml IPA中，小心地用含醚HCl將其酸化至pH＝7，用乙醚稀釋至100ml并加入晶種。在-5℃下放置過夜令其析出結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用醚洗滌并抽吸干燥，即可獲3.69g晶體，然后將此晶體用IPA/乙醚進行重結(jié)晶，即可制得2.29克本題目化合物，即一種白色晶狀固體，m.p.154～155℃。
元素分析此化合物的HCl·1/7H2O水合物計算值C，61.01;H，7.64;N，7.90;HO，0.48實測值C，61.13;H，7.57;N，7.63;HO，0.45
實例5N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔3，4-二甲氧基苯基)甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)在一只500ml三頸圓底燒瓶上安裝一只水冷卻冷凝器，氮氣入口管，干燥管出口管，機械攪拌器，蒸氣浴和滴液漏斗。在氮氣氛中，將1.23g(0.031m)氫化鈉(60%油分散體)加入到反應(yīng)器中并用無水乙醚萃取二次。加入THF(28ml)，然后再加入約20mgKH(25%油分散體)。將此懸浮液在氮氣氛中加熱回流。在20分鐘內(nèi)逐滴加入實例4b的產(chǎn)物(10.0g，0.0278m)在10ml THF中的溶液，將反應(yīng)混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。在約10分鐘內(nèi)，將3，4-二甲氧基苯甲酰氯(6.21g，0.031m)在約10ml THF中的溶液逐滴加到在氮氣氛中和在室溫下的不斷攪拌的淤漿中。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時。在20分鐘內(nèi)將BH3·THF(83ml的1M溶液)逐滴加入到正在回流的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物回流4小時并冷卻至室溫，逐滴加入甲醇(25ml)使其驟冷。在真空中除去溶劑，將剩余物在水和二氯甲烷之間進行分配。用二氯甲烷將水層再萃取二次以上，將合并的二氯甲烷萃取液用鹽水洗滌二次，用無水K2CO3干燥，用代卡利特過濾并在真空中濃縮，即可產(chǎn)生14.08g淡黃色油狀物，將此淡黃色油狀物一部分溶于熱乙醚，用代卡利特過濾并用含醚HCl酸化(總體積約為200ml)。此HCl鹽開始時是油狀的隨后即行固化。過濾和抽吸所生成的鹽，即可產(chǎn)生11.78克粗氫氯化物鹽。將此粗氫氯化物鹽溶于乙酸乙酯，用代卡利特過濾，濃縮至25ml，用乙醚稀釋至100ml，加入晶種并在室溫下放置過夜令其析出結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用乙醚洗滌并抽吸干燥，即可產(chǎn)生白色晶狀固體，將此白色晶狀固體在室溫和2.5mmHg柱壓力下干燥過夜，即可制得10.10g本題目化合物，m.p.153-153.5℃。
元素分析計算值(按鹽酸鹽)C，59.40;H，7.20;N，5.13實測值C，59.29;H，7.24;N，5.07
實例6N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)在冷卻到-45至-52℃的10g(0.028m)N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺與6ml無水THF組成的溶液中在45分鐘內(nèi)，加入24.3ml(0.035m)的1.43M甲基鋰二乙醚溶液。將此溶液在-42℃至-12℃下攪拌2.5小時，然后在幾分鐘內(nèi)加入6.67克(0.039m)苯甲基溴。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用200ml醚稀釋，然后加入冰和水。先用水洗滌醚層然后用3份50ml的3N HCl洗三次。將三次萃取的中間層(油和結(jié)晶)合并并在冰浴中冷卻，直至結(jié)晶完畢。過濾后，將產(chǎn)物用少量醚洗滌，即可產(chǎn)生8.3g奶油色固體。將此固體的7.8g樣品溶于約350ml水中，經(jīng)活性碳脫色處理后重結(jié)晶析出，即可產(chǎn)生7.1g結(jié)晶，m.p.170～171℃。最后再用水進行重結(jié)晶，即可獲得5.3g白色片狀晶體，m.p.171～172℃。
元素分析C25H34N2OCl2·HCl計算值C，61.79;H，7.26;N，5.77實測值C，61.84;H，7.31;N，5.74實例7N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(4-吡啶基甲基)-1-吡咯烷乙胺二氫氯化物將6g(0.017m)N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(實例4b的化合物)、4.2g(0.042m)三乙胺、3.28g(0.018m)4-甲代吡啶基氯在100ml無水甲苯中的懸浮液在緩緩回流下攪拌2.5小時，然后在25℃下攪拌18小時。先加入醚(50ml)、然后加入冰和水，隨后再加入3N氫氧化鈉。分離水層并用乙酸乙酯萃取二次。先用水然后用鹽水洗滌合并的有機溶液，用硫酸鈉和活性碳干燥并蒸發(fā)，即可產(chǎn)生7.4g暗色油狀物。將此樣品與另一次實驗所獲得的5.3g相同樣品合并并溶于25ml二氯甲烷中，然后將此溶液倒入裝有360ml硅膠的快速色譜柱(2″×7.25″)中，并用1∶4的丙酮/己烷洗脫。從200ml的第二次洗脫液可獲得6g純的油狀N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔3-(2-甲基丙氧基)-2-(吡咯烷基)-丙基〕-4-吡啶羰基酰胺。將4g(0.0086m)上述4-吡啶羰基酰胺樣品溶于20ml THF中，然后將此溶液在冰浴中冷卻并在15分鐘內(nèi)加入26ml 1M(0.026m)BH3·THF在THF中的溶液。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃后再加入10ml 1M BH3·THF。將反應(yīng)混合物再回流攪拌6小時時然后冷卻。加冰后，再加入2ml甲醇和3ml 3N HCl并將溶液攪拌30分鐘。先加入50%氫氧化鈉然后再加入3N氫氧化鈉使溶液變?yōu)閴A性后，用二氯甲烷將溶液萃取三次;再用乙酸乙酯將此水溶液萃取三次，合并全部有機萃取液用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，即可獲得3.35g油狀物。在溫熱的3.35g油狀物的異丙醇-含醚HCl溶液中加入乙醚。冷卻后，可獲得3.1g晶狀鹽酸鹽。先用乙腈-醚進行重結(jié)晶，然后再用乙腈進行重結(jié)晶，即可制得白色片狀(1.3g)的本題目化合物，m.p.227℃(變軟)，熔融230～233℃(分解)。
元素分析C24H33N3Cl2O·2HCl計算值C，55.08;H，6.74;N，8.03實測值C，55.31;H，6.85;N，8.09實例8a.N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-1-吡咯烷乙胺將3.96g(0.165m)氫化鈉和18.18g(0.15m)2，6-二甲基苯胺在200ml無水甲苯中的混合物攪拌并加熱回流(氬氣氛)1小時。趁熱在0.5小時內(nèi)逐滴加入35.07g(0.15m)1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷(實例2c的產(chǎn)物)在25ml甲苯中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流20小時，冷卻至室溫，用200ml乙醚稀釋，用7份水和5份3N鹽酸萃取。將酸層合并，冷卻，加入50%氫氧化鈉使酸層變?yōu)閴A性并用乙醚萃取。將乙醚萃取液干燥并在真空中濃縮，即可獲得38.18g油狀物。將此油狀物蒸餾(149～155℃，0.15mmHg柱)，即可獲得18.00g油狀物，用Waters Prep 500型液相色譜儀進一步提純該油狀物，以丙酮/己烷(1∶8)作洗脫液，即可制得15.33g油狀物。(GC＝24%α-異構(gòu)體，75%β-異構(gòu)體)。
b.N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氫氧化物在不斷攪拌的14.31g(0.045m)N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(實矧8a的產(chǎn)物)在100ml無水四氫呋喃(氬氣氛)中的溶液中逐滴加入40ml的1.5M甲基鋰(0.06m)乙醚溶液。將此反應(yīng)混合物攪拌0.5小時。然后冷卻并在約20℃下逐滴加入7.69g(0.045m)苯甲基溴。將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后用100ml乙醚稀釋并用水萃取。將有機層用4份3N鹽酸萃取。過濾除去層間所形成的固體，即可獲得5.30g褐色固體。將此固體溶于甲苯/氯仿中，將此溶液煮沸除去氯仿，冷卻后即結(jié)晶析出本題目產(chǎn)物。用四氫呋喃將此固體進行重結(jié)晶即可獲得3.78g固體。將此固體與用同樣方法制備的1.23g相同固體合并，用四氫呋喃/乙醚進行結(jié)晶，即可制得4.52g淺褐色固體，m.p.198～199℃。
元素分析C27H41ClN2O計算值C，72.86;H，9.28;Cl，7.97;N，6.29實測值C，72.94;H，9.33;Cl，8.03;N，6.28，6.26
實例9a.β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺在一只500ml三頸燒瓶(氬氣氛)中裝入3.17g50%氫化鈉/礦物油(0.06m)。將所形成的固體用乙醚洗滌以除去礦物油，加入100ml無水甲苯使其形成懸浮液，然后將此懸浮液進行攪拌并同時加入9.67g(0.06m)3-(三氟甲基)苯胺。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流1小時。將溫度降至約90℃，并在繼續(xù)攪拌下加入14.03g(0.06m)1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷(實例2c的產(chǎn)物)在20ml無水甲苯中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫，用200ml乙醚稀釋并用4份水和6份3N鹽酸萃取。用3N氫氧化鈉溶液洗滌有機層，干燥和在真空中濃縮，即可獲得19.12g油狀物，將此油狀物用快速色譜以丙酮/己烷(1∶9)為洗脫液提純，即可制得13.16g油狀物(GC＝89.5%)。
b.β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺氫氯化物將12.90g(0.036m)β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-〔三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺(實例9a的化合物)在100ml無水THF中的溶液進行攪拌并在冰/乙醇浴中冷卻(氬氣氛中)并同時逐滴加入32ml1.25M甲基鋰乙醚(0.04m)溶液。移去冷卻浴并繼續(xù)攪拌0.5小時。在此不斷攪拌的反應(yīng)混合物中加入6.50g(0.038m)苯甲基溴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，甲100ml乙醚稀釋并用3份水萃取。用4份3N鹽酸萃取有機層，干燥并在真空中濃縮，即可獲得18.56g油狀物。將些油狀物溶于乙醚，用3N氫氧化鈉溶液萃取，干燥并在真空中濃縮，用3N氫氧化鈉溶液萃取，干燥并在真空中濃縮，即可獲得14.74g油狀物。將此油狀物用快速色譜法在硅膠柱上提純，用丙酮/己烷(1∶14)作洗脫液，即可獲得5.76g油狀物。在甲苯/乙醚中將此油狀物轉(zhuǎn)化為氫氯化物鹽并加入己烷進行重結(jié)晶，即可制得5.79g本題目化合物的白色固體，m.p.163.5～165℃。
元素分析C26H36ClF3N2O計算值C，64.38，H，7.48;Cl，7.31;N，5.78實驗值C，64.45;H，7.52;Cl，7.35;N，5.78實例10β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-苯基-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)將9.16g(0.05m)苯甲基苯胺、1.44g(0.06m)氫化鈉和一小杓氫化鉀/礦物油在100ml無水甲苯中的混合物(氬氣氛中)攪拌、加熱至95℃，并同時逐滴加入12.86g(0.055m)實例2c的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物攪拌和加熱至100℃60小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙醚和水之間進行分配。干燥有機層并濃縮至干，即可獲得20.80g油狀混合物。將11.89g反應(yīng)產(chǎn)物混合物在50ml無水甲苯中的溶液，用2.55(0.0255m)丁二酸酐處理。將反應(yīng)混合物加熱回流7小時，用75ml乙醚稀釋并用3份75ml的25%氫氧化鉀進行萃取。將可溶于有機溶劑的部分干燥并在真空中濃縮，即可獲得13.20g油狀物。將此油狀物用Kugelrohr蒸餾裝置(160～190℃，0.15mmHg柱)提純，即可獲得12.64g油狀物。將此油再用快速色譜硅膠柱和2∶5的丙酮/己烷洗脫液提純，即可獲得6.43g油狀物(GC＝0.08%α-異構(gòu)體和98.9%β-異構(gòu)體)。在異丙醇中將此油狀物轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽并加入己烷進行重結(jié)晶，即可制得7.16g本題目化合物白色固體，m.p.116～119.5℃。
元素分析C29H40N2O5計算值C，70.13;H，8.12;N，5.64實測值C，70.20;H，8.16;N，5.64
實例11a.α-〔〔(三環(huán)〔3.3.1.1.(3，7)〕-1-癸基)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙醇在不斷攪拌的33.25g(0.2m)1-金剛烷甲醇和18.15g(0.2m)表氯醇在30ml二甲苯中的溶液(加熱至55℃)中一次加入0.65g(0.0025m)四氯化錫。反應(yīng)即放出熱量使溫度升至約140℃，再繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，加入15.29g50%氫氧化鈉在30克冰中的溶液。加入吡咯烷(14.22g，0.2m)，將反應(yīng)混合物攪拌和在蒸氣浴中加熱1.5小時，然后冷卻至室溫并用150ml乙醚稀釋。用水和3N鹽酸將所得到的溶液進行萃取。合并酸層，堿化并用氯仿萃取。將有機萃取液干燥和在真空中濃縮，即可制得51.83g油狀的本題目化合物。
b.1-(2-氯代-3-〔〔(三環(huán)〔3.3.1.1.(3，7)〕-1-癸基)甲基～丙基)吡咯烷將51.83g(0.175m)實例11a的粗氨基醇在100ml甲苯中的溶液用HCl氣處理，直至吸收了6.4g(0.175m)HCl為止。將此溶液在20分鐘內(nèi)逐滴加入到5～15℃的37.48g(0.18m)五氯化磷和100ml甲苯的混合物中。移去冷卻浴并繼續(xù)攪拌1.5小時。在不斷攪拌和冷卻下，將所得溶液以保持反應(yīng)溫度在10～15℃之間的速度逐滴加入到134.6ml45%氫氧化鉀和270g冰中。用100ml乙醚和100ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物，攪拌0.5小時并將水層與有機層分離。用乙醚/甲苯(1∶1)洗滌水層。合并有機層，用飽和碳酸鉀洗滌，干燥并在真空中濃縮，即可制得48.04g油狀的本題目化合物。
c.N-(2，6-二氯苯基)-N-(苯甲基)-α-〔〔(三環(huán)-〔3.3.1.1.(3，7)〕-癸基-1)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)將1.26g(0.042m)80%氫化鈉/油和一小杓35%氫化鉀/油在80ml無水二甘醇二甲醚中的混合物攪拌和加熱至115～120℃并同時在40分鐘內(nèi)逐滴加入10.09g(0.04m)N-苯甲基-2，6-二氯代苯胺(實例1d的化合物)和12.48g(0.04m)實例11b的氯胺在80ml的無水二甘醇二甲醚中的溶液。在125℃下繼續(xù)攪拌1.5小時。小心地加入甲醇(5ml)并將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，即可獲得一暗色油狀物。將此油狀物在乙醚和水之間進行分配。用3N鹽酸萃取有機層(在酸層和有機層之間即形成一種不混溶的油狀物)。將此油狀物與水層合并并用氯仿萃取。用3N氫氧化鈉和飽和碳酸鉀洗滌氯仿萃取液，干燥和在真空中濃縮，即可獲得12.38g暗色油狀物。用Waters Prep 500型液相色譜儀和丙酮/己烷(1∶14)洗脫液提純此油狀物，即可獲得5.30g油狀物。將此油轉(zhuǎn)化為氫氯化物鹽并用甲基叔丁基醚/乙醚進行重結(jié)晶，即可制得3.75g本題目化合物固體，m.p.164.5～166℃。
元素分析C31H40Cl2N2O·HCl計算值C，66.01;H，7.33;Cl，18.86;N，4.97實測值C，65.95;H，7.34;Cl.18.87;N，4.95實例12N-(環(huán)己基甲基)-N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸鹽水合物(20∶25∶2)在一只500ml三頸圓底燒瓶上安裝一只水冷卻冷凝器、氮氣入口管、干燥管入口管、機械攪拌器、蒸氣浴和滴液漏斗。在氮氣氛中，將氫化鈉(60%油分散體)(1.23g，0.031m)加入到此反應(yīng)器中并用無水乙醚萃取二次。先加入THF(28ml)然后再加入約20mgKH。在氮氣氛中將此懸浮液加熱回流。在20分鐘內(nèi)逐滴加入實例4b的產(chǎn)物(10.0g，0.0278m)在10ml THF中的溶液。反應(yīng)混合物開如時為綠黃色，經(jīng)1小時回流后即變?yōu)樽厣贊{。冷卻至室溫。在15分鐘內(nèi)逐滴加入環(huán)己(烷)酰氯(4.55g，0.031m)在10ml THF中的溶液，然后在氮氣氛中將反應(yīng)混合物加熱回流并同時進行攪拌過夜。在真空中除去THF，在氮氣氛中和在不斷攪拌和加熱(蒸氣浴)的情況下逐滴加入83ml 1M BH3·THF。將反應(yīng)混合物再回流4小時。在真空中除去THF后將剩余物在蒸氣浴中加熱并小心地逐滴加入300ml甲醇。將反應(yīng)混合物再回流4小時，在真空中濃縮，在水和二氯甲烷之間進行分配。用鹽水將二氯甲烷層洗滌三次，用無水K2CO3干燥并在真空中濃縮，即可獲得11.94g本題目化合物的游離堿，即一種透明的橙色油狀物。將此油狀物溶于甲醇并用1.0eq富馬酸(2.92g)處理即可獲得富馬酸鹽。將此混合物在蒸氣浴中加熱直至形成溶液。在真空中除去甲醇，而剩余物則用己烷研制5次，即可獲得一種粘稠的玻璃體，將此玻璃體溶于20mlTHF并用乙醚稀釋至125ml，在室溫下令其結(jié)晶3小時，然后在冰箱中放置過夜。過濾結(jié)晶并抽吸干燥，即可獲得6.10g灰白色晶狀固體，再將其在60℃(2mmHg柱)下干燥2小時即可制得6.06g本題目化合物，m.p.110～112℃。
元素分析1.25富馬酸鹽1/10H2O計算值C，59.82;H，7.56;N，4.65;H2O，0.30實測值C，59.89;H，7.66;N，4.44;H2O，0.32實例13a.1-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)-2-羥基丙基〕吡咯烷將100.0g(1.35m)叔丁醇和51.4g(1.35m)表氯醇在240ml二甲苯中的混合物攪拌并加熱至50℃。將四氯化錫(3.5g，1.6ml，0.013m)一次加入，反應(yīng)混合物立即放熱使溫度升至約100℃。將反應(yīng)混合物在約50℃下攪拌1.5小時，然后冷卻至5℃并同時加入97g 50%氫氧化鈉溶液和195g冰的混合物，隨后再加入115.1g(1.62m)吡咯烷。將此反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1升水稀釋并用乙醚萃取。將可溶于乙醚的萃取液干燥并在真空中濃縮，即可獲得92.4g油狀物，在97.5～99℃/0.075mmHg柱條件下將此油狀物進行蒸餾，即可制得63.85g本題目化合物。
b.1-〔2-氯代3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基〕吡咯烷在不斷攪拌的、冷卻的34.7g(0.167m)五氯化磷和20ml無水甲苯的懸浮液(氬氣氛中)，以保持反應(yīng)溫度為10～25℃的速度加入31.93g(0.159m)1-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)-2-羥丙基〕吡咯烷(實例13a的產(chǎn)物)和過量的氯化氫(氣體)在46ml無水甲苯和50ml無水四氫呋喃中的溶液。滴加完畢后，移去冷卻浴并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。在不斷攪拌下，將反應(yīng)混合物以保持反應(yīng)溫度為25～35℃的速度加入到一冷卻的122ml45%氫氧化鉀和230g冰的溶液中。將反應(yīng)混合物在乙醚和水之間進行分配。將醚萃取液干燥并在真空中濃縮，即制得31.69g油狀本題目化合物。
c.N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(1，1-二甲基乙氧基)-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氫氯化物(1∶1)在一只200ml三頸圓底燒瓶(氬氣氛)中裝入50ml無水二甘醇二甲醚和3.41g(0.07m)50%氫化鈉/礦物油(用無水乙醚洗過，無游離油)。將反應(yīng)混合物攪拌和加熱至110℃，并同時在30分鐘內(nèi)逐滴加入15.7g(0.071m)1-〔2-氯代-3(1，1-二甲基乙氧基)丙基〕吡咯烷(實例13b的產(chǎn)物)和14.98g(0.059m)N-苯甲基-2，6-二氯代苯胺在20ml無水二甘醇二甲醚中的溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下再加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。小心地加入5ml水使過量的氫化鈉分解，然后用旋轉(zhuǎn)式汽化器在真空中除去溶劑。將剩余物在乙醚和水之間進行分配。將溶于醚的萃取物(25.0g油)用兩根硅膠柱在Waters Prep 500型液相色譜儀上進行純化，以己烷/乙酸乙酯4∶1)溶劑系統(tǒng)為洗脫液，即可獲得15.18g油狀游離堿。在乙酸乙酯中將此游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并用二氯甲烷/乙酸乙酯進行重結(jié)晶，即可制得10.15g白色固體，m.p.175～176℃。
元素分析C24H32ClN2O/HCl計算值C，61.09;H，7.05;N，5.94實測值C，61.05;H，7.05;N.5.89
權(quán)利要求
1.制備下列通式(Ⅰ)所示的丙胺類化合物的方法
式中R1、R2和R3是低級烷基或R1是低級烷基而R2和R3連起來形成約為3至7個碳原子的環(huán)烷基或者R1、R2和R3連起來形成約為7頃12個碳原子的多環(huán)烷基；m是0或1；A代表形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)所需的各種原子；Y可任意選自囟素、烷基、環(huán)氧基、三氟甲基、羥基，或者當n是2時，也可以在相鄰接的兩個碳原子上形成亞甲二氧基；n是0、1、2或3；和B代表形成芳族雜環(huán)、飽和碳環(huán)或芳族碳環(huán)所需的各種原子，其中所說的芳族碳環(huán)可以是未取代的，也可以被囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羥基、一烷基氨基、二烷基氨基或亞甲二氧基中任意1個或2個基團所取代；此法包括下列步驟a.將下列通式(Ⅲ)的氯代化合物與下列通式(Ⅳ)的仲苯胺進行反應(yīng)
式中R是通式(Ⅰ)中的-(CH2)m-C(R1R2R3)部分，
或b.將下列通式(Ⅴ)的苯胺與通式BC-CH2-LG1的化合物進行反應(yīng)
式中LG1是離去基團；或c.將下列通式(Ⅵ)的酰胺還原
專利摘要
通式(I)的丙胺類化合物及其異構(gòu)體，尤其是那些與用星號*標明的手性碳原子有關(guān)的對映體和外消旋體。這種丙胺類化合物可用于治療人類高血壓和絞痛。A是吡咯烷、吡啶或嗎啉而B是一種芳族雜環(huán)、芳族碳環(huán)或飽和碳環(huán)。
文檔編號C07D213/36GK87100686SQ87100686
公開日1987年10月14日 申請日期1987年2月12日
發(fā)明者菲利普·保羅·格勞斯, 理查德·約瑟夫·莫爾貝徹 申請人:麥克尼拉布公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan