專利名稱:頭孢菌素化合物的生產(chǎn)方法
本發(fā)明涉及通式〔Ⅰ〕化合物方便的工業(yè)生產(chǎn)方法，
其中，R代表氫原子，?；蚺c酰基不同的保護基團，Q代表氫原子或酯基，Y代表親核化合物的殘基，虛線表示2位或3位雙鍵(化合物〔Ⅰ〕應(yīng)認(rèn)為包括其鹽，下文內(nèi)同樣適用)，生產(chǎn)該類化合物所用的開始原料具有通式〔Ⅱ〕，
其中，R，Q及虛線所代表的與上述內(nèi)容相同(化合物〔Ⅱ〕應(yīng)認(rèn)為包括其鹽，下文內(nèi)同樣適用);本發(fā)明同時涉及親核化合物及其鹽。
化合物〔Ⅰ〕是一種重要的抗菌化合物，或者用作為合成抗菌化合物的中間體，制備化合物〔Ⅰ〕的方法已被廣泛研究。工業(yè)上應(yīng)用的開始原料頭孢類化合物，主要是通過發(fā)酵生產(chǎn)的頭孢菌素C(CPC)，或從其衍生出來的3-乙酰氧甲基頭孢化合物以及脫乙?；^孢菌素C(DCPC)或者DCPC或CPC在化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)條件下產(chǎn)生的3-羥甲基頭孢化合物〔Ⅱ〕。到現(xiàn)在為止，化合物〔Ⅰ〕已用親核化合物替代乙酰氧基或羥基生產(chǎn)。然而，為了將親核基團替代3-乙酰氧甲基頭孢化合物的乙酰氧基，由于后者的反應(yīng)性能相對低些，反應(yīng)時需要加熱，或用大量酸性催化劑，在如此條件下頭孢菌素分解而使產(chǎn)量下降是不可避免的;并且要使用大量強酸，在工廠設(shè)備上受到一定限制，或者需要進行麻煩的后處理。另一方面，包括以更活潑基團替代3-羥甲基頭孢化合物〔Ⅱ〕，再使反應(yīng)生成物與親核化合物反應(yīng)的方法已被研究。列舉這些方法于后方法(1)包括以鹵素基團替代3位羥基，再使反應(yīng)生成物與親核化合物反應(yīng)(比利時專利719，710所舉實例);
方法(2)包括以更活潑的基團酰氧基(例如乙酰乙酰氧基)替代3位羥基(與乙酰氧基比較)，再使反應(yīng)生成物與親核化合物反應(yīng)(英國專利1，544，103所舉實例)以及方法(3)包括使化合物〔Ⅱ〕與親核化合物以及環(huán)狀磷化物，在有機溶液中反應(yīng)(英國專利2，108，114和2，147，900)。環(huán)狀磷化物的部分結(jié)構(gòu)式為
〔其中W，W1代表O，S，NH或烴基取代的氨基〕。
然而，方法(1)和方法(2)的二個反應(yīng)過程要求單獨進行，使反應(yīng)步驟增加，并且要花大量勞動力而降低了產(chǎn)率。還有在方法(1)中，容易發(fā)生與4位羧基和3位羥基形成內(nèi)酯的副反應(yīng)。為防止起見，需將4位羧基酯化。該酯化反應(yīng)自然地起脫酯基化反應(yīng)，使方法更復(fù)雜化了。在方法(2)中，要指望得到較好的反應(yīng)性，取決于3-酰氧基甲基的酰氧基的種類，但不能滿足要求，還取決于所用的?；瘎?容易發(fā)生形成內(nèi)酯環(huán)的副反應(yīng)的話，便使產(chǎn)量降低。在方法(3)中，所用含有環(huán)內(nèi)含雙鍵的環(huán)狀磷化物，對空氣中的濕氣是不穩(wěn)定的，容易水解。再有，環(huán)狀磷化物相對說來是昂貴的，因而對工業(yè)上大量生產(chǎn)不利。
迄今尚未發(fā)現(xiàn)以化合物〔Ⅱ〕和親核化合物，生產(chǎn)最終產(chǎn)物(作為商品)的完全滿意的方法。從大量需要最終產(chǎn)品的觀點出發(fā)，要求有一個便利的方法。
情況正如前述，目前的發(fā)明家們已經(jīng)對頭孢菌素化合物〔Ⅰ〕不同制備法，展開了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量化合物意外地通過單純的步驟，以高產(chǎn)量制得。反應(yīng)步驟包括將化合物〔Ⅱ〕(由發(fā)酵培養(yǎng)產(chǎn)生的高效物質(zhì)DCPC或CPC通過化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)制得)與親核化合物和化合物〔Ⅲ〕進行反應(yīng)。
〔其中R1，R2和R3各代表具有不超過8個碳原子的烴基，R1和R2，R1和R3或者R2和R3可以結(jié)合起來成為聚甲烯基〕，在從化合物〔Ⅰ〕生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕的領(lǐng)域里從未用過化合物〔Ⅲ〕;同時還發(fā)現(xiàn)化合物〔Ⅲ〕價格并不昂貴，所以最終產(chǎn)物〔Ⅰ〕能以工業(yè)規(guī)模進行大量制備。進一步發(fā)現(xiàn)，從工業(yè)應(yīng)用觀點出發(fā)，使用化合物〔Ⅲ〕具有以下有利的特色1、化合物〔Ⅲ〕與上述已知方法(3)中所用的環(huán)狀磷化物相比，是比較穩(wěn)定的，該法便于使用和處理化合物〔Ⅲ〕。
2、磷化物〔Ⅲ〕的酯鍵能被水解，隨著反應(yīng)進行所生成的相應(yīng)的副產(chǎn)物醇，可以容易地采取蒸餾方法，從所需化合物中除去。
3、化合物〔Ⅲ〕可作為一種還原劑，因而有能力防止產(chǎn)物〔Ⅰ〕因氧化作用而產(chǎn)生顏色。
4、用化合物〔Ⅲ〕進行反應(yīng)是溫和的，且不放熱，能有效地使反應(yīng)在室溫下進行，毋需加熱和冷卻。基于該發(fā)現(xiàn)，目前的發(fā)明得以完成。
因此，目前的發(fā)明涉及制備化合物〔Ⅰ〕的方法，特征為由化合物〔Ⅱ〕與親核化合物及化合物〔Ⅲ〕起反應(yīng)。
在上述通式中，R代表氫原子，酰基或不同于?；谋Ｗo基團，?；讦?內(nèi)酰胺類抗生素領(lǐng)域里是眾所周知的，將已知的一些舉例，如酰基取代青霉素衍生物6位氨基，或?；〈^孢菌素衍生物7位氨基。這些?；奶厥饫影◤聂人嵯齇H基后的?；M一步以下列通式舉例Ra-CO-〔Ⅳ〕，〔其中Ra代表氫原子，烷基＊，苯基＊或雜環(huán)基團〕;
，〔其中Rb代表氫原子，氨基酸殘基，氨基的保護基團，或Rd-(CH2)n1-CO-，｛其中Rd代表雜環(huán)基團＊，n1表示0～2的整數(shù)｝，Rc代表烷基，苯基＊和雜環(huán)基團＊〕;Re-Rf-CO-〔Ⅵ〕，〔其中Re代表以通式
表示的基團，｛其中Rg代表烷基＊，雜環(huán)基團＊或苯基＊，Rh代表氫原子，烷基＊，或以通式-Ri-Rj表示的基團(其中Ri代表亞烴基或亞烯烴基，Rj代表苯基＊，羧基或酯，或其單烴胺基或二烴胺基酯｝，Rf代表鍵本身，或以通式
表示的基團，(其中Rk代表烷基，苯基＊或噻唑基＊)〕;化合物〔Ⅶ〕，
〔其中Rl代表羥基，羥基磺酰氧基，羧基，脲基＊，氨磺?；腔虮窖趸?，羰基甲酰氧基;Rm代表氫原子，烷基，烷氧基，鹵原子，硝基，羥基〕;Rn-Ro-CH2-CO-〔Ⅷ〕，〔其中Rn代表氰基，苯基＊，苯氧基＊，酰氧基，烯烴基＊或雜環(huán)基團;Ro代表鍵本身或-S-〕，等等。至于前面提到的符號Ra～Ro所代表的基團以及通篇說明書詳述的基團，下列解釋將隨碳原子數(shù)目分別應(yīng)用，當(dāng)特別指定時，作相應(yīng)修改，除非另作解釋。當(dāng)它們是“可任意選擇的取代基”，在其右上角附有＊號。例如，“可任意選擇的烷基”，則以“烷基＊”表示。在這一情況中，取代基的數(shù)目不只限于一個而是兩個到幾個取代基(取決于被取代的基團)，更可取的為2～8個取代基，其可以是同一個或互相各異。更可取的烷基取代基為直鏈或支鏈的具1～6個碳原子的低級烴，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基等。特別是“低級烴基”意味著具有1～6個碳原子的烴基，除非另有指定。更可取的烯烴基團為具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烯烴基團，例如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基等。作為5-8員雜環(huán)基團述及的為含一個到幾個(更可取的為1～4個)雜原子，雜原子選自氮原子(其任意選擇的氧化物)，氧原子和硫原子之間，或者其稠環(huán)，那些在碳原子本身帶鍵的基團，有如下實例2-或3-吡咯基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯啶基，2-，3-或4-吡啶基，N-氧撐-2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-
啶基，2-，3-或4-吡喃基，2-，3-或4-噻喃基，吡嗪基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-吡唑基，3-或4-噠嗪基，N-氧撐-3-或4-噠嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，N-氧撐-2-，4-或5-嘧啶基，
嗪基，4-或5-(1，2，3-噻二唑)基，3-或5-(1，3，4-噻二唑)基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，4-或5-(1，2，3-噁二唑)基，3-或5-(1，2，4-噁二唑)基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑，1H或2H-四唑基，吡啶并〔2，3-d〕嘧啶基，苯并吡喃基，1，8-，1，4-，1，6-，1，7-，2，7-或2，6-亞萘基，喹啉基，噻吩并〔2，3-d〕吡啶基，咪唑并〔1，2-d〕吡啶鎓基-1，2，3-環(huán)戊烯-1-吡啶基(Pyridinio)，咪唑并〔1，5-a〕吡啶鎓-2，咪唑并〔1，2-b〕噠嗪鎓-1，等等，上述基團可供通常應(yīng)用。更可取的烷氧基是具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基團，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，正己氧基，異己氧基等。鹵素用氟，氯，溴，碘。氨基酸殘基為甘氨酰基，丙氨?；?，纈氨?；?，亮氨?；?，異亮氨?；?，絲氨?；?，蘇氨?；腚装滨；?，胱氨酰基，甲硫氨?；?，α或β-天冬酰胺酰基，α-或r-谷氨?；嚢滨；滨；滨；?，脯氨?；?。氨基酸殘基不僅包括D-氨基酸殘基，而且包括L-氨基酸殘基。更可取的亞烷基為具有1～3個碳原子的低級亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基等。可取的亞烯基為具有2～4個碳原子的低級亞烯基，例如亞乙烯基，亞丙烯基等。所用羧酸酯為具有1～6個碳原子的低級烷烴酯，例如甲酯，乙酯，丙酯，正丁酯，異丁酯，叔丁酯等。
在β-內(nèi)酰胺類和肽類合成領(lǐng)域內(nèi)所用的一些氨基保護基團，能方便地應(yīng)用于本工作的目的，以Rb表示。具體例子為芳香?；玎彵蕉柞；?，甲苯?；?，萘甲?；?，苯甲?；却郊柞；?，對硝基苯甲?；?，對叔丁基苯甲?；瑢κ宥』交酋；交酋；?，甲苯磺?；揭阴；?脂肪?；?，如甲酰基，乙酰基，丙?；?，戊酰基，己酰基，正癸?；?，丙烯?；?，新戊酰基，一氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，樟腦磺?；?，三氟乙酰基，馬來?；牾；?經(jīng)酯化的羧基，如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，異丙氧羰基，2-氰乙氧羰基，β，β，β-三氯乙氧羰基，β-三甲硅乙氧羰基，β-甲磺酰乙氧羰基，芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，二苯甲基氧羰基，甲氧基甲基氧羰基，乙酰基甲基氧羰基，異冰片基羰基，苯氧基羰基等;取代氨基甲?；缂谆被柞；交被柞；粱被柞；?此外還有三苯甲基，1-甲基-2-乙氧羰基乙烯基，2，2-二乙氧羰基乙烯基，3-氧代丁烯-(1)-基-1，2-硝基苯硫基，亞芐基，4-硝基亞芐基，三烴硅烷基，芐基，對硝基芐基;磷?；缍搅柞；?，二異丙基磷?；?，二異丁基磷?；』柞；徚u苯基磷?；谆?鄰羥苯基)磷?；?氧膦基，如二甲基氧膦基，二苯基氧膦基等;膦?；绫交Ⅴ；?，丁基膦?；?，它們是不同于?；陌被Ｗo基團。為本發(fā)明的目的，上面提到的保護基團可供任意選用。
在這些可供任意選擇的取代基團中，烷基烯烴基和亞烯基可以具有1～3個取代基，如環(huán)烷基＊，環(huán)烯烴基＊，芳基＊，雜環(huán)基團＊，烷氧羰基，?；?，氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，烷氧基，芳烴＊氧基，酰氧基，氨基甲酰氧基，羥磺酰氧基，烴磺酰氧基，芳烴＊磺酰氧基，硝基，氨基，羧基，氨基羰基，烴硫代羰基，巰基，烴硫基，氨基烴硫基，?；被鶡N硫基，芳烷基＊硫基，芳烴＊硫基，雜環(huán)＊硫基，季銨＊，烯烴基等。
用作為取代烷基的，以通式〔Ⅸ〕表示
〔其中n2表示0～3的整數(shù)，Rp和Rq各自代表氫原子，烷基，環(huán)烷基＊，芳烷基＊，芳基＊，雜環(huán)基團＊，烷氧羰基，?；騌p和Rq合在一起表示氧基;Rr代表氫原子，烷基，環(huán)烷基＊，環(huán)烯烴基＊，芳基，雜環(huán)基團＊，鹵素，氰基，羥基，烷氧基，芳氧基＊，酰氧基，氨基甲酰氧基，羥磺酰氧基，烴磺酰氧基，芳烴磺酰氧基＊，硝基，氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烴硫代羰基，?；?，巰基，烴硫基，氨基烴硫基，酰基氨基烴硫基，芳烷基＊硫基，芳烴＊硫基，雜環(huán)硫基＊或季銨＊〕。作為環(huán)烷基團，更可取的是那些具有3-8個碳原子的，所用的環(huán)烷基團由下列基團構(gòu)成，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基等。用作為芳基的，尤其是苯基，α-萘基，β-萘基，聯(lián)苯基和蒽基，特別是苯基和萘基等是常用的。用作為芳烷基的是芐基，菲基，苯丙基或萘甲基。用作為酰基的，由下列基團構(gòu)成，例如甲酰基，烷羰基，芳基＊羰基，芳烷＊羰基，雜環(huán)＊乙?；貏e是乙?；；?，正丁酰基，異丁酰基，正戊?；?，正己酰基，苯甲酰基，4-羥苯甲酰基，4-甲氧基苯甲?；?，苯乙?；?-羥苯乙?；?-甲氧基苯乙?；?，2-噻吩羰基，2-呋喃羰基，2-，4-或5-噻唑乙?；?，2-或3-噻吩乙?；?，2-或3-呋喃乙酰基，2-氨基-4或5-噻唑乙酰基等。用作為季銨基團的，由下列基團構(gòu)成，例如吡啶鎓，喹啉鎓等。這些季銨基團可以和羧酸基的相反離子(-COO-)形成分子內(nèi)鹽。用作為環(huán)烯烴基團的，由以下基團構(gòu)成，例如1-環(huán)丙烯基，1-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基等，具有3-8個碳原子。
用作為環(huán)烷基＊，環(huán)烯羥基＊，芳烷基＊，芳基＊，雜環(huán)基團＊和季銨＊等取代基的，由以下基團構(gòu)成，例如烷基，烷氧基，烯烴基，芳基，芳烷基，巰基，烴硫基，芳烴硫基，芳烷硫基，烴磺?；紵N磺?；?，芳烷磺?；u基，氧基，硫氧基，鹵素，硝基，氨基，氰基，氨基甲?；然?，?；Ｑ趸?，酰氨基，羥烷基，羧烷基，鹵代烷基，一或二烴胺烷基等。
用作為苯氧基＊的取代基，正如前面所描述的，制備芳基的那些基團。此外，用作為噻唑基＊取代基的，由具有3-4個碳原子的酰氨基構(gòu)成，后者用下列基團取代，例如烷基，烷氧基，鹵素，羥基，氨基等。用作為雜環(huán)基團＊取代基的，可以由苯基構(gòu)成，后者用烷基，烷氧基，鹵素，硝基，氨基等取代。用作為脲基＊取代基的，由以下基團構(gòu)成，例如磺基，氨基甲?；?，氨磺?；?，脒基，具有1-3個碳原子的烷基，以合適的鈉鹽或鉀鹽形式存在。用作為氨磺?；〈?，由具有1-3個碳原子的低級烷烴，脒基等構(gòu)成。用作為亞烯基＊取代基的，由羧基，氰基等構(gòu)成。
通式Ra-C＝N～O-Rh代表兩種異構(gòu)體或其混合物。
在上述以R表示的?；?，以通式Ra-CO-表示酰基的具體例子，尤其是甲?；阴；乎；?，苯甲?；?，對硝基苯甲?；?-(2，6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑基4-羰基，5-甲基-3苯基-4-異惡唑羰基和4-乙基-2，3-二氧基-1-哌嗪羰基。
作為酰基的實際例子，以通式
表示，基團有D-丙氨?；S基-N-芐酯基-γ-D-谷氨?；?D-丙氨酰基，D-苯基甘氨酰-D-丙氨?；?，N-芐酯基-D-苯基甘氨?；?，D-丙氨?；?D-苯基甘氨?；?，γ-D-谷氨?；?D-丙氨酰基，2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪基羧酰氨基)-2-苯乙酰基，2-(4-乙基-2，3-二氧基-1-哌嗪基羧酰氨基)-2-(4-磺氧苯基)乙?；琋-(4-乙基-2，3-二氧基-1-哌嗪基羰基)-D-丙氨?；琋-(4-乙基-2，3-二硫-1-哌嗪羰基)-D-苯基甘氨?；?，2，2-雙-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪基羧酰氨基)乙酰基，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪基羧酰氨基)乙?；?-(4-羥基-6-甲基煙酰氨基)-2-苯基-乙?；?-(4-羥基-6-甲基煙酰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙?；?，2-｛5，8-二氫-2-(4-甲?；?1-
嗪基)-5-氧代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酰氨基｝-2-苯乙?；?-(3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙?；?，2-(3-亞糠基氨基-2-氧代咪唑烷-1-羧酰氨基)-2-苯乙酰基，2-(香豆素-3-羧酰氨基)-2-苯乙?；?，2-(4-羥基-7-甲基-1，8-〔1，5-二氮雜萘〕-3-羧酰氨基)-2-苯乙酰基，2-(4-羥基-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰氨基)-2-苯乙酰基，N-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)乙?；?D-苯基甘氨?；?，2-(6-溴-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代噻吩并〔2，3-d〕吡啶-3-羧酰氨基)-2-苯乙?；?，2-(4-乙基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-噻吩乙酰基，2-(4-正戊基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-噻吩乙?；?，2-(4-正辛基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-噻吩乙?；?，2-(4-環(huán)己基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-噻吩乙酰基，2-〔4-(2-苯乙基)-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基〕-2-噻吩乙?；?-(3-甲磺?；?2-氧代咪唑烷-1-羧酰氨基)-2-苯乙?；?-(3-亞糠基氨基-2-氧代咪唑烷-1-羧酰氨基)-2-(4-羥基苯)乙?；?，2-(4-乙基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-(4-芐氧苯基)乙酰基，2-(4-乙基-2，3-二氧-1-
嗪基羧酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基，2-(8-羥基-1，5-二氮雜萘-7-羧酰氨基)-2-苯乙?；取?br>作為?；木唧w例子，以通式Re-Rf-CO-表示，基團有N-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?D-丙氨?；?，N-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?D-苯基甘氨?；?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；骋阴；?，2-(2-氯乙酰氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丙氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-丁氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-芐氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-烯丙氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-5-氯-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?-(2-氨基-5-溴-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥亞氨基乙酰基，2-噻吩基-2-甲氧基亞氨基乙?；?-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-(1，2，4-噻二唑基-5)-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-(1，3，4-噻二唑)-2-甲氧基亞氨基乙?；?-(4-羥苯基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?，2-苯基-2-甲氧基亞氨基乙?；?-苯基-2-羥亞氨基乙?；?-〔4-(r-D-谷氨酰氧基)苯基〕-2-羥亞氨基乙?；?-〔4-(3-氨基-3-羧丙氧基)苯基〕-2-羥亞氨基乙?；取?br>作為?；木唧w例子，以通式
表示，基團有α-磺基苯乙酰，α-羧基苯乙?；?，α-羥苯乙酰基，α-脲基苯乙?；?，α-硫代脲基苯乙?；?，α-氨磺?；揭阴；?苯氧羰基苯乙?；?(對甲苯氧基羰基)苯乙?；?甲酰氧基苯乙?；?。
作為?；木唧w例子，以通式Rn-Ro-CH2-CO-表示，基團有氰乙酰基，乙酰乙酰基，苯乙酰基，苯氧乙酰基，5-氨基-5-羧基戊酰基，5-氧基-5-羧基戊酰基，4-羧基丁酰基，三氟甲基硫代乙?；?，氰甲基硫代乙?；?H-四唑基-1-乙?；绶砸阴；?，2-(2-氨基-4-噻唑基)乙?；?-吡啶硫代乙?；?-噻吩硫代乙?；?，5-二氯-1，4-二氫-4-氧基吡啶-1-乙?；?，β-羧基乙烯基硫代乙酰基，2-(2-氨基甲基苯基)乙?；?。
上述?；械陌被?，羧基和/或羥基可以任意選擇地加以保護。用來作為保護氨基的基團，與前面述及的Rb所表示的相似。用來作為保護羧基的基團，是在β-內(nèi)酰胺化學(xué)和有機化學(xué)領(lǐng)域里常用的羧基保護基團。有以下例子酯殘基和甲硅烷基，更具體的有甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，叔戊基，芐基，對硝芐基，對甲氧基芐基，二苯甲基，1-茚滿基，苯甲酰甲基，苯基，對硝苯基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，芐氧基甲基，乙酰氧基甲基，新戊?；谆?，β-甲基磺?；?，β-三甲基甲硅烷基乙基，甲基硫代甲基，三苯甲基，β，β，β-三氯乙基，β-碘乙基，三甲基甲硅烷基，二甲基甲硅烷基，乙酰甲基，對硝苯甲酰甲基，對甲磺酰苯甲酰甲基，酞酰亞胺基甲基，丙氧?；谆?，1-二甲丙基，3-甲基-3-丁烯基，琥珀酰亞胺基甲基，3，5-二叔丁基-4-羥芐基，甲磺酰甲基，苯磺酰甲基，苯基硫代甲基，二甲胺乙基，吡啶1-氧化物-2-甲基，甲基亞硫?；谆p(對-甲氧苯基)甲基，2-氰基，1，1-二甲基乙基等。用來作為保護羥基的基團，是在β-內(nèi)酰胺抗生素、肱類化學(xué)和有機化學(xué)中常用的保護基團。它們是酯殘基，例如乙?；纫阴；?經(jīng)酯化的羧基，如β，β，β-三氯乙氧羰基，β-三甲基甲硅烷基乙氧羰基等;醚殘基，如叔丁基，芐基，對硝芐基，三苯甲基，甲基硫代甲基，β-甲氧基乙氧甲基等;甲硅烷基殘基，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等;乙縮醛殘基，如2-四氫吡喃基，四甲氧基-4-四氫吡喃基等，上述保護基團可供任意選擇，如同氨基和羧基保護基團的情況。
用作為以R表示的，且不同于?；谋Ｗo基團，由不同于酰基的氨基保護基團構(gòu)成，可應(yīng)用前面述及的氨基保護基團。
通式〔Ⅰ〕及〔Ⅱ〕中的符號Q代表氫原子或酯殘基。用作為以Q表示的酯殘基，由下列基團構(gòu)成，例如C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，叔戊基等)，芳烷基＊(如芐基，對硝芐基，對甲氧基芐基，二苯甲基，雙(對甲氧苯基)甲基等)。
通式〔Ⅰ〕中的符號Y代表親核化合物殘基。作為親核化合物，其特征為具有親核性氮原子，碳原子或硫原子，到目前為止，凡涉及頭孢菌素化學(xué)問題時，許多發(fā)表的論文報告已經(jīng)對此作了廣泛抽述。例如，這些報告包括上述英國專利1，544，103，2，108，114和2，147，900以及比利時專利719，710。這些已知的應(yīng)用于頭孢菌素化學(xué)領(lǐng)域里的親核化合物，能廣泛地應(yīng)用于本發(fā)明。
可供應(yīng)用的親核化合物以含硫親核化合物，含氮親核化合物或含碳親核化合物舉例。作為含硫親核化合物(Y-H)，大量已知化合物能被應(yīng)用，由下列化合物構(gòu)成例如，烷基＊硫醇，烯基硫醇，芳基＊硫醇，芳烷基＊硫醇或具有1～5個氮原子的含氮雜環(huán)硫醇，雜環(huán)內(nèi)也可用不同于氮原子的其他雜原子，如氧原子和硫原子。含氮雜環(huán)硫醇包括其在母核上帶有1～4個取代基的那些。用作為以Y表示的含氮雜環(huán)基團，由含氮六元雜環(huán)基團構(gòu)成，如吡啶基，N-氧撐吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，N-氧撐噠嗪基，三嗪基，喹唑啉基等及其稠環(huán)基團;由含氮五元雜環(huán)基團構(gòu)成，如咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基等，及其稠環(huán)基團。用作為這些含氮雜環(huán)基團的取代基，由下列基團構(gòu)成，例如，羥基，氨基，羧基，氧基，氨基甲?；图壨榛?如甲基，乙基，三氟甲基，丙基，異丙基，丁基，異丁基等);低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等);鹵素(如氯，溴等);或者具有帶多價基團的不同取代基，如含C1-3的低級亞烴基，-S-基，-N＜基等。當(dāng)多價基團是C1-3的低級亞烴基時，取代基可以是低級的一或二烴胺基，嗎啉基，羧基，磺基，氨基甲?；檠豸驶?，低級烷基氨基甲酰基，烷氧基，烴硫基，烷基磺酰基，酰氧基，嗎啉基羰基等;當(dāng)多價基團是-S-基及-N＜基時，取代基可以是低級烷基以及具有上述取代基的低級亞烴基。當(dāng)多價基團是-N＜基，烷氧羰基，?；?，氨基甲?；图壨榛被柞；瓤梢灾苯勇?lián)結(jié)。在這些含氮雜環(huán)基團上的取代基之間，較好的是羥基，氨基，低級烷基，低級的一或二烴胺基烴基，磺基烷基。具體應(yīng)用的有下列化合物，例如雜環(huán)硫醇，如吡啶硫醇(吡啶-2-硫醇)，嘧啶硫醇(嘧啶-2-硫醇)，甲基噠嗪硫醇，4，5-二氫-6-羥基-4-甲基-1，2，4-三嗪-3-硫醇，2-甲基-5，6-二氧基-1，2，5，6-四氫-1，2，4-三嗪-3-硫醇，咪唑硫醇(咪唑-2-硫醇，1，3，4一噻二唑-5-硫醇，1，2，3-噻二唑-5-硫醇，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇，噻唑硫醇，5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-硫醇，1，2，3-三唑-5-硫醇，1-甲基四唑-5-硫醇，1-(2-二甲基胺乙基)四唑-5-硫醇，1-(2-磺基乙基)四唑-5-硫醇，1-磺基甲基四唑-5-硫醇，苯并咪唑硫醇，苯并噻唑硫醇，苯并惡唑硫醇等。除此而外，還有脂肪和芳香硫醇，如甲基硫醇，乙基硫醇，硫代酚等，硫脲，硫脲衍生物(N-甲基硫脲等)，硫代酰胺衍生物(硫代乙酰胺，硫代苯甲酰胺等)，硫氰酸鹽(硫氰酸鉀等)，硫代羧酸(硫代水楊酸，二硫代羧酸等，硫代碳酸鹽(乙基黃原酸鉀，
啶二硫代氨基甲酸鉀等)。在這些含硫親核化合物中，含氮雜環(huán)硫醇是優(yōu)先應(yīng)用的。含硫雜環(huán)化合物在反應(yīng)時用其游離形式或其鹽的形式，以鹽形式時，用堿作用于酸基或用酸作用于堿基。作為含氮親核化合物，許許多多已知的化合物能被應(yīng)用。在它們中間有疊氮化物離子的金屬鹽類(如疊氮化鈉)，仲或叔級脂肪，芳香和芳脂胺類，以及含氮雜環(huán)化合物，如二烴胺((如二甲胺，二乙胺等)，三烴胺(如三乙胺等)，吡啶堿(吡啶和烷基吡啶等，具有2-5個雜原子的五元到七元雜環(huán)化合物，選自由硫，氧及氮原子組成的基團，雜原子中，至少有一個是氮原子，如嘧啶類，嗎啉類，嘌呤類，噠嗪類，哌嗪類，吡唑類，咪唑類，三唑類和四唑類，稠雜環(huán)化合物(其中二個或更多，更可取的為2～3個這樣的雜環(huán)為鄰位稠合或鄰位鄰近稠合的，如咪唑并吡啶類，咪唑并噠嗪類及環(huán)烯烴基并吡啶類。
用作為更可取的含氮親核化合物，以通式〔Ⅹ〕表示，
〔其中n3表示0～5的整數(shù)，Rs(當(dāng)n3為2～5時，Rs可以是相同的或互相不同的，或者與它們所附著的碳原子一起，形成5～7元飽和稠環(huán)或不飽和稠環(huán))代表脂肪基團，如低級烷基(甲基，乙基，正丙基，異丙基等);芳香基團，如苯基等;芳脂基團，如苯基(低級)烷基(芐基，苯乙基等);或者烷氧甲基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，異丙氧基甲基等;或者酰氧基甲基，如烷酰氧基甲基(乙酰氧基甲基等);氰基，甲?；?，氨基甲?；?，酰氧基(烷酰氧基(乙酰氧基)，酯化的羧基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基等;芳氧基，如苯氧基等;芳烷氧基，如芐氧基等;烷硫基，如甲硫基，乙硫基等;芳硫基，芳烷硫基，羥基，N-～C1-6(低級)烷基氨基甲?；?N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基等;N，N-二(低級)烷基氨基甲?；鏝，N-二甲氨基甲?；?，N，N-二乙氨基甲?；?N-(羥基(低級)烷基)氨基甲酰基，如N-(羥甲基)氨基甲?；琋-(羥乙基)-氨基甲?；?羧基(低級)烷基，如羧甲基等，或者氨基甲?；?低級)烷基，如氨基甲?；谆?，氨基甲?；一?。
在上述以Rs為代表的取代基中，更加可取的例子是C1-6烷基，C2-7烷氧甲基，氰基，甲?；?，氨基甲酰基，C1-6烷基及氨基甲酰基C1-6烷基。
進一步舉例，作為更可取的含氮親核化合物，可應(yīng)用以通式〔Ⅺ〕為代表的那些，
〔其中Rt和Ru各自代表氫原子或Rs所規(guī)定的基團，或者Rt和Ru互相聯(lián)結(jié)，和它們各自所附著的碳原子和氮原子一起，形成飽和的或不飽和的，具有1～5個雜原子(選自硫，氧和氮原子之間，1～4個雜原子為氮原子)的五元至七元雜環(huán)，例子為吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，噻唑，噁唑，咪唑，四唑，三唑，噻二唑，三嗪等，然后形成稠雜環(huán)〕。特定的具體化合物有含氮雜環(huán)化合物，如吡啶，煙酸，煙酰胺，異煙酰胺，吡啶磺酸，吡啶基乙酸，吡嗪，2-氨基甲酰基吡嗪，嘧啶，咪唑，1-甲基咪唑，2，3-環(huán)戊烯基吡啶，煙酸甲酯，咪唑并〔1，2-a〕吡啶，咪唑并〔1，5-a〕吡啶，咪唑并〔1，2-b〕口派嗪，1-甲基吡咯啶，2-(4-吡啶基)乙磺酸，5-甲基四唑等。用作為含碳親核化合物的，有下列化合物，例如無機氰化物(如氰化鈉)，吡咯類及稠合吡咯類(如吲哚)等。
通式〔Ⅰ〕和〔Ⅱ〕中的虛線表明頭孢環(huán)內(nèi)的雙鍵位于2位或3位。
在以通式〔Ⅲ〕表示的三價磷化合物中，R1，R2和R3分別代表烴基，其碳原子數(shù)不超過8，它們中間任何二個互相聯(lián)結(jié)便形成聚亞甲基。R1，R2和R3作為烴基，作為實例提到的有烷基＊，烯烴基＊，環(huán)烷基＊，酰基＊，芳烷基＊等，其碳原子數(shù)不超過8。R1作為可取的烴基，以實例表示C1～8烷基，如上述C1～6烷基，庚基，辛基等;C5～8芳烷基，如芐基，苯乙基，呋喃基等;C2～8烯烴基，如烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基等;同時，這些C1～8烷基，C5～8芳烷基和C2～8烯烴基可帶有1～3個取代基。這些取代基的實例已見前述，即有關(guān)Ra～Ro的烷基，芳烷基和烯烴基的取代基。作為以R2和R3表示烴基時可取的實例為除C1-8烷基，C5C5-8芳烷基和C2-8烯烴基(就R1作過敘述)以外，下列C5-10芳基被應(yīng)用苯基，萘基，呋喃基等。這些C5-10芳基可以帶1～3個取代基，其實例就Ra～Ro已作過敘述。在通式〔Ⅲ〕的化合物中，R1，R2和R3當(dāng)中的任何二個可以互相聯(lián)結(jié)，形成聚亞甲基;例如，二亞甲基，三亞甲基等;作為三價磷化物的特定實例提到的有亞磷酸三酯，亞膦酸二酯，三價膦酸酯等。亞磷酸三酯的實例為亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯，亞磷酸三異丙酯，亞磷酸三正丁酯，亞磷酸異辛酯，亞磷酸三(2-乙基己基)酯，亞磷酸三(2-氯乙基)酯以及專著“Organic Phosphorus Compounds”Vol.5，pp·157～194(1973)所敘述的那些。亞磷酸酯的實例為除苯基亞膦酸二甲酯，苯基亞膦酸二乙酯等以外，在專著“Organic Phosphorus Compounds”Vol.4，pp·361～391(1972)所敘述的那些。三價膦酸酯的實例為除二乙基(三價)膦酸甲酯，二苯基(三價)膦酸乙酯等以外，在專著“Organic Phosphorus Compounds”Vol.4，pp·513～517(1972)所敘述的那些。這些磷化物〔Ⅲ〕可通過已知方法或類似的已知方法合成，它們可在本發(fā)明的方法中孤立地使用或作為反應(yīng)混合物使用。在磷化物〔Ⅲ〕的某些化合物中，R1，R2和R3為獨立的C1 8烷基是可取的，其中亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯，亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三正丁酯更加可取，亞磷酸三酯，如亞磷酸三甲酯或亞磷酸三乙酯，在工業(yè)上作用塑料和木材的火焰阻滯劑以及汽油和油漆的添加劑進行生產(chǎn)，故這些亞磷酸酯是容易獲得的，應(yīng)用于目前的發(fā)明特別有利。本發(fā)明的方法中，最終產(chǎn)物〔Ⅰ〕可以通過化合物〔Ⅱ〕與親核化合物和三價磷化物〔Ⅲ〕反應(yīng)來生產(chǎn)。
化合物〔Ⅱ〕不僅包括其酸基為羧基、磺基等的化合物(在R和Q基團中以游離酸形式存在)，而且包括下列堿類及其形成的鹽類，例如無毒性的鈉、鉀陽離子;有機胺，如三乙胺，三正丁胺，二正丁胺，二環(huán)己胺，吡啶，可力丁，2，6-二甲基吡啶等。當(dāng)R和Q含有堿性基團時，與有機酸成鹽，如乙酸，酒石酸，甲磺酸等;與無機酸成鹽，如鹽酸，溴氫酸，硫酸，磷酸等。這樣的鹽以及分子內(nèi)鹽可形成自R或Y所含的季銨基以及來自羧酸基的相反離子。這些基團包含在起始化合物〔Ⅱ〕中。親核化合物(取決于不同種類)與堿作用時能取其鹽的形式，無毒性鹽類是可取的;與酸作用時能取其鹽的形式，無毒性鹽類是可取的，兩種鹽類均包括在本發(fā)明所用的材料中。作為這種鹽使用的那些化合物，在涉及化合物〔Ⅱ〕時已作描述。將化合物〔Ⅱ〕，親核化合物及化合物〔Ⅲ〕混合時的次序，不作特別限制，通常為在有機溶劑中，磷化物〔Ⅲ〕或其溶于有機溶劑所成的溶液被加到化合物〔Ⅱ〕和親核化合物的混合物中去，或者，在有機溶劑中，化合物〔Ⅱ〕或其溶于有機溶劑所成的溶液被加到親核化合物和磷化物的混合物中去。
親核化合物和磷化物〔Ⅲ〕與化合物〔Ⅱ〕的克分子比，可取的為一倍或更多倍，通常為1～10倍。親核化合物或磷化物〔Ⅲ〕本身能用作反應(yīng)溶劑，但在通常情況下，親核化合物的用量為1～10倍，可取的為1～5倍(與化合物〔Ⅱ〕相比)。磷化物的用量為1～5倍，可取的為1～3倍，(與化合物〔Ⅱ〕相比)。
反應(yīng)中所用有機溶劑應(yīng)是對反應(yīng)產(chǎn)生惰性的那些溶劑，例如酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等;鹵代烴，如氯乙烷，異丁基氯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，氟苯，二氯苯等;醚類，如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)等;酯類，如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丁酯，丙酸甲酯，乙二醇碳酸酯等;腈類，如乙腈，丙腈，芐腈等;硝基化合物，如硝基甲烷，硝基乙烷等;酮類，如丙酮，甲乙酮等;烴類，如苯，甲苯，萊等;醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等;酸類，如乙酸，丙酸等。這些溶劑可用其合適的混合溶劑。尤其是用二氯甲烷，乙腈，甲酰胺，甲酰胺/乙腈，二氯甲烷/乙腈，二氯甲烷/四氫呋喃等混合溶劑，能得到中意的結(jié)果。
當(dāng)有酸成分存在于反應(yīng)混合物中，則反應(yīng)迅速進行。在化合物〔Ⅱ〕中，當(dāng)Q為氫原子時，即-COOQ為羧基，反應(yīng)通常在短時間里完成，這是由于酸性的緣故。然而，當(dāng)Q為酯殘基時，當(dāng)與鈉、鉀陽離子或有機胺形成鹽的形式時以及當(dāng)羧基因堿基的存在(如化合物〔Ⅱ〕或親核化合物結(jié)構(gòu)中所含的氨基等)而被中和時，反應(yīng)便需要相對長的時間方能完成。在這種情況下，通過加酸來促進反應(yīng)，以便縮短反應(yīng)時間。為此目的，可采用一些不會使反應(yīng)產(chǎn)生不良效果的酸，例如，羧酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，苯甲酸等;磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等;鹵代氫，如氯化氫，溴化氫等，路易氏酸，如三氟化硼，氯化鋅，三氯化鋁等。它們中間象乙酸那樣的羧酸特別可取。合適的反應(yīng)溫度和時間的選擇，取決于化合物〔Ⅱ〕，親核化合物，磷化物〔Ⅲ〕和溶劑的種類。然而，反應(yīng)時間通常是一分鐘到大約10小時。反應(yīng)進行時的溫度范圍寬廣，-20°～80℃。反應(yīng)時間通?？赏ㄟ^升高溫度來縮短，但反應(yīng)通常在室溫或稍低的溫度下進行(0～30℃)，為達(dá)到避免頭孢菌素因加熱而分解的目的。反應(yīng)通常在溫和的條件下完成，在15～30℃進行反應(yīng)幾分鐘到數(shù)小時。
在本發(fā)明的方法中，反應(yīng)進行時，磷化物〔Ⅲ〕的酯鍵水解，生成相應(yīng)的醇，通過減壓恒沸蒸餾除去，醇隨有機溶劑蒸出，使反應(yīng)繼續(xù)不斷地進行，蒸出溶劑可回收重用。
所得頭孢菌素化合物〔Ⅰ〕可從反應(yīng)混合物中分離出來，有需要時，使所用的過量磷化物水解，隨后使生成反應(yīng)產(chǎn)物本身，用常規(guī)手段處理，如過濾，溶劑提取，改變pH值，相轉(zhuǎn)移，鹽析，結(jié)晶，重結(jié)晶，層析等。按以R表示的?；N類，將化合物〔Ⅰ〕加到反應(yīng)混合物中去，導(dǎo)致生成7-氨基頭孢化合物(化合物(Ⅰ〕中R以氫原子表示)，后者是制備抗生素物質(zhì)有用的中間體。化合物〔Ⅰ〕不經(jīng)分離，按已知方法或類似的已知方法，依次加苯二甲胺，三甲基甲硅烷基氯，五氯化磷，甲醇及水，從而使7位?；呀狻．?dāng)目標(biāo)化合物〔Ⅰ〕為游離形式時，可按常規(guī)方法改變其成為本身的鹽，被包括在化合物〔Ⅰ〕中。作為目標(biāo)化合物〔Ⅰ〕的鹽，無毒性的鹽是可取的，這些鹽象敘述起始化合物〔Ⅱ〕那樣，舉以下實例酸基與堿金屬形成的鹽，如鋰、鈉、鉀等;堿土金屬，如鈣、鎂等;與胺類形成的鹽，如二正丁胺，二環(huán)己基胺，二異丁胺，二叔丁胺，三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，三丁胺等;堿基與礦酸形成的鹽，如鹽酸，硫酸等;與有機酸形成的鹽，如草酸，乙酸，甲酸，三氯乙酸，三氟乙酸等;與磺酸形成的鹽，如甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸等;與磷酸形成的鹽，如甲基磷酸，二甲基磷酸，二苯基磷酸等;與膦酸形成的鹽，如苯基膦酸等。
偶然發(fā)現(xiàn)，目前的發(fā)明中所用的起始化合物〔Ⅱ〕能通過發(fā)酵法制得〔例如，Nature Vol.246，p.154(1973)，Japanese Patent Applicafion Laid-Open №，491/1974等敘述的方法〕。或者將通過發(fā)酵法得到的產(chǎn)物作化學(xué)處理或酶催化處理〔例如，Biochemical Journal Vol.81，pp·591～596(1961)敘述的方法〕。還有親核化合物能通過已知方法合成，下列文獻(xiàn)書籍?dāng)⑹鲞@一方法或類似的方法Robert C.Elderfield編“Heterocyclic Compounds”;Weissberger等編“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”;J.Heterucyclic Chemistry Vol.15，p·1295(1978);Japanese Patent Application Laid-Open NO.231684/1985。
抗菌化合物〔Ⅰ〕(其中R為?；?能用作為具有優(yōu)良抗生性質(zhì)的抗生素物質(zhì)，其應(yīng)用效果與文獻(xiàn)報導(dǎo)方法一致〔Japanese Patent Applications Laid-Open NO.72286/1974;48996/1977以及1280/1978等敘述的方法〕?；衔铩并瘛骋材苡米骱铣删哂袃?yōu)良抗生效力的抗生素物質(zhì)的中間體，例如，化合物〔Ⅰ〕包含7-〔2-(2-亞氨基-4-噻唑烷基-4)乙酰氨基〕化合物〔美國專利4，080，498等敘述〕，其合成步驟為，首先將化合物〔Ⅰ〕(其中R為具有通式
的基團)按常規(guī)方法〔Japanese Patent Application PublicationNos.41-13862/1966;40899/1970;Laid-Open No.34387/1972;美國專利3，632，578等〕處理，使7位酰基裂解，然后使生成物與4-鹵代-3-氧化丁?；０坊衔锓磻?yīng)，隨后使生成物與硫脲反應(yīng)。所有得到的抗菌化合物顯示出優(yōu)良的抗生性質(zhì)，雖然在這些化合物中，性質(zhì)上或多或少有些不同，這取決于3位上取代基的種類。
下列實例將進一步詳細(xì)說明上述發(fā)明，但決不將其應(yīng)用局限于本發(fā)明內(nèi)。
實例中所用符號具有下列意義。
S單峰，br寬峰，d雙峰，dd兩組二重峰，t三重峰，g四重峰，ABgAB型四重峰，m多重峰，D2O重水，%重量百分比，TLC薄層層析，DMSO-d6六氘代二甲基亞砜，NaHCO3碳酸氫鈉。
核磁共振除特殊說明外均以化學(xué)位移(ppm)表示，以四甲基硅烷(DMSO-d6為溶劑)或2，2-二甲基-2-硅雜戊烷-5-磺酸鈉(D2O為溶劑)作內(nèi)標(biāo)?！笆覝亍敝?-35℃。
實例1將100ml四氫呋喃-二氯甲烷混合溶劑(1∶2，V/V)，1.74g5-巰基-1-甲基-1H-四唑及2.3ml亞磷酸三甲酯依次加到5.03g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-頭孢-4-羧酸中。反應(yīng)在18～22℃并攪拌下進行3.5小時。加30ml 1NHCl到反應(yīng)液中去，該混合溶液攪拌30分鐘，減壓濃縮至約30ml，加進30ml二氯甲烷，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至5.6，分出有機層，水層中加入30ml四氫呋喃-二氯甲烷混合溶劑(1∶1，V/V)，用2NHCl調(diào)節(jié)pH至2.0，分出有機層，水層用30ml上述混合溶劑(1∶1，V/V)提取，合并有機層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，濃縮液倒入300ml醚中，濾集沉淀，用醚洗滌，干燥，得5.86g(產(chǎn)率97.4%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸，本品為一白色粉末。
紅外光譜(KBr)3350，2950，1773，1713，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.20-2.40(6H，m，-(CH2)3-)，3.60(2H，br，2-CH2)，3.94(3H，S，-CH3)，4.27(2H，br，3-CH2)，4.27(1H，t，J＝8HZ，＞CH-)，5.00(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.61(1H，dd，J＝8×5HZ，C7-H)，7.89(4H，S，C6H4＜)，8.76(1H，d，J＝8HZ，-CONH-)ppm實例2將20ml二氯甲烷，0.99g5-基-2-甲基-1，3，4-噻二唑和1.7ml亞磷酸三乙酯依次加到2.52g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中?；旌先芤河谑覝叵聰嚢?小時。將10ml 1NHCl加入上述混合溶液中，此溶液在20～25℃攪拌30分鐘，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至6.0，溶液分兩層，水層加入20ml四氫呋喃和20ml二氯甲烷的混合溶劑，用2N HCl調(diào)節(jié)pH至2.0，溶液分兩層，水層用20ml四氫呋喃和20ml二氯甲烷的混合溶劑提取。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，加入150ml醚。濾集沉淀，醚洗，減壓干燥，得2.87g(產(chǎn)率92.9%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸，本品為白色粉末。
紅外光譜(KBr)3330，2920，1775，1715，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.30-2.40(6H，m，-(CH2)3-)，2.71(3H，S，-CH3)，，3.62(2H，ABg，J＝18HZ，2-CH2)，4.37(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，4.76(1H，t，J＝7HZ，＞CH-)，5.07(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.65(1H，dd，J＝8×5HZ，C7-H)，7.92(4H，S，C6H4＜)，8.81(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例3將4.0ml冰醋酸，151mg5-巰基-1-甲基-1H-四唑，0.50ml亞磷酸三乙酯依次加到580mg7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二鉀中。反應(yīng)在25±2℃并攪拌下進行30分鐘。將50ml醚加入反應(yīng)液中，濾集沉淀，醚洗，減壓干燥，得0.78g白色粉末。將粉末懸浮于8ml水中，用4NHCl調(diào)節(jié)pH至2.0，濾集沉淀，水洗，減壓干燥，得550mg(產(chǎn)率91.4%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸，本品為一白色粉末。產(chǎn)物的紅外和核磁共振光譜與實例1相符。
實例4將232mg的5-巰基-1-甲基-1H-四唑溶于2.0ml甲酰胺和1.0ml乙酰腈混合溶劑中，依次向其中加入580mg7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二鉀和0.50ml亞磷酸三乙酯?；旌弦涸诩s1分鐘內(nèi)加熱至30℃，在80±3℃并攪拌下反應(yīng)9分鐘。反應(yīng)液用冰水浴冷卻，向其中加入3ml1NHCl，攪拌30分鐘，減壓濃縮后，加入20ml水，10ml四氫呋喃，10ml二氯甲烷。混合液振搖后靜置分層，分出有機層，水層用10ml四氫呋喃和10ml二氯甲烷的混合溶劑提取，合并有機層，用10ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將50ml醚加入濃縮液中，濾集沉淀，減壓干燥，得504mg(產(chǎn)率83.8%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸，本品為一白色粉末。產(chǎn)品的紅外和核磁共振光譜與實例1相符。
實例5將0.522g的5-巰基-1-甲基-1H-四唑溶于2.0ml甲酰胺和8.0ml乙酰腈的混合溶劑中。向其中依次加入1.43g7β-(D-5-苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸及1.1ml亞磷酸三甲酯，在20-25℃攪拌1小時。將3ml 2NHCl和50ml水加入該溶液中，攪拌30分鐘。減壓濃縮。向濃縮液中加入40ml四氫呋喃-二氯甲烷(1∶1，V/V)的混合溶劑，溶液分兩層。分出水層，用20ml上述混合溶劑提取。合并有機層，用15ml水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，加醚，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得1.62g(產(chǎn)率93.8%)7β-(D-5-苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3300，2950，1780，1720，1645，1530cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.5-2.6(6H，m，-(CH2)3)，3.41(2H，ABq，J＝17HZ，2-CH2)，4.00(3H，S，-CH3)，4.15(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，4.44(1H，br，＞CH-)，5.20(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.56(1H，d，J＝5HZ，C7-H，7.3-8.2(5H，m，C6H5-)ppm實例6將20ml乙酰腈和4.66g亞磷酸三丁酯依次加到3.53g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸雙三乙胺鹽和1.45g5-巰基-1-甲基-1H-四唑的混合物中，在20-22℃反應(yīng)1小時。向其中加入70ml水后，減壓蒸除大部分乙酰腈。剩余液中加入30ml二氯甲烷，用1N NaOH調(diào)其pH至8.5使沉淀溶解。再用2NHCl調(diào)節(jié)pH至5.6，溶液分兩層。水層中加入60ml四氫呋喃和二氯甲烷混合溶劑(1∶1，V/V)，再用2NHCl調(diào)節(jié)pH至2.0，溶液又分兩層，分出有機層，水層用40ml上述混合溶劑提取，合并有機層，用20ml水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，向濃縮液中加入140ml醚，濾集沉淀，用醚洗滌，減壓干燥，得2.86g(產(chǎn)率95.1%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸，本品為一白色粉末。產(chǎn)品的核磁共振光譜與實例1相符。
實例7將6.0ml的甲酰胺和6.0ml的乙酰腈加到0.543g1-(2-二甲胺基乙基)-5-巰基-1H-四唑鹽酸鹽中，制成一混合溶液，將其加到1.00g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中，再加入0.50ml亞磷酸三甲酯。在20-25℃并攪拌下反應(yīng)2.0小時，然后向其中加入30ml乙酰腈和50ml醚，產(chǎn)生了樹脂樣的物質(zhì)。傾出上清液，用20ml丙酮洗滌樹脂樣物質(zhì)，然后依次加入10ml乙醇，50ml醚，2.5ml HCl的醚溶液(2mol/l)，攪拌混合液，濾集粉末狀沉淀，用醚洗滌之，減壓干燥，得1.27g(產(chǎn)率92.0%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-〔1-(2-二甲胺基乙基)-1H-四唑基-5〕甲硫基-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽。本品為一白色粉末。
紅外光譜(KBr)3140，3030，1773，1713，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6+D2O)δ1.3-2.4(6H，m，-(CH2)3-)，2.92(6H，S，-CH3×2)，3.5-3.9(4H，m，2-CH2和-CH2N＜)，4.30(2H，br，3-CH2)，4.5-4.9(3H，m，-CH2CH2N＜和＞CH-);5.03(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.58(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.92(4H，S，C6H5-)ppm
實例8在含有1.31g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸的四氫呋喃(5.0ml)和二氯甲烷(5.0ml)的混合溶液中加入2ml含有0.33g吡啶的四氫呋喃溶液，然后加入0.70ml的亞磷酸三甲酯。反應(yīng)物在20-25℃攪拌2小時，濾集粉末狀沉淀，用10ml四氫呋喃-二氯甲烷混合溶劑(1∶1，V/V)及10ml二氯甲烷洗滌。將產(chǎn)物溶于6.0ml乙酰腈和水的混合溶劑中(4∶1，V/V)，溶液進行硅膠層析，以乙酰腈-水(4∶1)作洗脫劑。洗脫液進行薄層層析(展開劑∶乙腈∶水∶99%的甲酸＝15∶5∶0.25，硅膠板60F-254，E.Merck出品，并用紫外檢測)，在Rf值0.27處收集所需組分，減壓濃縮，冷凍干燥，得1.21g(產(chǎn)率82.3%)7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-(1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。本品為一白色粉末。
紅外光譜(KBr)3370，3040，1775，1725，1660，1610cm1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.78(4H，br，-CH2-CH2-)，2.39(2H，br，CH2CO)，3.30(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，4.02(1H，br，＞CH-)，5.15(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.40(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.65(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.1-7.6(5H，m，C6H5-)，7.8-9.0(5H，m，吡啶)ppm
實例9將80ml四氫呋喃-二氯甲烷(1∶2，V/V)混合溶劑及1.74g5-巰基-1-甲基-1H-四唑加到4.93g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中。混合溶液攪拌5分鐘，加入3.7ml亞磷酸三甲酯，在20-25℃攪拌3小時。反應(yīng)液加21ml水，用4NHCl調(diào)節(jié)pH至2.0，溶液分兩層，水層用10ml四氫呋喃和20ml二氯甲烷的混合溶劑提取兩次，合并有機層，用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，濃縮液加醚，將固體物質(zhì)搗碎，濾集粉末狀沉淀，醚洗，減壓干燥，得5.23g(產(chǎn)率88%)7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-(1-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3270，3020，2920，1780，1725，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.4-2.4(6H，m，-(CH2)3)，3.69(2H，br，2-CH2)，3.94(3H，S，CH3)，4.30(2H，br，3-CH2)，5.05(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.65(1H，q，J＝5×8HZ，C7-H)，6.9-7.6(5H，m，C6H5-)，8.03(1H，d，J＝8HZ，OCONH)，8.83(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例10將80ml四氫呋喃-二氯甲烷(1∶2，V/V)的混合溶劑，1.74g5-巰基-1-甲基-1H-四唑和4.15g亞磷酸三乙酯加到4.77g7β-〔D-5-(對-叔丁基苯甲酰氨基)-5-羧基戊酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中?；旌先芤涸?0-25℃攪拌3小時，用同實例9同樣的方法后處理，得5.71g(產(chǎn)率90%)7β-〔D-5-(對-叔丁基苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基〕-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3300，2960，1780，1725，1640，1535cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.23(9H，S，CH3X3)，1.98(4H，br，-CH2CH2-)，2.43(2H，br，CH2CO)，3.43(2H，ABq，J＝17HZ，2-CH2)，4.00(3H，S，N-CH3)，4.16(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.01(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.60(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.65(4H，d，J＝8HZ，-C6H4-)ppm實例11將633mg的2-羧基甲硫基-5-巰基-1，3，4-噻二唑在約40℃溶入2ml甲酰胺和4ml乙酰腈混合溶劑中。然后將溶液冷卻至30℃，依次加入0.31ml亞磷酸三甲酯，689mg7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸三丁基胺鹽，0.20ml HCl的醚溶液(5mol/l)?；旌先芤涸?0-25℃攪拌1小時，加20ml水，減壓蒸除乙酰腈。殘余物中加10ml四氫呋喃，用4N HCl調(diào)節(jié)pH至2.6，然后再加15ml二氯甲烷，反應(yīng)液分兩層。分出水層，加入10ml四氫呋喃和15ml二氯甲烷，分出有機層。合并有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物進行硅膠層析，得580mg(產(chǎn)率81%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(2-羧基甲硫基-1，3，4-噻二唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3370，2950，1770，1710，1530，1390cm-1核磁共振(DMSO-d6+D2O)δ1.3-2.4(6H，m，-(CH2)3-)，3.59(2H，br，2-CH2)，4.10(2H，br，SCH2CO)，4.23(2H，br，3-CH2)，4.72(1H，t，J＝7HZ，＞CH-)，5.00(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.57(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.90(4H，S，C6H4＜)ppm實例12將689mg7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸的三丁基胺鹽加到含有240mg1-羧甲基-5-巰基-1H-四唑的2ml甲酰胺和4ml乙酰腈的混合溶液中。然后依次向其中加入1.0ml HCl的四氫呋喃溶液(1mol/l)，0.30ml亞磷酸三甲酯，攪拌混合液。向反應(yīng)液中加20ml水，減壓蒸除乙酰腈。濃縮液加10ml四氫呋喃，用4N HCl調(diào)節(jié)pH至2.6，加入15ml二氯甲烷后進行分離。合并有機層，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，濃縮液傾入醚中，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得507mg(產(chǎn)率82%)3-(1-羧甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3300，2940，1770，1710，1530，1390cm-1
核磁共振(DMSO-d6+D2O)δ1.3-2.4(6H，m，-(CH2)3-)，3.59(2H，br，2-CH2)，4.10(2H，br，SCH2CO)，4.23(2H，br，3-CH2)，4.72(1H，t，J＝7HZ，＞CH-)，5.00(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.57(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.90(4H，S，C6H4＜)ppm實例13在含有265mg4，6-二甲基-2-巰基-嘧啶鹽酸鹽的3.5ml甲酰胺和4ml乙酰腈的混合溶液中，依次加入0.31ml亞磷酸三甲酯，689mg7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸三丁基胺鹽?；旌衔镌?0-25℃攪拌1.5小時，用同實例12同樣的方法后處理，得573mg(產(chǎn)率91%)，7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(4，6-二甲基嘧啶基-2)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3260，2950，1775，1715，1580，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.3-2.3(6H，m，-(CH2)3-)，2.35(6H，S，CH3×2)，3.55(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，4.15(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，4.78(1H，br，＞CH-)，4.99(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.56(1H，q，J＝5×8HZ，C7-H)，6.93(1H，S，嘧啶)，7.87(4H，S，C6H4＜)，8.22(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm
實例14在1.01g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中依次加入10ml四氫呋喃，15ml二氯甲烷，0.70g2-乙氧羰基甲硫基-5-巰基-1，3，4-噻二唑，0.70g亞磷酸三乙酯。混合物在20-25℃攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入10ml水，用4N HCl調(diào)節(jié)pH至2.5，溶液分兩層。水層用10ml四氫呋喃和15ml二氯甲烷的混合溶劑提取，合并有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將濃縮液溶于少量丙酮中，然后將其傾入醚中，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得1.12g(產(chǎn)率87%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(2-乙氧羰基甲硫基-1，3，4-噻二唑基-5-)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3300，2950，1775，1715，1530，1490cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.20(3H，t，CH3)，1.4-2.4(6H，m，-(CH2)3-)，3.62(2H，br，2-CH2)，3.9-4.5(6H，m，COCH2，SCH2CO，3-CH2)，4.75(1H，t，J＝7HZ，＞CH-)，5.06(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.66(1H，br，C7-H)，7.90(4H，S，C6H4＜)，8.33(1H，br，CONH)ppm實例15在2.01g7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中依次加入4ml甲酰胺，4ml乙酯腈，0.95g吡啶和1.5ml亞磷酸三甲酯?；旌衔镌?0-25℃攪拌2小時。冷卻反應(yīng)液，加入40ml乙酰腈和20ml醚，產(chǎn)生樹脂樣沉淀，傾出上清液，沉淀用乙酰腈洗滌兩次，每次10ml。然后向其中加入50ml新鮮的乙酰腈，將沉淀搗碎，得到均勻的粉末，濾集粉末狀沉淀，用乙酰腈洗滌，減壓干燥，得1.90g(產(chǎn)率84%)7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3420，3060，2950，1770，1710，1390cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.30-2.60(6H，m，-(CH2)3-)，3.19(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，5.90(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.47(2H，ABq，J＝13HZ，3-CH2)，5.61(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.80(4H，s，C6H4＜)，8.0-9.1(5H，m，吡啶)ppm實例16在1.51g 7β-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中，依次加入6ml甲酰胺，1.10g異煙酰胺，6ml乙酰腈。攪拌5分鐘后，再加入0.75ml亞磷酸三甲酯，混合液在20-25℃攪拌2小時。然后向其中加入40ml乙酰腈和20ml醚，冷卻反應(yīng)液，分出反應(yīng)產(chǎn)生的樹脂樣物質(zhì)，用乙酰腈洗滌，然后將其溶入20ml水和乙酰腈(1∶1，v/v)的混合溶劑中，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至6.0，減壓濃縮，濃縮液用大網(wǎng)狀樹脂-2(100ml)進行柱層析，以水以及水和乙酰腈的混合溶劑作洗脫劑。收集含有終產(chǎn)物的組分，調(diào)節(jié)pH至6.0，減壓濃縮，冷凍干燥，得7β-(D-5-羧酸基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(4-氨基甲酰基-1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鈉。
紅外光譜(KBr)3380，1765，1705，1610，1460，1395cm-1核磁共振(D2O)δ1.4-2.6(6H，m，-(CH2)3-)，3.26(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH3)，4.58(1H，t，J＝7HZ，＞CH-)，5.11(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.53(2H，ABq，J＝13HZ，3-CH2)，5.61(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.78(4H，s，C6H4＜)，8.42 & 9.16(4H，分別為d，J＝7HZ，吡啶)ppm實例17將1.43g 7β-(D-5-苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸溶于6ml甲酰胺中，然后依次加入6ml乙酰腈，0.95g吡啶和1.1ml亞磷酸三甲酯，反應(yīng)在20-25℃進行兩小時，然后加入60ml乙酰腈，將其冷卻。傾出上清液后，余下的膠樣物質(zhì)用乙酰腈洗滌，然后加20ml水和乙酰腈(1∶1，v/v)的混合溶劑，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至6.0，減壓蒸除乙酰腈。殘余物以水作洗脫劑，用大網(wǎng)狀樹脂-2(100ml)進行柱層析。含有終產(chǎn)物的各組分合并，冷凍干燥，得7β-(D-5-苯甲酰氨基-5-羧酸基-戊酰氨基)-3-(1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鈉。
紅外光譜(KBr)3400，3050，1770，1610，1535，1485cm-1核磁共振(D2O)δ1.50-2.60(6H，m，-(CH2)3-)，3.19(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，4.37(1H，br，＞CH-)，5.11(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.23(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.64(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.30-9.10(10H，m，C6H5-和吡啶)ppm實例18將2ml甲酰胺，3ml乙酰腈和0.85g的異煙酰胺加到1.73g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中，攪拌混合物，在5分鐘之內(nèi)加入1.1ml的亞磷酸三甲酯，于20-25℃攪拌2小時。向生成物中加入1ml水，靜置10分鐘，然后再加10ml乙酰腈。該反應(yīng)液進行硅膠層析(用60g硅膠)，以水和乙酰腈(1∶4，V/V)的混合溶劑作洗脫劑，將含有終產(chǎn)物的各組分合并，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至6.5，減壓濃縮，冷凍干燥，得7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-(4-氨基甲?；?1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽。
紅外光譜(KBr)3400，1770，1725，1690，1610cm-1核磁共振(D2O)δ1.5-2.6(6H，m，-(CH2)3-)，3.35(2H，ABq，J＝17HZ，2-CH2)，4.02(1H，br，＞CH-)，5.17(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.47(2H，ABq，3-CH2)，5.56(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.0-7.6(5H，m，C6H5-)，8.32和9.11(4H，分別為d，J＝8HZ，吡啶)ppm實例19將1.93g亞磷酸三乙酯加到含有1.22g1-(2-二甲基乙基)-5-巰基-1H-四唑鹽酸鹽的5ml甲酰胺和4ml乙酰腈的混合溶液中，然后將含有2.47g7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸的5ml甲酰胺和5ml乙酰腈的混合液加到上述混合溶液中。整個混合液攪拌10分鐘，加2ml水，靜置10分鐘。減壓蒸除乙酰腈，殘余物倒入200ml冷水中，濾集沉淀，水洗，然后溶于乙酰腈和水(4∶1，V/V)的混合溶劑中。上述溶液用50g硅膠進行柱層析，以乙酰腈和水(4∶1，V/V)的混合溶劑作洗脫劑，合并含有終產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，冷凍干燥，得7β-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基)-3-〔1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑基-5〕甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3300，1760，1725，1600，1530cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.81(4H，br，-CH2CH2-)，2.40(2H，br，CH2CO)，2.63(6H，S，N(CH3)2)，3.31(2H，t，J＝6HZ，CH2N)，3.56(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，4.20(2H，br，3-CH2)，5.07(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.57(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.0-7.6(5H，m，C6H5-)，ppm
實例20將溶于2ml甲酰胺和8ml乙酰腈的0.79g5-巰基-2-甲基-1，3，4-噻二唑加到1.52g7β-(D-5-芐氧羰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中，再向其中加入1.25g亞磷酸三甲酯，于20-25℃下攪拌3小時。加15m水，攪拌10分鐘，減壓蒸除乙酰腈，殘余液中加10ml四氫呋喃，用22NHCl調(diào)節(jié)pH至2.6，加15ml二氯甲烷使混合液分為兩層。水層用6ml四氫呋喃和9ml二氯甲烷的混合溶劑提取兩次以上，提取液同有機層合并，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，濃縮液溶入少量丙同中，后倒入乙醚中。濾集沉淀物質(zhì)，醚洗，減壓干燥，得1.55g(產(chǎn)率83%)的7β-(D-5-芐氧羰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3280，2940，1775，1715，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.65(4H，br，-CH2CH2-)，2.17(2H，br，CH2CO)，2.68(2H，S，CH3)，3.63(2H，br，2-CH2)，4.36(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.00(3H，br，CH2OCO和C6-H和＞CH-)，5.62(1H，br，C7-H)，7.33(6H，m，C6H5-和CONH)，8.80(1H，br，CONH)ppm實例21將含有0.70g5-基-1-甲基-1H-四唑的2ml甲酰胺和8ml乙酰腈的混合液以及1.25g亞磷酸三乙酯，依次加到1.34g7β-(D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸中，在20-25℃攪拌3小時。反應(yīng)液用和實例20同樣的方法后處理，得1.39g(產(chǎn)率85%)7β-(D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3350，2960，1777，1710，1530cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7HZ，CH2CH3)，1.61(4H，br，-(CH2)2-)，2.18(2H，br，CH2CO)，3.67(2H，br，2-CH2)，3.93(3H，S，N-CH3)，3.96(2H，q，J＝7HZ，CH2CH3)，4.29(2H，br，3-CH2)，5.04(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.63(1H，q，J＝8×5HZ，C7-H)，7.26(1H，d，J＝8HZ，OCONH)，8.76(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例22將418mg的7β-(D-5-二苯基甲氧羰基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯和116mg 5-巰基-1-甲基-1H-四唑溶于4ml乙酸乙酯中。向上述溶液加入166mg亞磷酸三乙酯，于20-25℃攪拌1小時，加1ml正己烷。該混合液進行硅膠層析，以乙酸乙酯和正己烷(4∶1，V/V)的混合溶劑作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的組分，減壓濃縮。濃縮物中加醚，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得7β-(D-5-二苯基甲氧羰基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰氨基)-3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯。
紅外光譜(KBr)3350，3030，2930，1775，1715cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ1.30-2.40(6H，m，-(CH2)3-)，3.68(2H，br，2-CH2)，3.88(3H，S，N-CH3)，4.24(2H，br，3-CH2)，4.90-5.20(2H，m，C6-H和＞CH-)，5.73(1H，q，J＝5×8HZ)，6.83和6.90(2H，S，-CSOCH＜×2)，7.10-7.60(20H，m，C6H5-×4)，7.91(4H，S，C6H4＜)，8.87(1H，d，J＝8HZ，-CONH-)ppm實例23將1ml甲酰胺和3ml乙酰腈加到477mg7β-(D-5苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和114mg的硫脲中形成溶液，向該溶液加248mg亞磷酸三甲酯，于20-25℃攪拌2小時。生成物中加50ml乙酰腈，濾集結(jié)晶狀沉淀，用乙酰腈洗滌，干燥，得466mg(產(chǎn)率87%)7β-(D-5-苯甲酰氨基-5-羧基戊酰氨基)-3-氨甲酰亞氨?；蚣谆?3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3270，3050，1765，1645，1600，1580，1535cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ1.5-2.6(6H，m，-(CH2)3-)，3.45(2H，S，2-CH2)，3.6-4.6(3H，m，3-CH2和＞CH-)，5.07(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.56(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，7.4-8.2(5H，m，C6H5-)ppm實例24加12ml乙酸乙酯到582mg7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和174mg5-巰基-1-甲基-1H-四唑中成溶液，向該溶液中依次加入0.25ml的亞磷酸三甲酯和0.2ml HCl的醚溶液(5mol/L)，于20-25℃下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加10ml水，用2N HCl調(diào)節(jié)pH至2，溶液分兩層，分出水層，加10ml乙酸乙酯，又分兩層，合并有機層，用5ml鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，濃縮液中加醚，濾集粉末狀沉淀，洗滌，干燥，得804mg(產(chǎn)率89%)3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)1776，1734，1672cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ3.67(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.73(2H，S，CH2CO)，3.92(3H，S，N-CH3)，4.29(2H，ABq，J＝13HZ，3-CH2)，5.05(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.66(1H，q，J＝5×8HZ，C7-H)，6.90和7.29(3H，噻吩基)9.10(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例25450mg7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸三乙基胺鹽，用和實例24同樣的方法進行反應(yīng)和后處理，得385mg(產(chǎn)率86%)3-(1-甲基-1H-四唑基-5)甲硫基-7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)1780，1720，1668cm-1核磁共振(DMSO-d6+D2Oδ3.56(2H，S，CH2CO)，3.69(2H，br，2-CH2)，3.95(3H，S，N-CH3)，4.27(2H，br，3-CH2)，5.03(1H，d，J＝4.5HZ，C6-H)，5.63(1H，d，J＝4.5HZ，C7-H)，7.30(5H，S，C6H5-)ppm實例26將423mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)乙酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽二水合物懸浮于4ml甲酰胺和4ml乙酰腈的混合溶劑中。向該懸浮液中依次加入315mg 1-(2-二甲氨基乙基)-5-巰基-1H-四唑鹽酸鹽，0.45ml亞磷酸三甲酯和0.20ml HCl的醚溶液(5mol/l)，在20-25℃攪拌1.5小時。加5ml水，于20-25℃下減壓濃縮。濃縮液中加50ml水，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至5.8，然后用大網(wǎng)狀樹脂-2進行柱層析，以水和丙酮(4∶1，V/V)的混合溶劑作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的各組分，減壓濃縮，冷凍干燥，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑基-5〕甲硫基-3-頭孢-4-羧酸。
紅外光譜(KBr)3320，1765，1670，1610cm-1核磁共振(D2O)δ3.30(6H，S，-N(CH3)2)，3.3～4.0(6H，m，CH2CO和2-CH2和-CH2N＜)，4.21(2H，br，3-CH2)，4.88(2H，t，J＝6HZ，N-CH2)，5.10(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.63(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.50(1H，S，噻唑)ppm實例27將103mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于2ml乙酰腈中。依次向該懸浮液中加入0.10ml吡啶，0.21ml亞磷酸三乙酯和0.2ml醋酸，于20-25℃攪拌8小時。減壓濃縮，濃縮液中加10ml四氫呋喃，濾集粉末狀沉淀，減壓濃縮(干燥)，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3350，1771，1660，1620cm-1核磁共振(D2O)δ3.18和3.65(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.94(3H，S，OCH3)，5.23(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.30和5.56(2H，ABq，J＝15HZ，3-CH2)，5.80(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.19(1H，S，噻唑)，7.9～8.2和8.4～9.0(2H和3H，m，吡啶)ppm實例28將103mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲基亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于2ml乙酰腈中。依次向該懸浮液中加入0.15ml的2，3-環(huán)戊烯基吡啶，0.21ml亞磷酸三乙酯和0.2ml的乙酸，于20-25℃攪拌5.5小時。再加0.1ml的醋酸，繼續(xù)攪拌1小時。減壓濃縮，濃縮液中加10ml四氫呋喃，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，3-環(huán)戊烯基-1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3350，1765，1665，1615cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ2.0-2.5(2H，m，-CH2CH2CH2-)，3.0-3.5(4H，m，-CH2CH2CH2-)，3.16和3.46(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.94(3H，S，OCH3)，5.20(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.23和5.47(2H，ABq，J＝17HZ，3-CH2)，5.79(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.84(1H，S，噻唑)，7.5-7.8和8.05-8.55(1H和2H，m，吡啶)ppm實例29將207mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于4ml乙酰腈中，依次向該懸浮液中加343mg煙酸甲酯，0.43ml亞磷酸三乙酯和0.4ml的醋酸，在20-25℃攪拌7小時。減壓濃縮，濃縮液中加10ml四氫呋喃，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得218mg(產(chǎn)率82%)7β-〔2-2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲氧羰基-1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3375，1770，1735，1665，1620cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ3.18和3.17(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.94(3H，S，NOCH3)，4.01(3H，S，COOCH3)，5.26(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.34和5.69(2H，ABq，J＝15HZ，3-CH2)，5.78(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.81(1H，S，噻唑)，8.0-8.3和8.8-9.25(1H，和2H，m，吡啶)，9.55(1H，br，吡啶)ppm實例30將207mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于4ml乙酰腈中。依次向懸浮液中加入0.25mlα-甲基吡啶，0.43ml亞磷酸三乙酯和0.4ml乙酸，于20-25℃下攪拌7小時，減壓濃縮，將10ml四氫呋喃加到濃縮液中，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基-1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽，紅外光譜(KBr)3350，1770，1660，1620cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ2.81(3H，S，CH3)，3.17和3.50(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.95(3H，S，OCH3)，5.22(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.28和5.53(2H，ABq，J＝17HZ，3-CH2)，5.81(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.90(1H，S，噻唑)，7.6-7.95和8.15-8.45及8.55-8.75(2H和1H及1H，m，吡啶)ppm
實例31將207mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和183mg的異煙酰胺溶于1ml甲酰胺中，依次向該溶液中加入2ml乙酰腈，0.43ml亞磷酸三乙酯和0.2ml醋酸，于20-25℃攪拌3小時。減壓濃縮。將濃縮液慢慢滴加到50ml四氫呋喃中，濾集粉末狀沉淀，減壓干燥，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲?；?1-吡啶基)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3250，3150，1765，1680，1615cm-1核磁共振(D2O+NaHCO3)δ3.21和3.70(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.95(3H，S，OCH3)，5.26(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.37和5.67(2H，ABq，J＝15HZ，3-CH2)，5.80(1H，d，J＝5HZ，C7-H)，6.87(1H，S，噻唑)，8.31和9.08(分別為2H，d，J＝7HZ，吡啶)ppm實例32將413mg的7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和0.36g的咪唑并(1，2-a)吡啶溶于1ml甲酰胺中。依次向該溶液中加入2ml乙酰腈，0.86ml亞磷酸三乙酯和0.8ml的醋酸，在20-25℃攪拌14小時，減壓濃縮。將濃縮液慢慢滴加到70ml四氫呋喃中，濾集粉末狀沉淀。將該粉末溶于20ml水中，用大網(wǎng)狀樹脂-2進行柱層析，以水和乙酰腈(9∶1，V/V)的混合溶劑作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的各組分，減壓濃縮，冷凍干燥，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶鎓基-1)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3375，1765，1610cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ2.97和3.44(2H，ABq，J＝17HZ，2-CH2)，3.77(3H，S，OCH3)，4.97(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.22和5.35(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.58(1H，dd，J＝5×8HZ，C7-H)，6.65(1H，S，噻唑)，7.13(2H，br，NH2)，7.35-7.6和7.8-8.1及8.25-8.7又及8.8-8.95(1H和1H及3H又及1H，m，咪唑并吡啶)，9.41(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例33將413mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和354mg的咪唑并〔1，5-a〕吡啶溶于1ml甲酰胺中，加1ml乙酰腈和0.86ml亞磷酸三乙酯，于20-25℃下攪拌10小時。生成物用和實例32同樣的方法后處理，得7β-〔2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(咪唑并〔1，5-a〕吡啶鎓基-2)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3375，1765，1655，1610cm-1
核磁共振(DMSO-d6)δ3.13和3.45(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.77(3H，S，OCH3)，5.00(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.04和5.51(2H，ABq，J＝15HZ，3-CH2)，5.59(1H，dd，J＝5×8HZ，C7-H)，6.66(1H，S，噻唑)，7.13(2H，br，NH2)，6.9-7.4和7.7-7.9及8.4-8.7(2H和1H及1H，m)和8.47和10.03(分別為1H，br，咪唑并吡啶)，9.37(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm實例34將413mg7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸和357mg的咪唑并〔1，2-b〕噠嗪溶于1ml甲酰胺中，再加1ml甲酰胺和0.86ml亞磷酸三乙酯，于20-25℃下攪拌5小時。以同實例32同樣的方法進行后處理，得7β-〔2-(2-氨基噻唑基-4)-2-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(咪唑并〔1，2-b〕噠嗪鎓基-1)甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
紅外光譜(KBr)3375，1765，1665，1610cm-1核磁共振(DMSO-d6)δ3.30和3.48(2H，ABq，J＝18HZ，2-CH2)，3.77(3H，S，OCH3)，4.98(1H，d，J＝5HZ，C6-H)，5.25和5.51(2H，ABq，J＝14HZ，3-CH2)，5.59(1H，dd，J＝5×8HZ，C7-H)，6.65(1H，S，噻唑)，7.13(2H，br，NH2)，7.90(1H，dd，J＝4×9HZ)和8.37(2H，br)和8.99(1H，d，J＝4HZ)和9.27(1H，d，J＝9HZ，咪唑并噠嗪)8.42(1H，d，J＝8HZ，CONH)ppm
權(quán)利要求
1.具有下列通式的化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，
其中R代表氫原子，?；虿煌邗；谋Ｗo基團，Q代表氫原子或酯殘基，Y代表親核化合物的殘基，虛線表示頭孢環(huán)2位或3位上的雙鍵，特征為由具有下列通式的化合物或其鹽與親核化合物或其鹽以
[R，Q及虛線與上述說明具有同樣含意]及具通式
的化合物進行反應(yīng)，其中R1，R2，和R3各自代表含不超過8個碳原子的烴基，或R1和R2，R1和R3或者R2和R3可以結(jié)合起來成為聚甲烯基團。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R1，R2和R3各自為C1-8烴基。
3.按照權(quán)利要求
1的方法，其中通式為
的化合物是亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯，亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三正丁酯。
4.按照權(quán)利要求
1的方法，其中虛線表示頭孢環(huán)3位上的雙鍵。
5.按照權(quán)利要求
1的方法，其中親核化合物是含氮親核化合物。
6.按照權(quán)利要求
1的方法，其中親核化合物是含硫親核化合物。
7.按照權(quán)利要求
1的方法，其中以R表示的酰基是具有下列通式的基團
其中RZ是氨基，可以用氨基保護基團將其保護起來，為此目的所需的保護基團，在β-內(nèi)酰胺類和肽類的合成領(lǐng)域里是常用的。
專利摘要
具有下列通式的化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，
文檔編號C07D501/26GK87101581SQ87101581
公開日1987年9月30日 申請日期1987年2月27日
發(fā)明者藤建三, 石橋幸雄 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan