專利名稱:吡啶甲基烷(芳)基酮的制備方法
本發(fā)明屬于對僅含成環(huán)氮的雜環(huán)化合物的2、3或4位的取代甲基進行?；磻挠袡C合成領域。其國際專利分類號為CO7D213/50。
吡啶甲基烷(芳)基酮是制備多種化學藥品和化工產(chǎn)品的重要中間體。
吡啶甲基烷(芳)基酮的制備方法，均是采用甲基吡啶為原料，酸酐或酰鹵作酰化劑反應而制得。相關的已有技術文獻有1.J.Org.Chem.22939(1957)2.GB 2，065，642(1981)
3.JaPPan KaKai 75，192，571(1975)
以上制備方法，采用活潑金屬或金屬烷基化合物等強堿性物質(zhì)作催化劑，與酸酐或酰鹵反應生成4(2)-吡啶甲基烷(芳)基酮。其反應通式是
采用活潑金屬或金屬烷基化合物作催化劑，增強吡啶環(huán)上取代甲基碳上的負電性，以利于?；噭┧狒?，酰鹵作親電進攻，而有利于反應進行。
以上合成方法必須在嚴格無水，無氧條件下進行反應，反應條件高，分離純化困難，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明力圖通過改變催化劑，反應溶劑，探索最佳反應溫度，反應時間，而力求得到一種操作簡便、成本低、收率高、反應條件易于實現(xiàn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備2-吡啶甲基烷(芳)基酮
3-吡啶甲基烷(芳)基酮
(Ⅱ)和4-吡啶甲基烷(芳)基酮
(Ⅲ)的合成方法，(R＝
)。
本發(fā)明采用4(2、3)-甲基吡啶為原料，酰鹵或酸酐為?；瘎┻M行?；磻苽浠衔铫?Ⅰ、Ⅱ)，其特征在于以劉易斯酸為催化劑，以氯化烷烴、二硫化碳、硝基苯為溶媒，于0℃～35℃，反應0.5～10小時。
本發(fā)明采用的催化劑劉易斯酸是指三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅、四氯化錫、三氟化硼。采用劉易斯酸作催化劑，增強了酰化試劑酰鹵、酸酐羰基碳原子上的正電性，使?；瘎┓磻钚栽鰪姡瑥亩档头磻獥l件，有利于反應進行。在這五種劉易斯酸催化劑中，以三氯化鐵、三氯化鋁為最佳。
本發(fā)明采用的氯化烷烴溶媒，是指二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
本發(fā)明的反應時溫度控制在0℃～35℃，以15℃～25℃為宜，以20℃～25℃為最佳。反應時間0.5～10小時，以0.5～8小時為宜，以1～5小時為最佳。
本發(fā)明是按下述方法實現(xiàn)的。
以4(2，3)-甲基吡啶為原料，酰鹵或酸酐為?；瘎?，以氯代烷烴或二硫化碳或硝基苯為溶媒，在劉易斯酸的催化下反應而制得化合物Ⅲ(Ⅰ，Ⅱ)
在反應容器中加入甲基吡啶、酰鹵、或酸酐，反應溶媒、控制溫度在0℃～35℃，攪拌反應0.5～10小時。經(jīng)堿化、提取、減壓蒸餾，即可得產(chǎn)品Ⅲ(Ⅰ或Ⅱ)。
反應中所用的?；瘎┩ㄊ綖镽COR′R′＝F，Cl，Br，I，-OCOR;R＝C1-5，
當R′＝Cl，Br，-OCOR;R＝C1-2，
時，對催化劑劉易斯酸的適應性好，使用三氟化硼、四氯化錫、三氯化鋁、二氯化鋅、三氯化鐵中任何一種劉易斯酸作催化劑，任選氯代烷烴、二硫化碳、硝基苯中之一作溶媒，反應溫度在0℃～25℃，反應時間在0.5～8小時，即能實現(xiàn)反應而制得化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ，其收率55%以上，高于已有技術收率25%左右。當R′＝F，I;R＝C3-5時，由R′的極性變化大，R的碳鏈增長，使反應的難度增加，對催化劑劉易斯酸的選擇性增強，以采用三氯化鋁，三氯化鐵作催化劑最佳。溶媒多選用二硫化碳，反應溫度0℃～35℃，反應時間0.5～10小時，可制得產(chǎn)物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ。其收率為40%～50%。
本發(fā)明在新型強心藥氰甲雙吡酮的合成中應用廣，吡啶甲基烷(芳)基酮是合成氰甲雙吡酮(Milrinone)的關鍵中間體。本發(fā)明使用常規(guī)設備，反應條件易于實現(xiàn)，操作簡便、安全、成本低，收率一般在50%以上，較之已有技術收率高20%左右，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
典型實施例于下1.4-吡啶基丙酮的合成4-吡啶基丙酮結構式為
。在0℃時加入二硫化碳500ml，三氯化鋁146g，4-甲基吡啶117ml，乙酰鹵(或乙酐)81.6ml，于三口反應并中，攪拌2小時后，升溫至25℃～35℃反應3～5小時。將反應液傾入冰水中，堿化、抽濾、濾液用氯仿提取。提取液用無水硫酸鈉干燥，回收氯仿減壓蒸餾，收集120℃～130℃/15mmHg餾分，得淺黃色油狀物。以甲基吡啶計算收率50%以上。
分析數(shù)據(jù)IR 1719Cm-1NMR 8.4(d)7.0(d)3.6(s)2.1(s)MS M/e 135(M)2.4-吡啶甲基苯基酮的合成。
4-吡啶甲基苯基酮的結構式為
。加入二氯甲烷70ml，三氯化鋁25g，4-甲基吡啶19.5ml，苯甲酰氯(或苯甲酸酐)23.2ml于三口反應并中。攪勻后在室溫反應3～5小時后，傾入冰水中，堿化，抽濾，用氯仿提取。蒸去溶媒和未反應完的甲基吡啶，冷卻，析出固體，用石油醚重結晶，得33g產(chǎn)品。mP113℃，收率82%。
3.3-吡啶甲基丙酮的合成3-吡啶基丙酮的結構式為
。在0℃時加入二硫化碳(或二氯乙烷)80ml，三氯化鐵25g，3-甲基吡啶19.5ml，乙酰氯(或乙酐)13.6ml于三口反應并中。攪勻，升至室溫3～6小時后，傾入冰水中，堿化，抽濾，濾液用氯仿提取，提取液加入無水硫酸鈉干燥。常壓蒸去氯仿，減壓蒸餾收集115℃～125℃/15mmHg餾分，得黃色油狀物14.8g，收率55%。
4.3-吡啶甲基苯基酮的合成3-吡啶甲基苯基酮的結構式為
在0℃時加入四氯化碳或硝基苯80ml，四氯化錫(或三氟化硼)35g，3-甲基吡啶19.5ml，苯甲酰氯(或苯甲酸酐)23.2ml于三口反應并中，攪勻升至室溫反應3～6小時后，傾入冰水中，堿化，抽濾，濾液用氯仿提取，減壓蒸去溶媒和未反應的甲基吡啶，冷卻，析出固體。用石油醚重結晶得31.5g產(chǎn)品，MP48℃，收率80%。
權利要求
1.一種以2-甲基吡啶或3-甲基吡啶或4-甲基吡啶為原料，以酰鹵或酸酐RCOR1(R1=F，Cl，Br，I，-OCOR；R=C1-5，
)為?；瘎┲苽?-吡啶甲基烷(芳)酮
或3-吡啶甲基烷(芳)酮
(Ⅱ)或4-吡啶甲基烷(芳)基酮
(Ⅲ)的合成方法；其特征在于以劉易斯酸作催化劑，以氯代烷烴，二硫化碳，硝基苯為反應溶媒，在0℃～35℃反應0.5～10小時。
2.一種如權利要求
1所說的化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ的合成方法;其特征在于所說的劉易斯酸催化劑是指三氯化鋁、三氯化鐵、二氯化鋅、四氯化錫、三氟化硼。其中以三氯化鋁、三氯化鐵為宜，以三氯化鋁為最佳。
3.一種如權利要求
1或權利要求
2所說的化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ的合成方法;其特征在于所采用的溶媒氯代烷烴是二氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷。
4.一種如權利要求
2所說的化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ的合成方法;其特征在于所采用的反應溶媒是二硫化碳，硝基苯。
5.一種如權利要求
1或權利要求
2或權利要求
4所說的化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ的合成方法;其特征在于反應溫度為0℃～35℃，反應時間為0.5～10小時，以0.5～8小時為宜，以2～5小時為最佳。
6.一種如權利要求
3所說的化合物Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ的合成方法，其特征在于反應溫度為0℃～35℃，反應時間為0.5～10小時，以0.5～8小時為宜，以2～5小時為最佳。
專利摘要
本發(fā)明以2或3或4位甲基吡啶為原料，以酰鹵或酸酐RCOR＇(R＇＝F，Cl，Br，I，-OCOR；R＝C
文檔編號C07D213/00GK87102628SQ87102628
公開日1988年10月19日 申請日期1987年4月3日
發(fā)明者田祖光, 向前, 秦天進, 方萍, 呂立明 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan