專(zhuān)利名稱(chēng)：含丙交酯的聚合物和醫(yī)療材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療材料和生產(chǎn)該材料的方法。
背景手術(shù)中使用的含聚丙交酯的醫(yī)療材料的優(yōu)點(diǎn)在于手術(shù)后無(wú)需從人體中取出，因?yàn)檫@些材料在活的有機(jī)體中可以水解并被吸收，但也有一個(gè)缺點(diǎn)是較低的強(qiáng)度保留，并在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)在活的有機(jī)體中強(qiáng)度被破壞。因而必須提高聚丙交酯的分子量以改善強(qiáng)度；但是，聚丙交酯的分子量過(guò)高則熱加工能力易被破壞。例如，當(dāng)聚丙交酯加熱到高于熔點(diǎn)進(jìn)行成型時(shí)，由于熱分解，其分子量極大地下降。因此，加熱時(shí)維持相當(dāng)?shù)姆肿恿康那闆r下且能保留強(qiáng)度是困難的。
本發(fā)明的目的是提供一種熱加工性能好，并可用作固定器械，或能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持較高強(qiáng)度的醫(yī)療材料，以及生產(chǎn)該材料的方法。
圖2顯示抗彎強(qiáng)度保留的測(cè)定結(jié)果。
圖3顯示輸出強(qiáng)度保留的測(cè)定結(jié)果。
圖4顯示測(cè)試丙酮洗滌之后PLLA樣品得到的結(jié)果。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明人針對(duì)上述缺點(diǎn)進(jìn)行了廣泛的研究，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)降低所含的小分子的乳酸組分尤其是丙交酯的含量可以得到低分子量并具有較高的強(qiáng)度保留的聚丙交酯。
本發(fā)明提供下列醫(yī)療材料以及生產(chǎn)該材料的方法1．一種含丙交酯的聚合物的醫(yī)療材料，所述聚合物通過(guò)GPC測(cè)定的重均分子量低于400,000，且丙交酯含量不高于4,000ppm。
2．根據(jù)第1項(xiàng)的醫(yī)療材料，其中初始的抗彎強(qiáng)度不小于100兆帕，在37℃磷酸緩沖溶液中浸泡90天后的抗彎強(qiáng)度不小于初始強(qiáng)度的80％。
3．根據(jù)第1項(xiàng)的醫(yī)療材料，其中該醫(yī)療材料用作骨骼的固定器械。
4．根據(jù)第3項(xiàng)的醫(yī)療材料，其中骨骼的固定器械是銷(xiāo)、螺絲、釘、骨髓內(nèi)的釘、板、墊圈、肘釘、錨或線。
5．一種生產(chǎn)醫(yī)療材料的方法，其特征在于通過(guò)選自由(1)真空熱干燥步驟、(2)溶劑洗滌步驟和(3)聚合時(shí)減小壓力所組成的組中的至少一個(gè)步驟處理含丙交酯的聚合物使得丙交酯的含量降低到不超過(guò)4,000ppm。
6．一種調(diào)節(jié)醫(yī)療材料的強(qiáng)度保留的方法，其特征在于調(diào)節(jié)丙交酯的含量。
本發(fā)明提供的醫(yī)療材料可用作骨骼固定器械(銷(xiāo)、螺絲釘、釘、骨髓內(nèi)的釘、板、墊圈、肘釘、錨或線)，骨骼間隔器械，骨骼彌補(bǔ)物，手術(shù)縫合線，繃帶(繩)，用于系帶的材料等，有各種形式，包括單股絲，線，編織織物，無(wú)紡織物，機(jī)織織物，各種成型物品等。
含丙交酯的聚合物的例子包括聚L-丙交酯(PLLA)，聚D-丙交酯(PDLA)，聚D,L-丙交酯(PDLLA),L-、D-、和DL-丙交酯和乙交酯的共聚物(P(LA/GA)),L-、D-、和DL-丙交酯和己內(nèi)酯的共聚物(P(LA/CL))。
含丙交酯的聚合物骨架中的丙交酯(L-、D-或DL-)含量不少于30摩爾％，優(yōu)選不少于50摩爾％，更優(yōu)選不少于70摩爾％，還更優(yōu)選不少于80摩爾％，特別優(yōu)選不少于90摩爾％。優(yōu)選的含丙交酯的聚合物是聚L-丙交酯(PLLA)。
通過(guò)凝膠滲透色譜測(cè)定的含丙交酯的聚合物的重均分子量應(yīng)小于400,000，優(yōu)選在50,000-350,000之間，更優(yōu)選在100,000-250,000之間，尤其優(yōu)選在130,000-210,000之間。
本發(fā)明的醫(yī)療材料的初始抗彎強(qiáng)度為大約100-300兆帕之間，優(yōu)選為大約180-250兆帕之間。
在37℃磷酸緩沖溶液中浸泡90天后，本發(fā)明的醫(yī)療材料的抗彎強(qiáng)度不小于初始強(qiáng)度的80％，優(yōu)選不小于85％，更優(yōu)選不小于90％。
除丙交酯作為聚合的起始物質(zhì)之外，低分子量的乳酸組分包括在熔融成型過(guò)程中通過(guò)熱分解形成的乳酸，乳酸二聚物，乳酸三聚物等。
丙交酯的含量不高于4,000ppm，優(yōu)選不高于3,500ppm，更優(yōu)選不高于3,000ppm，還更優(yōu)選不高于2,000ppm，特別優(yōu)選不高于1,000ppm。
通過(guò)由(1)真空熱干燥步驟、(2)溶劑洗滌步驟和(3)聚合時(shí)減小壓力所組成的組中的至少一個(gè)步驟處理使得丙交酯的含量降低到低于預(yù)先設(shè)定的濃度。
● 真空熱干燥步驟在溫度大約100-120℃，壓力大約1-10毫米汞柱下干燥10-20小時(shí)。
● 溶劑洗滌步驟指將含丙交酯的聚合物浸泡在有機(jī)溶劑，如丙酮、乙酸乙酯、丁醇等中，隨后將含丙交酯的聚合物置于索氏提取器中抽提5-12小時(shí)，再揮發(fā)有機(jī)溶劑。
● 聚合時(shí)減小壓力指，當(dāng)聚合進(jìn)行到一定階段時(shí)，降低幾十毫米汞柱的壓力，并維持幾小時(shí)。
作為本發(fā)明的醫(yī)療材料的一個(gè)實(shí)例的骨骼固定器械可以通過(guò)將丙交酯含量不超過(guò)4,000ppm的含丙交酯聚合物熔融成型或擠出成型，拉伸成型制品并擠壓或切削拉伸制品而得到。
根據(jù)本發(fā)明，即使用于生產(chǎn)醫(yī)療材料的起始物質(zhì)的含丙交酯的聚合物中丙交酯的含量超過(guò)4,000ppm，也可以通過(guò)真空熱干燥步驟或溶劑洗滌步驟可以使得所得醫(yī)療材料中的丙交酯含量降低到不高于4,000ppm，而這些步驟可以在(1)當(dāng)聚合物為聚合物碎片時(shí)，(2)熔融成型或擠出成型之后，(3)拉伸后或(4)產(chǎn)品擠壓或切削加工之后進(jìn)行。
拉伸步驟可以通過(guò)任意方法進(jìn)行，如單軸，雙軸或多軸牽引拉伸，固相擠出，流體靜壓擠出等。拉伸率通常不超過(guò)10。本發(fā)明中用作醫(yī)療材料的含丙交酯的聚合物也可不經(jīng)拉伸。
本發(fā)明的醫(yī)療材料可以通過(guò)，例如，用造粒機(jī)對(duì)含不超過(guò)4,000ppm丙交酯的聚合物進(jìn)行造粒；通過(guò)注壓成型擠出粒子得到模壓制品；在不低于聚合物的玻璃化溫度但不高于熔點(diǎn)的溫度下對(duì)模塑制品通過(guò)靜壓擠出進(jìn)行拉伸；和使用銑床、銑刀等切削或用壓模機(jī)擠壓而得到。
加入到本發(fā)明的醫(yī)療材料中的物質(zhì)的實(shí)例包括生物陶瓷、如羥磷灰石、A-W結(jié)晶玻璃、氧化鋁、氧化鋯、磷酸三鈣(TCP)、碳、生物玻璃、磷酸鈣和骨骼生長(zhǎng)因子如BMP(骨骼生長(zhǎng)蛋白質(zhì))，TGF-β,IGF-I和IGF-Ⅱ(胰島素類(lèi)生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ )。生物陶瓷的粒徑為大約1-300微米，醫(yī)療材料可以含1-90％這樣的生物陶瓷。這些物質(zhì)可以通過(guò)捏合或涂在醫(yī)療材料的表面等手段加入醫(yī)療材料中。
對(duì)于生產(chǎn)醫(yī)療材料的方法，可以通過(guò)調(diào)節(jié)醫(yī)療材料中的丙交酯含量使得每一應(yīng)用中的抗彎強(qiáng)度保留得到優(yōu)化。
含100-4000ppm丙交酯的醫(yī)療材料適用于8-16周能夠治愈的部分，如骨骼(骨骼固定器械，骨骼間隔器械，骨骼彌補(bǔ)物)。
含1-100ppm丙交酯的醫(yī)療材料適用于手術(shù)后超過(guò)16周才能夠治愈的部分的骨骼固定器械、骨骼間隔器械、骨骼彌補(bǔ)物(例如腿部增長(zhǎng)手術(shù))。
含5000-8000ppm丙交酯的醫(yī)療材料適用于1-2周能夠治愈的部分，如肌肉和皮膚。
含4000-5000ppm丙交酯的醫(yī)療材料適用于2-8周能夠治愈的部分，如肺和肝臟。
本發(fā)明的醫(yī)療材料即使是低分子量的聚合物除抗彎強(qiáng)度以外還能明顯地改善其它多種強(qiáng)度如輸出強(qiáng)度，抗拉強(qiáng)度等的保留。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式下列實(shí)例用于描述本發(fā)明，但對(duì)發(fā)明并不限制。
丙交酯的含量通過(guò)HPLC在下列條件下測(cè)定檢測(cè)器RID-6A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；泵LC-9A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；柱箱加熱爐CTO-6A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；柱連續(xù)填隙式填充柱GPC-801C,-804C,-806C,-8025C(Shimazu公司的產(chǎn)品)；分析條件溶劑氯仿；流速1毫升/分鐘；樣品量200微升(0.5重量/重量％的樣品溶于氯仿中)；柱溫40℃。
重均分子量通過(guò)凝膠滲透色譜在以下條件測(cè)定檢測(cè)器RID-6A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；泵LC-6A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；柱箱加熱爐CTO-6A(Shimazu公司的產(chǎn)品)；柱連續(xù)的Shodex K-802,K-804和K-805(Showa Denko K.K.的產(chǎn)品)；分析條件溶劑氯仿；流速1毫升/分鐘；樣品量100微升(0.5重量/重量％的樣品溶于氯仿中)；柱溫40℃。制備例1-8聚L-丙交酯的合成通過(guò)常規(guī)的L-丙交酯的本體開(kāi)環(huán)聚合合成PLLA聚合物(樣品標(biāo)記為No.1-8)。得到的PLLA物質(zhì)(顆粒狀)的重均分子量在200,000-220,000之間。隨后顆粒狀PLLA進(jìn)行真空熱干燥(在120℃，1-10毫米汞柱負(fù)壓下干燥10小時(shí))得到顆粒狀的丙交酯含量降低的PLLA聚合物。
每一批顆粒狀的PLLA聚合物樣品不經(jīng)造粒直接在成型溫度200-210℃下擠出成型得到粒徑16毫米的圓柱形彈丸。PLLA彈丸進(jìn)行真空熱干燥(在120℃，1-10毫米汞柱負(fù)壓下干燥10小時(shí))得到顆粒狀的丙交酯含量降低的PLLA彈丸。隨后每一批PLLA彈丸用靜壓擠出機(jī)在120-140℃的成型溫度下以2.5的拉伸率進(jìn)行拉伸，制成直徑10毫米的PLLA圓棒。每一拉伸后的PLLA圓棒切削后做成PLLA螺絲樣品，其螺紋頂直徑4.5毫米，總長(zhǎng)30毫米(樣品No.1-8)。凝膠滲透色譜測(cè)定的重均分子量和高壓液相色譜測(cè)定的殘余丙交酯含量的結(jié)果如表1所示。測(cè)試?yán)?測(cè)定輸出強(qiáng)度的保留將制備例1-8合成得到的螺絲樣品No.1-8浸入37℃的磷酸鹽緩沖溶液PBS(pH=7.4)中3個(gè)月后取出，測(cè)定每一樣品的輸出強(qiáng)度保留。
輸出強(qiáng)度測(cè)試使用Shimazu公司的產(chǎn)品AUTOGRAPH AG-5000B進(jìn)行，測(cè)試速度為1毫米/分鐘。通過(guò)將樣品浸沒(méi)在磷酸鹽緩沖溶液PBS中，經(jīng)預(yù)定的時(shí)間后取出通過(guò)可降解性試驗(yàn)進(jìn)行物理性能的測(cè)試。測(cè)試結(jié)果如表1和

圖1所示。
表1

從表1和圖1的結(jié)果證實(shí)當(dāng)殘余丙交酯含量在4000ppm左右樣品的輸出強(qiáng)度保留急劇地變化。測(cè)試?yán)?抗彎強(qiáng)度保留的測(cè)定通過(guò)L-丙交酯的常規(guī)本體開(kāi)環(huán)聚合合成分別含100ppm,2500ppm和5000ppm丙交酯的顆粒狀PLLA聚合物。得到的顆粒狀PLLA聚合物進(jìn)行真空熱干燥(在120℃，1-10毫米汞柱負(fù)壓下干燥10小時(shí))得到顆粒狀的丙交酯含量降低的PLLA聚合物。
每一批顆粒狀的PLLA聚合物樣品不經(jīng)造粒直接在成型溫度200-210℃下擠出成型得到粒徑16毫米的圓柱形彈丸。PLLA彈丸進(jìn)行真空熱干燥(在120℃，1-10毫米汞柱負(fù)壓下干燥10小時(shí))得到顆粒狀的丙交酯含量降低的PLLA彈丸。隨后每一批PLLA彈丸用靜壓擠出機(jī)在120-140℃的成型溫度下以2.5的拉伸率進(jìn)行拉伸，制成直徑10毫米的PLLA圓棒。拉伸后的PLLA圓棒切削后做成銷(xiāo)樣品(直徑3.5毫米)，每一樣品中的丙交酯含量分別為80ppm(凝膠滲透色譜測(cè)定重均分子量為130,000)，1400ppm(凝膠滲透色譜測(cè)定重均分子量為156,000)和4800ppm(凝膠滲透色譜測(cè)定重均分子量為131,000)。樣品浸入37℃的PBS(pH=7.4)中10個(gè)月后取出，測(cè)定每一樣品的抗彎強(qiáng)度保留。
此外，抗彎強(qiáng)度的測(cè)定依據(jù)JISK7203進(jìn)行?？箯潖?qiáng)度保留(％)按下列式子計(jì)算(浸入PBS中預(yù)定時(shí)間后的抗彎強(qiáng)度)/(初始抗彎強(qiáng)度)×100。
結(jié)果如圖2所示。圖2中的標(biāo)記表示如下◆(丙交酯含量80ppm)●(丙交酯含量1400ppm)▲(丙交酯含量4800ppm)。樣品浸泡三個(gè)月后抗彎強(qiáng)度保留為丙交酯含量4800ppm的樣品是50％，丙交酯含量1400ppm的樣品是85％，丙交酯含量80ppm的樣品是95％。測(cè)試?yán)?輸出強(qiáng)度保留對(duì)測(cè)試?yán)?中得到的拉伸后的圓棒切削得到分別含80ppm,1400ppm和4800ppm的丙交酯的螺絲樣品，按照測(cè)試?yán)?的方法測(cè)定輸出強(qiáng)度保留。結(jié)果如圖3所示。圖3中的的標(biāo)記表示如下◆(丙交酯含量80ppm)●(丙交酯含量1400ppm)▲(丙交酯含量4800ppm)。樣品浸泡三個(gè)月后抗彎強(qiáng)度保留為丙交酯含量80ppm的樣品是98％，丙交酯含量1400ppm的樣品是90％，丙交酯含量4800ppm的樣品是15％。測(cè)試?yán)?丙酮洗滌將重均分子量為1273,400的顆粒狀PLLA聚合物進(jìn)行真空熱干燥(在120℃，1-10毫米汞柱負(fù)壓下干燥10小時(shí))得到顆粒狀的丙交酯含量降低的PLLA聚合物。顆粒狀的PLLA聚合物樣品造粒后，將部分PLLA顆粒在索氏提取器中用丙酮洗滌10小時(shí)。洗滌后的PLLA顆粒放置在真空熱干燥器中在120℃,1-10毫米汞柱下真空熱干燥10小時(shí)除去丙酮。
按照制備例1-8的相同方法，每一批丙酮洗滌后和未經(jīng)丙酮洗滌的PLLA顆粒用注壓成型機(jī)成型得到彈丸制品，用靜壓擠出機(jī)在120-140℃的成型溫度下以2.5的拉伸率進(jìn)行拉伸，再切削做成螺絲樣品，其螺紋頂直徑4.5毫米，總長(zhǎng)30毫米。丙酮洗滌后的PLLA螺絲樣品的丙交酯含量為4200ppm，重均分子量為250,000。
未經(jīng)丙酮洗滌的PLLA螺絲樣品的丙交酯含量為1000ppm，重均分子量為310,000。
結(jié)果如表2，表3和圖4所示。圖4中●表示丙酮洗滌后的PLLA樣品，■表示未經(jīng)丙酮洗滌的PLLA樣品。表2．丙酮洗滌后的PLLA樣品的分子量、抗彎強(qiáng)度保留和輸出強(qiáng)度保留

表3．未經(jīng)丙酮洗滌的PLLA樣品的分子量、抗彎強(qiáng)度保留和輸出強(qiáng)度保留

權(quán)利要求
1．一種含丙交酯的聚合物的醫(yī)療材料，所述聚合物通過(guò)GPC測(cè)定的重均分子量低于400,000，且丙交酯含量不高于4,000ppm。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療材料，其中初始的抗彎強(qiáng)度不小于100兆帕，在37℃磷酸緩沖溶液(PBS)中浸泡90天后的抗彎強(qiáng)度不小于初始強(qiáng)度的80％。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)療材料，其中該醫(yī)療材料用作骨骼的固定器械。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)療材料，其中骨骼的固定器械是銷(xiāo)、螺絲、釘、骨髓內(nèi)的釘、板、墊圈、肘釘、錨或線。
5．一種生產(chǎn)醫(yī)療材料的方法，其特征在于通過(guò)選自由(1)真空熱干燥步驟、(2)溶劑洗滌步驟和(3)聚合時(shí)減小壓力所組成的組中的至少一個(gè)步驟處理含丙交酯的聚合物使得丙交酯的含量降低到不超過(guò)4,000ppm。
6．一種調(diào)節(jié)醫(yī)療材料的強(qiáng)度保留的方法，其特征在于調(diào)節(jié)丙交酯的含量。
全文摘要
一種含丙交酯的聚合物的醫(yī)療材料,所述聚合物通過(guò)凝膠滲透色譜法測(cè)定的重均分子量低于400,000,且丙交酯含量為4,000ppm或更低。
文檔編號(hào)C08G63/08GK1303306SQ99806666
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月28日
發(fā)明者島本偉志, 香川秀治 申請(qǐng)人:郡是株式會(huì)社