專利名稱：一種制備包括至少一種水不溶線性多糖的小球顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的小球顆粒的方法，和由所述方法獲得的顆粒。
申請人的德國專利申請19737481.6(它具有較早的優(yōu)先權(quán)但未在先公開)描述了一種制備含水不溶線性多糖的球形微顆粒的方法。該方法可生產(chǎn)球形微顆粒，這些球形微顆粒的突出之處在于其形狀和直徑分布方面的高均勻性和其良好的機(jī)械性能。
由于其可對比的均勻構(gòu)成和良好的機(jī)械性能，這些微顆?？捎糜诤芏囝I(lǐng)域。
然而，已顯而易見的是，根據(jù)其預(yù)定用途，對顆粒特性進(jìn)行特定優(yōu)化是有利的。
上述方法特別可生產(chǎn)通常平均直徑1μm或更大的顆粒。因此，需要開發(fā)一種優(yōu)化方法，該方法可用于具體制備其平均直徑不超過數(shù)微米、特別是在納米范圍內(nèi)的小顆粒。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種方法，該方法可以簡單方式重復(fù)生產(chǎn)含水不溶線性多糖的球形顆粒，所述球形顆粒除了具有規(guī)則形狀、均勻直徑分布和良好的機(jī)械性能外，還具有不超過數(shù)微米、優(yōu)選在納米范圍內(nèi)的特定小平均直徑。
此目的可通過制備完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的小球形顆粒的方法實現(xiàn)，所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的顆粒，其中將至少一種熱水可溶聚-α-D-葡聚糖用作沉淀助劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過上述方法獲得的小球形顆粒。
因此，本發(fā)明是上述德國專利申請19737481.6的有利發(fā)明進(jìn)展，該專利的內(nèi)容這里全部引入本發(fā)明作為參考。
盡管上述申請也討論了使用沉淀助劑，但無使用熱水可溶聚-α-D-葡聚糖的信息，特別是無為特別控制顆粒尺寸而使用這些化合物的信息。


圖1至8給出球形顆粒的掃描電子顯微照片(SEM,Camscan S-4)圖1根據(jù)本發(fā)明實施例1的顆粒，放大5000倍，圖2如圖1中的顆粒，放大20 000倍，圖3根據(jù)本發(fā)明實施例2的顆粒，放大5000倍，圖4如圖3中的本發(fā)明顆粒，放大20 000倍，圖5根據(jù)對比例1的顆粒，放大5000倍，圖6根據(jù)圖5中的顆粒，放大20 000倍，圖7根據(jù)對比例3的顆粒，放大5000倍，圖8根據(jù)圖7的顆粒，放大20 000倍。
本發(fā)明的線性水不溶多糖為由單糖、二糖或其它單體組分組成的多糖，這樣各組分總是按相同方式相互連接。按此方式定義的各基本單元或組分恰好具有兩個鍵，每一鍵與另一單體連接。唯一例外是形成多糖起始和末端的兩個基本單元，它們僅具有與另一單體連接的一個鍵。
優(yōu)選的水不溶線性多糖的例子是線性聚-D-葡聚糖，其中鍵的類型并不重要，只要存在本發(fā)明的線性即可。例子是聚(1,4-α-D-葡聚糖)和聚(1,3-β-D-葡聚糖)，其中聚(1,4-α-D-葡聚糖)是特別優(yōu)選的。
若基本單元具有三個或多個鍵，則這將涉及到支化。每100個基本單元的羥基數(shù)(這些羥基不參與構(gòu)成線性聚合物主鏈，而是形成支鏈)，構(gòu)成所謂的支化度。
根據(jù)本發(fā)明，線性水不溶多糖具有的支化度低于8％，即每100個基本單元低于8個支鏈。支化度優(yōu)選低于4％，特別是不大于1.5％。
若水不溶線性多糖為聚葡聚糖，例如聚(1,4-α-D-葡聚糖)，則在6位上的支化度低于4％，優(yōu)選不大于2％，特別是不大于0.5％，在其它位，例如在2和3位上的支化度優(yōu)選不大于2％，特別優(yōu)選不大于1％。
特別優(yōu)選的是無支鏈或其支化度是如此的小以至于通過常規(guī)方法不能檢測的多糖，特別是聚-α-D-葡聚糖。
根據(jù)本發(fā)明前綴“α”、“β”或“D”僅指形成聚合物主鏈而不是支鏈的鍵。
對于本發(fā)明，術(shù)語“水不溶多糖”是指根據(jù)DeutschesArzneimittelbuch[德國藥典](DAB=Deutsches Arzneimittelbuch,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,Govi-Verlag GmbH,Frankfurt，第9版，1987)的定義，分類為“微溶”、“難溶”、“極難溶”和“實際上不溶”(相當(dāng)于第4至7類)的那些化合物。
對于本發(fā)明，優(yōu)選難溶至實際上不溶的化合物，特別是極難溶至實際上不溶的化合物。
對于用于本發(fā)明的多糖，這意味著優(yōu)選使用量的至少98％、特別是至少99.5％在標(biāo)準(zhǔn)條件(T=25℃+/-20％,p=101 325 Pascal+/-20％)下不溶于水中(分別相當(dāng)于第4類至第5類)。
下面的試驗描述可說明“極難溶”，相當(dāng)于第6類將要研究的1g聚葡聚糖/多糖在11去離子水中在1巴壓力下加熱至130℃。形成的溶液僅保持穩(wěn)定數(shù)分鐘。在標(biāo)準(zhǔn)條件下冷卻期間，物質(zhì)再次沉淀。冷卻至室溫并離心分離后，考慮到實驗損失，可回收使用量的至少66％。
本發(fā)明使用的多糖可為任何來源的多糖，只要滿足涉及術(shù)語“線性”和“水不溶”的上述條件即可。
它們可以是天然獲得的或通過生物技術(shù)獲得的。
它們可由例如天然植物或動物源通過分離和/或純化技術(shù)獲得。
還可以使用已進(jìn)行遺傳學(xué)處理的原料，這樣與未處理的原料相比，它們含有更高比例的未支化或相對輕微支化的多糖。
它們可由非線性多糖通過酶或化學(xué)脫支化制備。
生物技術(shù)方法包括生物催化、即生物轉(zhuǎn)化或發(fā)酵法。
例如，WO95/31553，描述了用于生物技術(shù)生產(chǎn)的有利方法。
還可使用改性水不溶線性多糖，其中例如已通過不參與線性成鍵的一個或多個位置酯化和/或醚化對多糖進(jìn)行化學(xué)改性。對于優(yōu)選的1,4-連接聚葡聚糖，改性可在2、3和/或6位進(jìn)行。這些改性措施是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。
因此本身為水溶性或水溶脹的線性多糖如出芽短梗孢糖、果膠、甘露聚糖或聚果聚糖可通過改性制成水不溶的。
還可以使用所謂耐α-淀粉酶的多糖，如德國專利申請198 30618.0中描述的。
適合水不溶線性多糖的另一些例子以及相應(yīng)的制備方法的詳細(xì)解釋在同一申請人的德國專利申請197 37 481.6、198 03 415.6、198 16070.4、198 30 618.0和198 27 978.7中，這些專利中請具有更早的優(yōu)先權(quán)，但未在先出版，這里作為參考引入。
用于本發(fā)明的線性多糖的分子量Mw(重均分子量，通過凝膠滲透色譜測定，使用出芽短梗孢糖標(biāo)準(zhǔn)作為參照)可在103g/mol至107g/mol寬范圍內(nèi)變化。分子量Mw優(yōu)選為104g/mol至105g/mol，特別優(yōu)選為2×104g/mol至5×104g/mol。另一有利的范圍為2×103g/mol至8×103g/mol。相應(yīng)的范圍適合優(yōu)選使用的聚-D-葡聚糖和聚(1,4-α-葡聚糖)。
分子量分布或多分散性Mw/Mn也可廣泛變化，取決于多糖的制備方法。優(yōu)選的范圍為1.01至50，特別為1.5至15。多分散度隨雙模態(tài)分子量分布而增加。
對于本發(fā)明方法，可以使用單一線性多糖物質(zhì)，特別是線性聚-D-葡聚糖，優(yōu)選聚(1,4-α-葡聚糖)，或兩種或多種代表物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明中用作沉淀助劑的熱水可溶聚α-D-葡聚糖同樣為多糖。與水不溶線性多糖相比，它們可含有支化度，且形成具有抗性淀粉含量(RS)65％或更大的不耐α-淀粉酶的多糖。
與用作起始物質(zhì)的水不溶線性多糖類似，它們可為任何來源的物質(zhì)。它們由天然來源如植物或動物，通過技術(shù)或生物技術(shù)方法，例如通過生物催化或發(fā)酵獲得。
用于本發(fā)明的聚α-D-葡聚糖可由基因或生物技術(shù)改性的植物獲得。
基因或生物技術(shù)改性例如可導(dǎo)致生產(chǎn)具有相當(dāng)高線性比例的聚葡聚糖，或相當(dāng)容易分離所含的聚葡聚糖。
它們可在不參與成鍵的位置改性，例如通過醚化、酯化或氧化或者其它的合適方法。
還可使用相當(dāng)大的聚合物分子的降解產(chǎn)品。
可對聚α-D-葡聚糖實施進(jìn)一步的加工方法，例如純化方法，以分離不需要的副產(chǎn)品或提高線性結(jié)構(gòu)。
也可使用脫支化技術(shù)來提高線性結(jié)構(gòu)，例如對于水不可溶線性多糖所述的。
顯然，適合生產(chǎn)水不溶線性多糖的所有生產(chǎn)方法也可適用于熱水可溶的聚α-D-葡聚糖。
用于本發(fā)明方法的熱水可溶聚α-D-葡聚糖的優(yōu)選代表物質(zhì)為天然或化學(xué)改性的淀粉、由所述淀粉獲得的聚α-D-葡聚糖，和類似淀粉的化合物。
可用于本發(fā)明的淀粉類物質(zhì)包括由植物原材料獲得的淀粉。這些淀粉特別包括由塊莖如土豆、木薯、竹芋、山藥，由種子如小麥、玉米、黑麥、稻米、大麥、小米、燕麥、高粱，由水果如栗子、漿櫟果、黃豆、豌豆和類似豆類、香蕉，以及由例如西米棕櫚(sago Palm)木髓獲得的淀粉。
由植物原料獲得的淀粉通常和基本上包括具有可變定量比例的直鏈淀粉聚(1,4-α-D-葡聚糖)和具有1,6-支鏈的支鏈淀粉聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
例如，由土豆獲得的淀粉含約20wt％的直鏈淀粉和約80wt％的支鏈淀粉，而由玉米獲得的淀粉含約50wt％的直鏈淀粉和約50wt％的支鏈淀粉。
類似淀粉的化合物是指包括聚α-D-葡聚糖但不來自植物的化合物。例子是糖原(一種相當(dāng)于支鏈淀粉且來源于動物的聚α-D-葡聚糖)，和由細(xì)菌獲得的右旋糖酐。
熱水可溶的聚α-D-葡聚糖可以一定線性和支化比例(如在淀粉中的)的混合物形式使用。在此情況下，線性聚α-D-葡聚糖的比例應(yīng)大于15wt％，優(yōu)選50至99.5wt％，特別是60至90wt％，更特別優(yōu)選65至80wt％，按沉淀劑中聚α-D-葡聚糖的總量計。
然而，它們還可包括支化結(jié)構(gòu)，如在支鏈淀粉或糖原中的。
若支化度大于上述對線性多糖給出的，則存在支化結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中，“熱水可溶”是指聚α-D-葡聚糖在室溫下基本上不溶，適合與線性多糖相關(guān)的“水不可溶”同樣的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)語“溶液”或“溶解性”還特別指懸浮液或形成懸浮液，類似于淀粉溶液時出現(xiàn)的那些。
例如，本發(fā)明優(yōu)選的熱水可溶淀粉在室溫下具有很小的水溶解性，而所謂的冷水可溶淀粉在這些條件下更易溶于水中。
熱水可溶淀粉的特征在于當(dāng)在自壓下，例如在高壓釜中加熱至溫度約100至約160℃時形成溶液，具體的溫度取決于淀粉的類型。
例如，可在約100℃下煮沸而完全溶解土豆淀粉，而玉米淀粉要求約125℃。
對于本發(fā)明方法，將熱水可溶聚α-D-葡聚糖優(yōu)選以最大濃度加入沉淀劑中，即制備飽和溶液。
進(jìn)一步合適的范圍為大于0.001wt％至10wt％，優(yōu)選0.01至2wt％，特別是0.05wt％至0.5wt％，按使用的沉淀劑量計。
根據(jù)另一實施方案，線性水不可溶多糖還可以與其它聚合物，特別是其它生物相容性或可生物降解的聚合物摻混。在不改變要制備的顆粒的球形和/或其它性能下?lián)交斓钠渌酆衔锏牧靠偸侨Q于要加入的聚合物。摻混量可高達(dá)10wt％或更多，按使用的水不溶線性多糖的總量計，即按使用的線性或若合適支化(如下面所述的)多糖計，在特殊情況下此量還要低。允許的最大量取決于特定的具體情況，并可容易由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通過標(biāo)準(zhǔn)實驗測定。
另外的聚合物可為水不溶支化多糖，優(yōu)選聚葡聚糖，特別是聚(1,4-α-D-葡聚糖)或聚(1,3-β-D-葡聚糖)。
水不溶支化多糖也可為熱水可溶聚-α-D-葡聚糖，例如根據(jù)本發(fā)明可用作沉淀助劑。
在此情況下，支化度并重要。然而，支化多糖的比例優(yōu)選應(yīng)不超過30wt％，優(yōu)選20wt％，特別是10wt％，按水不溶多糖總重量計。
還可以加入兩種或多種支化多糖的混合物。
支化多糖可為任何來源的。就此而言，對該物質(zhì)的解釋可參照線性多糖。優(yōu)選來源為淀粉和淀粉類似物如糖原。若需要，可通過合適的濃縮方法提高支化多糖中線性結(jié)構(gòu)的比例。
對于水不溶性以及基本的分子量，其信息與線性多糖的相同，但支化多糖的分子量可高于給出的水不溶線性多糖的分子量。
沉淀劑的例子是水、二氯甲烷、水與二氯甲烷的混合物、水與醇如甲醇、乙醇、異丙醇的混合物，其中水以及水與二氯甲烷的混合物是特別優(yōu)選的。
為制備本發(fā)明的顆粒，將起始物質(zhì)如至少一種線性多糖和(若合適)另一些聚合物等溶于溶劑中。合適溶劑的例子為二甲亞砜(DMSO)、甲酰胺、乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、在水存在下的N-甲基嗎啉N-氧化物、進(jìn)一步的N-取代嗎啉N-氧化物、具有高或低pH的水溶液、或上述溶劑的混合物，其中DMSO是特別優(yōu)選的。當(dāng)然，還可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它溶劑。
線性多糖在溶劑中的總濃度可根據(jù)需要在寬范圍內(nèi)變化。該范圍優(yōu)選為0.02g(線性多糖)/ml(溶劑)至1.0g/ml，特別是0.05g/ml至0.8g/ml，特別優(yōu)選0.3g/l至0.6g/l。
溶劑/沉淀劑比例優(yōu)選為1∶1000至1∶4(溶劑的份數(shù)/沉淀劑的份數(shù))，優(yōu)選1∶100至1∶10，特別是1∶70至1∶30。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，將含起始物質(zhì)的溶液與沉淀劑在20℃至50℃下混合。
若混合在高溫下進(jìn)行，則若需要隨后將生成的混合物冷卻。
溶劑和沉淀劑混合的順序(例如將沉淀劑加入溶劑中或者相反)并不重要。然而，重要的是確保快速混合。
沉淀工藝期間通常將溫度保持在+10℃至-10℃，優(yōu)選+5℃至-5℃。若需要，可選擇更高或更低的溫度。
沉淀過程可在低溫下相當(dāng)慢地持續(xù)過夜。該沉淀可通過改變溫度和沉淀劑進(jìn)行和控制。若將溶劑與沉淀劑的混合物冷卻，則必須確保上述混合物保持液態(tài)且不固化。
此外，加入其它沉淀助劑可影響方法控制和顆粒性能如尺寸等。
除了熱水可溶聚-α-D-葡聚糖外，可使用的合適沉淀助劑的例子是表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、N-甲基葡糖酸酰胺、聚山梨酸酯(例如Tween(注冊商標(biāo)))、烷基聚二醇醚、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物(例如Pluronic(注冊商標(biāo)))、烷基聚二醇醚硫酸酯、常規(guī)烷基硫酸酯和二醇脂肪酸酯，以及糖如果糖、蔗糖、葡萄糖和水溶性纖維素衍生物。
表面活性劑可為陰離子、陽離子或非離子表面活性劑。
可通過加入水溶性纖維素衍生物生產(chǎn)特定規(guī)則的，即光滑表面。
通?？墒褂萌魏嗡扇芾w維素衍生物，只要它們適合用作沉淀助劑即可。
在此情況下纖維素可為任何種類的化學(xué)改性纖維素。例子是纖維素酯、纖維素醚及其混合形式。具體的代表是例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素、甲基纖維素等。
還可使用不同水溶性纖維素衍生物的混合物。
對于本發(fā)明，根據(jù)Deutsches Arzneimittelbuch[德國藥典](DAB=Deutsches Arzneimittelbuch,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,Govi-Verlag GmbH,Frankfurt，第9版，1987)的定義，術(shù)語“水溶性纖維素衍生物”是指易溶至難溶的化合物。
通常，還可將這些其它助劑加入沉淀劑中。用量取決于各特定情況和所需的顆粒性能，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員對于確定各情況的有利量是熟知的。
已證明有用的濃度為2g(助劑)/1(沉淀劑)至150g/l，優(yōu)選5g/l至80g/l，特別是8g/l至20g/l。這些值也特別適合水可溶纖維素衍生物。
可根據(jù)本發(fā)明方法獲得的和本發(fā)明同樣涉及的球形顆粒具有均勻球形、窄尺寸分布和良好的機(jī)械性能外，與德國專利申請19737481.6中描述的微顆粒類似。
此外，使用熱水可溶聚-α-D-葡聚糖作為沉淀劑，可以優(yōu)化制備小顆粒，優(yōu)選納米范圍的小顆粒的方法。
本發(fā)明的光滑表面是指在顆粒表面上的比規(guī)則深度，如凹穴或壓痕不超過球形微顆粒平均的10％，優(yōu)選5％。
本發(fā)明的顆粒一般可具有平均直徑dn(數(shù)均)100nm至2μm，優(yōu)選250nm至1.3μm，特別優(yōu)選500nm至1.0μm。
根據(jù)本發(fā)明球形是指顆粒近乎為球形，若球形通過起始于通用來源的在所有空間方向定義球半徑指向空間的相同長度的軸描述，則對于球形顆粒，軸的長度可比理想的球形狀態(tài)偏差1％至40％。優(yōu)選獲得具有偏差至多25％，特別優(yōu)選至多15％的球形顆粒。
本發(fā)明球形顆粒的表面在宏觀上可與紅莓(raspberry)對比，其中顆粒表面上的不規(guī)則深度，如凹穴或壓痕，不大于球形微顆粒平均直徑的20％。
此外，本發(fā)明的顆粒優(yōu)選顯示分散度D=重均直徑(dw)/數(shù)均直徑(dn)1.0至10.0，優(yōu)選1.5至5.0，特別地2.0至3.0。
這里使用平均值定義如下dn=nj×di/∑ni=數(shù)均dw=ni×di2/ni×di=重均ni=具有直徑di的顆粒數(shù)，di=顆粒直徑，
I=序列參數(shù)。
其中術(shù)語重量表示重均。較大的直徑呈現(xiàn)較大的重要性。
顯然，本發(fā)明方法得到的顆粒適合德國專利申請19737481.6、19803415.6、19816070.4或19816085.2中列出的所有的應(yīng)用，這些專利申請具有較早的優(yōu)先權(quán)但未在先公開。
因此，它們可在各種領(lǐng)域以純態(tài)或作為活性物質(zhì)的附形劑使用，例如-作為用于油膏、撲粉、霜、糊劑等中的化妝品添加劑，-作為在藥物、獸醫(yī)和其它類似應(yīng)用中的活性物質(zhì)的附形劑，-作為例如封閉微孔或光潔毛邊的光滑劑，-作為食品添加劑，如作為膨脹組分，或用于改進(jìn)流變性能的添加劑，-作為改良例如乳液聚合物的添加劑，-作為例如在除去不純物質(zhì)中的分離助劑，-作為制備膠囊的材料，-作為磁性顆粒的載體，-作為特別是可生物降解聚合物或工業(yè)聚合物的填料，例如用于控制其性能，-作為控制性能如孔隙率、重量、顏色等的添加劑，-作為校準(zhǔn)或測定未知物質(zhì)等的顆粒尺寸的顆粒標(biāo)準(zhǔn)物，-作為控制，例如緩釋活性物質(zhì)的附形劑材料，-作為改進(jìn)工業(yè)或生物相容聚合物性能的膨脹劑，-用于診斷試驗中，例如作為超聲劑。
由于其天然來源，用于本發(fā)明的大部分水不可溶線性多糖和其降解產(chǎn)品，特別是聚葡聚糖如聚(1,4-α-D-葡聚糖)為生物相容和可生物降解的。它們在組織中具有良好相容性，且在動物，特別是人體器官中不累積。
本發(fā)明中生物降解是指在體內(nèi)的過程，導(dǎo)致物質(zhì)(這里為多糖)被降解或破壞。
這些生物相容和可生物降解性能對于用于涉及人或動物器官的藥物、藥劑或化妝品中特別有利。
下面的實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。這些實施例是說明性而非限制性的。
b．制備顆粒在每一情況下將1.0g聚(1,4-α-D-葡聚糖)溶于60℃的5ml二甲亞砜(DMSO，分析純，購自Riedel-de-Haen)中。在每一情況下將該DMSO溶液在室溫和攪拌下在數(shù)秒內(nèi)滴加入100ml a中制備的沉淀劑中。將獲得的混合物在5℃下貯存16小時。在每一情況下在類似牛奶的懸浮液中形成顆粒的細(xì)白色沉淀物。通過均勻懸浮整個混合物，然后在轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分下離心約15分鐘(Labofuge GL，購自Herarus)，分離出顆粒。將各混合物的固體殘余物再次懸浮于二次蒸餾水中總共三次并再次離心。將在此工藝中獲得的固體再次懸浮于約10ml二次蒸餾水中，冷凍并冷凍干燥(Christ Delta 1-24 KD冷凍干燥器)。
結(jié)果在下表1中列出。表1
*各來自National Starch Chemistry實施例1和實施例2及比較例1中獲得的球形顆粒表征借助掃描電子顯微照片(SEM,Camscan S-4)進(jìn)行，參見圖1至6。
結(jié)果在下表2中給出。表2
比較例2和3在不將淀粉加入沉淀劑中和在加入冷水可溶淀粉下制備顆粒。
制備基本上按類似于實施例1和2進(jìn)行。在每一情況在沉淀劑中淀粉濃度為0.1％。表3中給出的結(jié)果清楚地證明，作為沉淀助劑的淀粉對顆粒尺寸和形狀的影響。表3
*冷水可溶淀粉，購自National Starch Chemistry(直鏈淀粉含量50％)
權(quán)利要求
1．一種制備完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的小球形顆粒的方法，所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中，將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中，其中將在此過程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的小顆粒，其中將至少一種熱水可溶聚-α-D-葡聚糖用作沉淀助劑。
2．如權(quán)利要求1的方法，其中熱水可溶聚-α-D-葡聚糖來自天然原料。
3．如權(quán)利要求2的方法，其中天然原料為植物或動物。
4．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中聚-α-D-葡聚糖為天然淀粉。
5．如權(quán)利要求1至3任何一項的方法，其中聚-α-D-葡聚糖為糖原。
6．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中聚-α-D-葡聚糖已化學(xué)改性。
7．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中使用的熱水可溶聚-α-D-葡聚糖為線性和支化聚葡聚糖的混合物。
8．如權(quán)利要求7的方法，其中線性聚α-D-葡聚糖在混合物中的含量大于15wt％，優(yōu)選50至99.5wt％，按聚α-D-葡聚糖的總量計。
9．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中熱水可溶聚-α-D-葡聚糖以飽和溶液形式存在于沉淀劑中。
10．前述權(quán)利要求任何一項的方法，包括將溶液和沉淀劑在20至50℃下混合，并將生成的混合物冷卻至+10℃至-10℃。
11．如權(quán)利要求10的方法，包括將生成的混合物冷卻至+5℃至-5℃。12．如前述權(quán)利要求任一項的方法，其中使用的沉淀劑為水或含水介質(zhì)。
12．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中使用的溶劑為二甲亞砜。
13．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中水不溶線性多糖為線性聚葡聚糖。
14．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為聚(1,4-α-D-葡聚糖)。
15．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為聚(1,3-β-D-葡聚糖)。
16．前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中使用的水不溶線性多糖為化學(xué)改性的多糖。
17．如權(quán)利要求17的方法，其中在不參與形成聚合物鏈的至少一個位置，優(yōu)選在2、3和/或6位對多糖進(jìn)行酯化和/或醚化。
18．一種在納米范圍內(nèi)的球形顆粒，可按照權(quán)利要求1至18任何一項的方法獲得。
19．一種球形顆粒，包括至少一種具有平均直徑100nm至2μm的水不溶線性多糖。
20．權(quán)利要求19或20的球形顆粒用作聚合物填料的用途。
21．權(quán)利要求19或20的球形顆粒在診斷試驗中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備完全或部分由至少一種水不溶線性多糖組成的小球形顆粒的方法,所述方法為將至少一種水不溶線性多糖溶于溶劑或溶劑混合物中,將形成的溶液倒入沉淀劑或沉淀劑混合物中,其中將在此過程中生產(chǎn)的混合物合適冷卻并除去形成的小顆粒,其中將至少一種熱水可溶聚－α－D－葡聚糖用作沉淀助劑。還涉及按此方法得到的顆粒。
文檔編號C08J3/14GK1315980SQ99810373
公開日2001年10月3日 申請日期1999年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月28日
發(fā)明者H·本格斯, J·格蘭德 申請人:阿克西瓦有限公司