三環(huán)二萜衍生物及其制備方法、及其在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三環(huán)二萜衍生物及其 制備方法與其在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 由神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾?。∟eurodegenerative disease)，如阿爾 茨海默?。ˋlzheimer' s disease，AD)、帕金森病（Pakinson，s disease，Η))、亨廷頓病 (Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 等，嚴(yán)重影響著人們的身體健康及生活質(zhì)量。不同類型的神經(jīng)退行性疾病的病變部位及病 因雖不盡相同，但這類疾病均造成神經(jīng)元細(xì)胞損傷。神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)度損害不可逆轉(zhuǎn)，并且隨 著時(shí)間的推移而惡化，以致功能障礙，導(dǎo)致加速死亡。
[0003] 引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的機(jī)制比較復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、興奮性毒性、線粒體功能障 礙、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等。其中由谷氨酸過(guò)多引起的興奮性毒性是神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要 原因。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞 質(zhì)，參與多種生理功能，比如快速突觸傳遞、神經(jīng)元可塑性、學(xué)習(xí)和記憶等（Science 1993， 262,689-695)。過(guò)多的谷氨酸會(huì)激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)，導(dǎo)致過(guò)多的Ca2+流入，造成線粒體功能損傷，活性氧（reactive oxygen species，R0S)快速增多，引發(fā)神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。目前并未有效果十分 理想的神經(jīng)保護(hù)劑，因此尋求更有效的神經(jīng)保護(hù)藥物是目前醫(yī)藥界的主要任務(wù)之一。
[0004] 從植物中提取的天然二萜類化合物現(xiàn)已被證實(shí)具有多種活性，如抗腫瘤、抗炎、抗 抑郁、抗菌、尤其是神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明，從胎牛血清中提取的含硫二萜化合物，在由 谷氨酸和一氧化氮誘導(dǎo)的大腦皮層神經(jīng)元損傷方面具有潛在保護(hù)作用（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,311，51-59.)。從雷公藤中分離得到的雷公藤甲素，在帕金森病模型中表現(xiàn)出神 經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性的作用（Neurosci. Bull. 2008, 24,133-142.)。近些年來(lái)，天然產(chǎn)物 仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源，然而這些化合物資源有限，限制了它們的發(fā)展。因此合成新型 的三環(huán)二萜天然產(chǎn)物類似物并用于神經(jīng)保護(hù)藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明在尋找新型神經(jīng)保護(hù)藥物的研究實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，首次提出了新的式（I)三環(huán) 二萜衍生物及其制備方法，并以其中的式（5)化合物作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)一步地設(shè)計(jì)合成 了一系列三環(huán)二萜衍生物，包括但不限于式（5)、（6)、（7)、（8)、（9)、（10)、（11)、（12)、（13)、 (14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（21)、（23)化合物。本發(fā)明三環(huán)二萜衍生物具有神經(jīng)保護(hù)作 用，在細(xì)胞水平上的神經(jīng)保護(hù)作用均有實(shí)驗(yàn)評(píng)估。
[0006] 本發(fā)明提供的一種三環(huán)二萜衍生物，如式（I)所示：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示： Γ?、、 門(mén) > Γ? 、
、 、·**·、+_+ O
2. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物如式（5)、 (6) - m'你所元.
3. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物如式（10)、 (11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)所示：

4. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物如式（21)、 (23)所示：
5. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（1)為原料，經(jīng)溴代、叔丁基二 甲基氯硅烷羥基保護(hù)、羧基化，再通過(guò)鹽酸乙酸乙酯溶液脫除保護(hù)基后，得到如式（5)所示 的三環(huán)二萜衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如以下：
6. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（5)為原料，在濃硫酸或SOCl2 催化下，酯化反應(yīng)后，分別得到如式￠)、（7)、（8)、（9)所示的三環(huán)二萜衍生物；所述制備方 法的反應(yīng)路線如以下：
7. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（5)為原料，在EDC ·Η(：1、Η0Β?、 DMP 作用下，酰胺化反應(yīng)，分別得到如式（10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17-1)、 (18)所示的三環(huán)二萜衍生物；三環(huán)二萜衍生物（17)由式（17-1)通過(guò)一水合氫氧化鋰水解 得到；所述制備方法的反應(yīng)路線如以下：
8. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（1)為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，付克 酰基化反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)，分別得到如式（21)、（23)所示的三環(huán)二萜衍生物；所述制備方法 的反應(yīng)路線如以下：
9. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的三環(huán)二萜衍生物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受 由谷氨酸過(guò)度激活或缺氧缺糖造成的損傷。
11. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的三環(huán)二萜衍生物在制備促進(jìn)穿透血腦屏障的藥物中 的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種式(I)所示三環(huán)二萜衍生物及其制備方法，以式(5)所示三環(huán)二萜衍生物為先導(dǎo)物，通過(guò)酯化、酰胺化、保護(hù)、酰基化、脫保護(hù)等反應(yīng)，得到一系列新的式(I)三環(huán)二萜衍生物。本發(fā)明還提供了所述三環(huán)二萜衍生物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07C69-76, A61P25-00, C07C49-84, C07C235-66, C07C45-61, C07D295-192, A61P25-28, C07C231-02, C07C231-12, C07C51-347, C07C67-08, C07C65-26
【公開(kāi)號(hào)】CN104529740
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410802240
【發(fā)明人】仇文衛(wèi), 龐濤, 汪瀅瀅
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué), 中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月18日