一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，屬于制藥技術領域。
【背景技術】
[0002]2，4，5-三氟苯乙酸為白色或淺色白結晶性粉未，熔點121?125°C。它是一種重要的中間體.可用于新型含氟除草劑的合成，還是新近發(fā)展起來的非胰島素依賴型(II型)糖尿病藥物一二肽基肽酶-1V(DP-1V及DPP-1V)酶抑制劑等新藥的重要中間體。美國專利US687006報道了 2，4，5-三氟溴苯在轉化成格氏試劑后與烯丙基溴進行縮合，再經催化氧化得到三氟苯乙酸.該方法中的格氏反應往往采用乙醚等沸點低、易揮發(fā)溶劑，容易爆炸，生產安全性差，格氏試劑不穩(wěn)定、產品收率低，且所用的三氯化釕催化劑與高碘酸鈉氧化劑價格昂貴。中國專利CN 174923A報道，在氯橫酸存在下1，2，4-二氟苯先進行氯甲基化、再經氰化、最后水解得到2，4，5-三氟苯乙酸，該方法步驟長、收率低、污染大，且所采用的劇毒物質氰化鈉存在著嚴重的安全隱患。
【發(fā)明內容】
[0003]本發(fā)明的目的是提供一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，該方法條件溫和，質量穩(wěn)定且收率高、純度好，易實現(xiàn)工業(yè)化生產，完全符合作為藥物中間體的使用要求。
[0004]本發(fā)明是通過下述技術方案實現(xiàn)的:在鹽酸溶液中放入1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和催化劑AlCl3,加熱至70?95°C反應2?3h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2，4，5-三氟芐氯；將2，4，5-三氟芐氯和甲酸與質量分數(shù)為10%的Pd/C催化劑在60?80°C下反應I?2h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為I。將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶，得到2，4，5-三氟苯乙酸。
[0005]進一步的，上述的1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和AlCl3的質量比為1.0:0.90?0.50:0.10 ?0.08。
[0006]進一步的，上述的2，4，5-三氟芐氯、Pd/C的質量和甲酸的體積比為1:0.50?0.30:0.01 ?0.005。
[0007]本發(fā)明所述的2，4，5-三氟苯乙酸制備方法，性價比高、純度好，目標產物質量分數(shù)在99%以上，產品總收率在65%以上。
【具體實施方式】
[0008]以下通過實施例進一步闡述本發(fā)明的有益效果:
實施例1:
在250ml反應瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化鈉和10ml鹽酸，加熱至80°C反應2h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2，4，5-三氟芐氯，含量99%，收率85%。
[0009]實施例2: 在250ml反應瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化鈉和10ml鹽酸，加熱至90°C反應3h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2，4，5-三氟芐氯，含量97.5%，收率84.1%。
[0010]實施例3:
在250ml反應瓶中加入1，2，4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化鈉和10ml鹽酸，加熱至80°C反應3h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2，4，5-三氟芐氯，含量95%，收率82.7%ο
[0011]實施例4:
在250ml反應瓶中加入20g 2，4，5-三氟芐氯、8g質量分數(shù)為10%的Pd/C和150ml甲酸在70°C下反應1.5h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為I。將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.2%，收率91.3%。
[0012]實施例5:
在250ml反應瓶中加入20g 2，4，5-三氟芐氯、8g質量分數(shù)為10%的Pd/C和180ml甲酸在70°C下反應2h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為I。將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.0%，收率88.7%。
[0013]實施例6:
在250ml反應瓶中加入20g 2，4，5-三氟芐氯、8g質量分數(shù)為10%的Pd/C和180ml甲酸在75°C下反應2h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為I。將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶得2，4，5-三氟苯乙酸，含量99.1%，收率89.5%。
[0014]上述實例只是為說明本發(fā)明的技術構思以及技術特點，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明的實質所做的等效變換或修飾，都應該涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1.一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)在鹽酸溶液中放入1，2，4-三氟苯、多聚甲醛和催化劑AlCl3，加熱至70?95°C反應2?3h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2，4，5-三氟芐氯； (2)將2，4，5-三氟芐氯和甲酸與質量分數(shù)為10%的Pd/C催化劑在60?80°C下反應I?2h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為I ;將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶，得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2.根據權利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的I, 2，4-三氟苯、多聚甲醛和AlCl3的質量比為1.0:0.90?0.50:0.10?0.08。
3.根據權利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的2，4，5-三氟芐氯、Pd/C的質量和甲酸的體積比為1:0.50?0.20:0.40?0.20。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，在鹽酸溶液中放入1,2,4-三氟苯、多聚甲醛和催化劑AlCl3，加熱至70～95℃反應2～3h，冷卻，分出有機層，水洗至中性，干燥后進行精餾得到2,4,5-三氟芐氯；將2,4,5-三氟芐氯和甲酸與質量分數(shù)為10%的Pd/C催化劑在60～80℃下反應1～2h，過濾，將濾液于冰浴下攪拌，滴加90%濃鹽酸，調節(jié)pH值約為1。將析出固體經抽濾、蒸餾水重結晶，得到2,4,5-三氟苯乙酸，所得目標產物質量分數(shù)在99％以上，產品總收率在65％以上。
【IPC分類】C07C51-353, C07C57-58
【公開號】CN104529750
【申請?zhí)枴緾N201410749334
【發(fā)明人】李本明
【申請人】青島無為保溫材料有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月10日