芐胺類(lèi)衍生物及其在藥物上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物，包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為5-肌6受體拮抗 劑的芐胺類(lèi)衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)或血清 素的紊亂有關(guān)。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)的功能是通 過(guò)被稱(chēng)為5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTjP 5-HT 7的大量受體家族介導(dǎo)的。基于腦 中高水平的5-HT6受體mRNA，已經(jīng)提出5-肌 6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治 療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT6選擇性配體對(duì)某些CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng)）病癥有 潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、 強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥（認(rèn)知記憶增強(qiáng)）、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過(guò) 盛、驚恐發(fā)作、ADHD (注意力缺陷多動(dòng)障礙）、注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、 尼古丁和苯并二氮雜罩類(lèi)引起的脫隱性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷 有關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)計(jì)所述化合物還可用于治療某些胃腸類(lèi)疾病如功能性腸病。（參見(jiàn) 例如 R〇th，B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，268,1403-14120 頁(yè)（1994)、Sibley，D.R.等， Mol, Pharmacol.，43,320-327(1993)、A. J. Sleight 等，Neurotransmission, 11,1-5(1995) 和 Sleight, A. J.等，Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT 6的水平。這種在記憶和認(rèn)知過(guò)程中注意 到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了 5-HT6配體在認(rèn)知中的作用（Dawson， L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P. ,British Journal of Pharmacology，2000，130(l)，23_26)。用 已知的選擇性5-肌6拮抗劑對(duì)動(dòng)物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果（Rogers, D.C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J. ,Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因?yàn)?-HT6拮抗劑看 起來(lái)提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因?yàn)锳DHD與尾狀核中的異常有關(guān)（Ernst， M ；Zametkin, A. J. ；Matochik, J. H. ；Jons, P. A. ；Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所以，5-肌6拮抗劑可以治療注意力缺陷癥。還已經(jīng)確定5-HT 6拮 抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見(jiàn)例如Bentley等，Br. J. Pharmac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 :255 ;Wooley 等，Neuropharmacology 2001,41 :210-129 和 W002098878。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及新的芐胺類(lèi)衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包含 所述化合物的藥物組合物對(duì)5-HIV有較好的親和作用，特別是對(duì)阿爾茨海默癥有較好的治 療效果。
[0005] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥， 其^
R1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C K燒基、C K齒代燒基、C K燒氧基或C K齒代燒氧基； R2和R 5各自獨(dú)立地為H、D或C ^烷基； 或R2和R 5結(jié)合在一起形成單鍵、-CH 2-或-CH2CH2-; R3和R 4各自獨(dú)立地為D、C ^烷基、C ^鹵代烷基、C ^烷氧基或C ^鹵代烷氧基，或R 3 和R4,和與它們共同相連的碳原子一起形成C3_8環(huán)烷基；和 R6為H、D、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基或C η鹵代烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R 1為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C η烷基、C η鹵代 燒基、Cp4燒氧基或C i_4齒代燒氧基； R2和R 5各自獨(dú)立地為H、D或C η烷基； 或R2和R 5結(jié)合在一起形成單鍵或-CH 2_ ; R3和R 4各自獨(dú)立地為D、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基或C η鹵代烷氧基，或R 3 和R4,和與它們共同相連的碳原子一起形成C3_6環(huán)烷基；和 R6為H、D、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基或C η鹵代烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R 1為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2和R 5各自獨(dú)立地為H、D、甲基或乙基； 或R2和R 5結(jié)合在一起形成-CH 2_ ;和 R3和R4各自獨(dú)立地為D、甲基、乙基、正丙基或異丙基，或R 3和R4,和與它們共同相連的 碳原子一起形成環(huán)丙基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R6為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF 2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CHFCH 2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH 3、-CF2C H2F、-CF2CHF^ -CF 2CF3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
7. -種藥物組合物包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含附加治療劑，所述附加治療劑為 用于治療阿茨海默癥的藥物、治療神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
9. 一種使用權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項(xiàng)所述的藥物 組合物在制備用于預(yù)防、治療或減輕與5-HIV有關(guān)的疾病的藥品中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述與5-HT6有關(guān)的疾病為CNS病癥、胃腸道病 癥或肥胖癥。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種新穎的芐胺類(lèi)衍生物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【IPC分類(lèi)】C07D471-04, A61P25-28, A61P3-04, A61K31-437, C07D209-14, A61K31-4045, C07D471-10, A61K31-438, A61P1-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104529865
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410763934
【發(fā)明人】鐘文和, 金傳飛, 張英俊
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月12日