靈芝醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種靈芝醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Lingzhiol (靈芝醇）是由程永現(xiàn)教授和他的合作者于2013年從中國傳統(tǒng)中藥靈 芝（為多孔菌科真菌靈芝的子實(shí)體，學(xué)名為Ganoderma Iucidum)中分離出來的。
[0003] Lingzhiol具有選擇性良好的生物活性，通過生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，首先在小鼠肝臟上 皮細(xì)胞表現(xiàn)抑制其內(nèi)磷酸化，從而刺激腎小管上皮細(xì)胞而治愈腎炎；然后在小鼠體內(nèi)表現(xiàn) 出激活系膜細(xì)胞，從而起到抗擊腫瘤和糖尿病的細(xì)胞活性。然而，現(xiàn)有的Lingzhiol都是從 靈芝等植物中提取出來的，數(shù)量有限，不能滿足人們對(duì)靈芝醇的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 鑒于此，有必要提供一種靈芝醇的制備方法，以彌補(bǔ)天然靈芝醇的不足，從而滿足 人們對(duì)靈芝醇的需求。
[0005] 一種靈芝醇的制備方法，包括如下步驟：
[0006] 在無水條件，將結(jié)構(gòu)式）
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種靈芝醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 在無水條件，將結(jié)構(gòu)式為
的化合物A與第一催化劑于第 一有機(jī)溶劑中混合，在一氧化碳的氛圍下85 °C保溫反應(yīng)20小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為 1
β化合物B ; 于0°C下，將所述化合物B與硼氫化鈉按照摩爾比為1:10于醇中混合，并于0°C還原反 應(yīng)1小時(shí)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
的化合物C ; 將所述化合物C與二氧化硒按照摩爾比為1:20于第二有機(jī)溶劑中混合，并于IKTC進(jìn) 行烯丙位氧化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
的化合物D ; 在氫氣的氛圍下，將所述化合物D與第二催化劑于第三有機(jī)溶劑中混合，室溫下進(jìn)行 催化氫化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式戈
的化合物E ; 將所述化合物E、過氧化苯甲酰及N-溴代丁二酰亞胺按照摩爾比為59:20:71于第四有 機(jī)溶劑中混合，于80°C進(jìn)行卞位氧化反應(yīng)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，接著加入氧化劑，并在室溫下反 應(yīng)24小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為
的化合物F ;及 在無水條件下，于0 °C將所述化合物F與叔丁基硫醇和三氯化鋁按照摩爾比為 21:665:280于第五有機(jī)溶劑中混合，再于40°C保溫反應(yīng)12小時(shí)后，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu) 式為
的靈芝醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述第一催化劑為四羰基 二氯化二銠；所述第一有機(jī)溶劑為無水1，2-二氯乙烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述醇為甲醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述第二有機(jī)溶劑為二惡 烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述第二催化劑為負(fù)載有 鈀的碳；所述第二催化劑與所述化合物D的摩爾比為1:10 ;所述第三有機(jī)溶劑為甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述在氫氣的氛圍下，將 所述化合物D與所述第二催化劑于所述第三有機(jī)溶劑中混合，室溫下進(jìn)行所述催化氫化反 應(yīng)，得到所述化合物E的步驟具體為：將所述化合物D溶解于所述第三有機(jī)溶劑中，通入氮 氣以去除氧氣，然后在室溫下加入所述第二催化劑，接著停止通入氮?dú)?，并通入氫氣，在?溫下反應(yīng)3小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述第四有機(jī)溶劑為無水 四氯化碳；將所述化合物E、過氧化苯甲酰及N-溴代丁二酰亞胺于所述第四有機(jī)溶劑中混 合的步驟之后，在所述卞位氧化反應(yīng)之前，還包括在混合后的所述化合物E、過氧化苯甲酰 及N-溴代丁二酰亞胺中加入水的步驟；加入的所述水與所述化合物E的質(zhì)量比為1:100 ; 所述氧化劑為戴斯馬丁氧化劑或二氧化錳。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，所述第五有機(jī)溶劑為二氯 甲烷。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，在制備所述化合物F的步驟 中，在所述淬滅反應(yīng)之后，還包括將所述淬滅反應(yīng)后的反應(yīng)物進(jìn)行分離的步驟，具體為：將 所述淬滅反應(yīng)后的反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，得到有機(jī)相，合并有機(jī)相并干燥，經(jīng)旋蒸濃縮， 得到分離的粗產(chǎn)物；其中，將所述氧化劑加入所述粗產(chǎn)物中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈芝醇的制備方法，其特征在于，還包括所述化合物A的制 備步驟，具體為： 于〇°C，將甲基三苯基溴化膦、叔丁基醇鉀及結(jié)構(gòu)式戈
的化合物G于第六有 機(jī)溶劑中混合，得到反應(yīng)體系，將所述反應(yīng)體系升溫至室溫，并在室溫下反應(yīng)2小時(shí)，經(jīng)淬 滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
I的化合物H ; 將所述化合物H、醋酸碘苯及對(duì)甲苯磺酸按照摩爾比為1:1:0. 2于第七有機(jī)溶劑中混 合，再于〇°c下加入甲醇，于室溫下進(jìn)行擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
的化合物I; 將所述化合物I與甲醛、二乙胺鹽酸鹽以及二乙胺于第八有機(jī)溶劑中混合，并于105°c
? 進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為 的化合物J，其中，所述甲醛、 二乙胺鹽酸鹽以及二乙胺的摩爾比為1:1:1 ; 于-35 °C下，將所述化合物J、（R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷-惡唑硼烷及硼烷于第 九有機(jī)溶劑中混合，并于_35°C進(jìn)行不對(duì)稱羰基還原反應(yīng)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
'七合物K ; 于0°C下，將所述化合物K與磷酸氫鈉、間氯過氧苯甲酸于第十有機(jī)溶劑中混合，并于 〇°C進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到反應(yīng)物，然后于0°C下將所述反應(yīng)物與碳酸氫鈉和戴斯
) 馬丁氧化劑混合，并于室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為 化合 物L(fēng) ; 于-78°C，將所述化合物L(fēng)與雙（三甲基硅基）氨基鋰及氰基甲酸乙酯于第十一有機(jī)溶 劑中混合，并于_78°C下反應(yīng)2小時(shí)，再經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為：
的化 合物M; 于-20 °C下，將所述化合物M與四丁基氟化銨和結(jié)構(gòu)式為
的化合物 R于第十二有機(jī)溶劑中混合，并于-20°C下反應(yīng)10小時(shí)，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
的化合物N ; 在(TC下將所述化合物N、碘化鈉和三氟乙酸于第十三有機(jī)溶劑中混合，并在(TC反應(yīng)I 小時(shí)，然后升溫至室溫反應(yīng)3小時(shí)，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為I的化合 物P ;及
在0°C下，將所述化合物P與三氯化鈰和硼氫化鈉于第十四有機(jī)溶劑中混合，并于0°C 進(jìn)行還原反應(yīng)，經(jīng)淬滅反應(yīng)，得到所述化合物A。
【專利摘要】一種靈芝醇的制備方法，包括如下步驟：將結(jié)構(gòu)式為的化合物A與第一催化劑于第一有機(jī)溶劑中混合，在一氧化碳的氛圍下85℃保溫反應(yīng)，得到化合物B；將化合物B與硼氫化鈉混合經(jīng)還原反應(yīng)，得到化合物C；將化合物C與二氧化硒經(jīng)烯丙位氧化反應(yīng)，得到化合物D；將化合物D與第二催化劑于第三有機(jī)溶劑中混合，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到化合物E；將化合物E、過氧化苯甲酰及N-溴代丁二酰亞胺經(jīng)卞位氧化反應(yīng)，再加入氧化劑，反應(yīng)得到化合物F；將化合物F與叔丁基硫醇和三氯化鋁于40℃保溫反應(yīng)，得到靈芝醇。上述靈芝醇的制備方法制備的靈芝醇能夠彌補(bǔ)天然提取的靈芝醇的不足。
【IPC分類】C07D307-93
【公開號(hào)】CN104529967
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410746625
【發(fā)明人】黃 俊, 龍榕, 邵文斌, 龔建賢, 楊震
【申請(qǐng)人】北京大學(xué)深圳研究生院
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日