二氮雜螺類化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】二氮雜螺類化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的二氮雜螺類化合物、藥物組合物，及其作 為制備藥物的用途，特別是作為用于制備因子Xa抑制劑的藥物的用途和用于治療血栓栓 塞病癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 促凝血（止血）和抗凝血（抗栓）是人體血液系統(tǒng)中兩種對立的機制，互為矛盾 并保持相對平衡，這一精準(zhǔn)和諧的過程維持著循環(huán)系統(tǒng)的完整性。當(dāng)體內(nèi)抗凝纖溶系統(tǒng)功 能逐漸降低，血液中凝血與抗凝血功能失去平衡時則出現(xiàn)凝血，從而引起血栓或栓塞，進(jìn)而 導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心 血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。
[0003] 隨著血栓形成機制的進(jìn)一步闡明，針對血栓形成的特點和原因，研宄和開發(fā)了很 多抗血栓形成的新藥，既有抑制血栓形成（抗凝血）和抑制血小板聚集的藥物，又有溶解血 栓的藥物。前者主要是對血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn) 行溶解，從而消除血栓性疾病對人類造成的危害。
[0004] 凝血Xa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個極具臨 床價值的抗凝作用靶點，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于 內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點，主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化，由于凝血過程存在的生物 信號放大，一個凝血Xa因子抑制劑可以抑制138個凝血酶原分子的生理效果。
[0005] WO 2001047919公開了具有如下結(jié)構(gòu)的凝血Xa因子抑制劑，其對游離或結(jié)合的Xa 因子均具有高度抑制作用，可中斷凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形 成。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為通式（I)所示化合物，或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥： 其中，
A和B各自獨立為芳基或雜芳基，其中，芳基和雜芳基分別獨立任選地被H、齒素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基或氰基中的一個或多個取代基所取代； P為1或2 ;并且， 當(dāng)P為2時，X為一個鍵，Y為S = (0)2;和 當(dāng)P為1時，X和Y各自獨立為C = O或S( = 0)2，且X和Y不同時為C = O或S = (O)2O
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， A和B各自獨立為C6-Cltl芳基或C ^C9雜芳基，其中，C6-Cltl芳基和C ^C9雜芳基分別獨 立任選地被H、齒素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、羥基或氰基中的一個或多個取代基所取 代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A和B各自獨立為以下子結(jié)構(gòu)式， 其中，
X1、X2、X3和X 4各自獨立為N或CR 1，其中，R1各自獨立為H、鹵素、C「C4烷基、C「C4烷氧 基、氨基、羥基或氰基；和各X5為NH、0或S ;且 各A和B獨立任選地被H、鹵素、C1-C4烷基、C ^C4烷氧基、氨基、羥基或氰基中的一個或 多個取代基所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， A和B各自獨立為苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、苯并[d]異惡唑基、苯并[d]惡唑基、苯 并[d] [1，2, 3]惡二唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基，其中，苯基、萘 基、吡啶基、苯并[d]異惡唑基、苯并[d]惡唑基、苯并[d][l，2, 3]惡二唑基、咪唑基、噻吩 基、噻唑基、嘧啶基或和吡唑基分別獨立任選地被H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氨基、羥基或氰基中的一個或多個取代基所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的化合物，
或上述化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
6. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
7. 權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備、預(yù)防、處 理或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
8. 權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備抑制因子 Xa藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的二氮雜螺類化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。本發(fā)明還涉及二氮雜螺類化合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥作為藥物的用途，尤其是作為用于制備抑制因子Xa的藥物的用途。
【IPC分類】A61K31-444, C07D498-10, A61K31-5377, A61P9-10, C07D471-10, A61K31-438, A61P7-02
【公開號】CN104530046
【申請?zhí)枴緾N201410758812
【發(fā)明人】左應(yīng)林, 鄭金付, 文亮, 張瑾, 吳守濤, 袁小鳳, 林潤鋒, 王曉軍, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月10日