雷帕霉素的氮雜環(huán)衍生物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的雷帕霉素類(lèi)衍生物、其光學(xué)活性體及其藥學(xué) 上可接受的鹽，特別是涉及一類(lèi)雷帕霉素的氮雜環(huán)衍生物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法 以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該衍生物用于制備治療和/或預(yù)防癌癥 的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 癌癥/惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，已成為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人 類(lèi)的生命。2009年，WHO明確指出，癌癥正成為人類(lèi)最致命的"殺手"，90%以上的惡性腫瘤 尚無(wú)令人滿意的治療藥物和措施。目前每年全世界癌癥病人約1000萬(wàn)，有760萬(wàn)人死亡； 我國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)約200萬(wàn)，150萬(wàn)人死亡，已成為我國(guó)第二大致死疾病。世界衛(wèi)生組織預(yù) 測(cè)，到2020年癌癥將成為全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題?？鼓[瘤用藥已成為全球第二大用藥領(lǐng) 域，2009年抗腫瘤用藥市場(chǎng)達(dá)523. 72億美元，僅次于心血管疾病的用藥。目前臨床應(yīng)用的 傳統(tǒng)抗癌藥物主要有植物堿類(lèi)、烷化劑類(lèi)、抗生素類(lèi)和激素類(lèi)，絕大部分是細(xì)胞毒藥物，選 擇性低、毒副作用很大，且易產(chǎn)生耐藥性，療效受到明顯影響。因此開(kāi)發(fā)新的高效低毒的抗 癌靶向藥物已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的趨勢(shì)。近年來(lái)，分子靶向藥物因具有針對(duì)性強(qiáng)、切實(shí)有 效且毒副反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)的熱點(diǎn)。其中哺乳動(dòng)物雷帕霉素 革巴位（mammalian target of rapamycin，mTOR)為最新發(fā)現(xiàn)的癌癥治療革巴位。
[0003] 雷帕霉素（Rapamycin, RPM)，又稱(chēng)為西羅莫司（Sirolimus)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 (FDA)：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 以下式I化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥，其中， X為CH、或N ; Y為氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基氨基-、（C 1-C6)烷基亞磺酰基-、 (C1-C6)燒基橫醜基-、（C1-C6)燒氧基（C 1-C6)燒基-、（C1-C6)燒氧甲醜氨基-、N, N-二 (C1-C6)燒基氨基甲醜基'(C1-C6)燒氧撰基^N-(C 1-C6)燒基-N-(C1-C6)燒氧甲醜氨基-、 或（C 1-C6)燒氧撰基氧基_。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CH、或N。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基氨基-、（C 1-C4)烷基亞磺?；?、 (C1-C4)燒基橫醜基-、（C1-C4)燒氧基（C 1-C4)燒基-、（C1-C4)燒氧甲醜氨基-、N, N-二 (C1-C4)燒基氨基甲醜基'(C1-C4)燒氧撰基^N-(C 1-C4)燒基-N-(C1-C4)燒氧甲醜氨基-、 或（C 1-C4)燒氧撰基氧基_。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基氨基-、（C 1-C6)烷基磺?；?、 (C1-C6)燒氧基（C1-C6)燒基'(C 1-C6)燒氧甲酰氨基-、N, N-二（C1-C6)燒基氨基甲酰基-、 N-(C1-C6)燒基-N-(C1-C6)燒氧甲醜氨基-、或（C 1-C6)燒氧撰基_。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基氨基-、（C 1-C4)烷基磺?；?、 (C1-C4)燒氧基（C1-C4)燒基'(C 1-C4)燒氧甲酰氨基-、N, N-二（C1-C4)燒基氨基甲?；?、 N-(C1-C4)燒基-N-(C1-C4)燒氧甲醜氨基-、或（C 1-C4)燒氧撰基_。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 X 為 CH， Y為氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基亞磺?；?、（C 1-C6)烷基磺?；?、 N-(C1-C6)燒基-N-(C1-C6)燒氧甲酰氨基-、或（C 1-C6)燒氧甲酰氨基-，或者 Y為氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基亞磺?；?、（C 1-C4)烷基磺酰基-、 N-(C1-C4)燒基-N-(C1-C4)燒氧甲酰氨基-、或（C 1-C4)燒氧甲酰氨基或者 X為N， Y為（C1-C6)烷基-、（C1-C6)烷氧羰基-、或（C 1-C6)烷氧基（C1-C6)烷基-，或者 Y為（C1-C4)烷基-、（C1-C4)烷氧羰基-、或（C 1-C4)烷氧基（C1-C4)烷基-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其選自： 42-0-[4-(二甲胺基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
42-0-[4-(二乙胺基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
42-0-[4-(叔丁氧羰基氨基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
42-0-[4-(叔丁氧羰基（甲基）氨基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
42-0-[4-(甲砜基）哌啶-1-羧基-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
42-0-[4-(2_甲氧乙基）哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥。
8. -種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物，以及任選的藥學(xué)可接 受的載體或輔料。
9. 權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤和/或癌癥的藥物中 的用途；進(jìn)一步地，其中所述腫瘤和/或癌癥選自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌。
10. 制備權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟： 將雷帕霉素作為超始原料，使其與三甲基氯硅烷經(jīng)硅醚保護(hù)反應(yīng)得化合物1 ; 接著使化合物1與氯甲酸對(duì)硝基苯酯反應(yīng)，生成化合物2 ; 然后再在酸性條件下脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物3 ; 最后再與化合物
進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式I化合物； 任選地使式I化合物形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥，其中基團(tuán) X和Y如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及雷帕霉素的氮雜環(huán)衍生物和用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及以下式I化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥，其中，X為CH、或N；Y為氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亞磺酰基-、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、(C1-C6)烷氧羰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基氧基-。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的生物學(xué)活性。
【IPC分類(lèi)】C07D498-18, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104530081
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410534314
【發(fā)明人】謝立君, 黃捷, 程元榮, 李邦良, 潘福生, 李夸良, 應(yīng)加銀, 余輝, 楊國(guó)新, 金東偉, 陳曉明, 呂裕斌
【申請(qǐng)人】福建省微生物研究所
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年10月11日