一種磷酸特地唑胺二鈉鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種惡唑烷酮類抗生素磷酸特地唑 胺二鈉鹽，即3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-3-吡啶基]苯基]-5-(羥基甲 基）-2-惡唑烷酮磷酸酯二鈉鹽，及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素的廣泛使用使得細菌的耐藥性問題日益嚴(yán)重，新型抗耐藥菌藥物的研究已 成為抗菌藥物研究的主要方向。其中，首個全合成的惡唑烷酮類抗菌藥物利奈唑胺已成功 上市，并取得了良好的臨床治療效果。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，該磷酸特地唑胺二鈉鹽的x-射線粉末衍射 圖在反射角 2Θ 為 12.2±0.2。，17.5±0.2。，19.7±0.2。，21.3±0.2。，24.7±0.2。， 32. 0±0. 2°處有特征吸收峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，該磷酸特地唑胺二鈉鹽 的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，該磷酸特地唑胺二鈉 鹽的制備方法如下：
其中，所述磷酸特地唑胺與堿的摩爾比為I :2. 5?3. 5 ;所述堿選自Ph3CNa的乙醚溶 液、EtONa的乙醇溶液或t-BuONa的叔丁醇溶液；所述磷酸特地唑胺與溶劑的重量g :體積 ml比為1 :10?15 ;所述溶劑選自異丙醇、乙醇或叔丁醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，該磷酸特地唑胺二鈉鹽 的制備方法如下： (1) 將磷酸特地唑胺與溶劑在室溫下攪拌，逐漸加入堿進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，所得反應(yīng) 液備用； (2) 步驟（1)所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理后，或直接向步驟（1)所得的經(jīng)反應(yīng)液中，加入活 性炭脫色、抽濾、萃取，所得水相備用； (3) 向步驟（2)所得的水相中滴加有機溶劑，室溫攪拌析晶，抽濾，有機溶劑淋洗，真空 干燥得磷酸特地唑胺二鈉鹽； 其中，所述步驟（1)中的逐漸加入控制在30-40min，反應(yīng)溫度控制在40-45°C ;所述步 驟（2)中的后處理為抽濾，乙醇淋洗，得粗品，將粗品溶于純化水中；所述步驟（2)中的萃 取，使用二氯甲烷進行；所述步驟（3)中的有機溶劑與水相體積比為4 :1 ;所述步驟（3)中 的滴加有機溶劑，滴加速度為1?2小時；所述步驟（3)中的有機溶劑為乙醚或異丙醚。
5. -種如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特 征在于，反應(yīng)路線如下：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述磷酸特 地唑胺與堿的摩爾比為I :2. 5?3. 5 ;所述堿選自Ph3CNa的乙醚溶液、EtONa的乙醇溶液或 t-BuONa的叔丁醇溶液；所述磷酸特地唑胺與溶劑的重量g :體積ml比為I : 10?15 ;所述 溶劑選自異丙醇、乙醇或叔丁醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6任一權(quán)利要求所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特征 在于，包括如下步驟： (1) 將磷酸特地唑胺與溶劑在室溫下攪拌，逐漸加入堿進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，所得反應(yīng) 液備用； (2) 步驟（1)所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理后，或直接向步驟（1)所得的經(jīng)反應(yīng)液中，加入活 性炭脫色、抽濾、萃取，所得水相備用； (3) 向步驟（2)所得的水相中滴加有機溶劑，室溫攪拌析晶，抽濾，有機溶劑淋洗，真空 干燥得磷酸特地唑胺二鈉鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) 中的逐漸加入控制在30-40min，反應(yīng)溫度控制在40-45°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟（2) 中的后處理為抽濾，乙醇淋洗，得粗品，將粗品溶于純化水中；所述步驟（2)中的萃取，使用 二氯甲烷進行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟 ⑶中的有機溶劑與水相體積比為4 :1 ;所述步驟⑶中的滴加有機溶劑，滴加速度為1? 2小時；所述步驟（3)中的有機溶劑為乙醚或異丙醚。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷酸特地唑胺二鈉鹽及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該磷酸特地唑胺二鈉鹽的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為12.2±0.2°，17.5±0.2°，19.7±0.2°，21.3±0.2°，24.7±0.2°，32.0±0.2°處有特征吸收峰，具有優(yōu)良的穩(wěn)定性、純度，非常適合作為原料藥用于凍干粉針制劑的生產(chǎn)。此外，本發(fā)明所述的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法簡單易操作、反應(yīng)條件溫和、使用有機溶劑種類以及使用量小是一種綠色環(huán)保、易于產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新方法。
【IPC分類】C07F9-6558
【公開號】CN104530128
【申請?zhí)枴緾N201410840833
【發(fā)明人】張延峰, 馬慧麗, 陳潔, 董朝蓬, 李永科, 薛子橋, 王博, 申潔
【申請人】石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月30日