一種采用離心萃取器多級逆流萃取分離萘普生對映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種萃取分離萘普生對映體的方法，具體為利用離心萃取器經(jīng)多級逆流反應(yīng)萃取分離萘普生對映體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]萘普生，S卩a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一種重要的非甾體消炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎和產(chǎn)后、術(shù)后止痛等疾病。其a-位有一個(gè)手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，其中S-萘普生在體內(nèi)的抗炎活性是R-型的28倍，為了減少給藥量和對人體產(chǎn)生的毒副作用，必須對其進(jìn)行手性拆分。因此，開發(fā)萘普生單一對映體的制備方法具有重要意義。
[0003]單一對映體制備在制藥工業(yè)領(lǐng)域是一個(gè)重大的基礎(chǔ)性課題。單一對映體的制備方法包括合成法和外消旋拆分法。雖然，手性合成可以直接得到純度較高的手性純物質(zhì)，但其產(chǎn)率普遍較低，而且要用到昂貴的催化劑。另外合成方法的開發(fā)非常耗時(shí)。手性源合成雖然成本較低，但并不是所有的合成對象都能找到合適的手性源。相反，若采用外消旋拆分技術(shù)，則工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低、開發(fā)時(shí)間較短。因此，外消旋拆分技術(shù)目前倍受重視，成為獲得單一對映體化合物的一種重要而且最具經(jīng)濟(jì)效益的方法。目前工業(yè)上應(yīng)用得最成功的外消旋拆分技術(shù)是結(jié)晶法，但結(jié)晶法通用性低(僅適用于酸、堿類外消旋體的分離)、過程繁瑣、耗時(shí)，應(yīng)用范圍有限。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上，用于外消旋體拆分的技術(shù)主要有色譜法、膜法、酶法等，這些方法需要大量消耗昂貴的手性試劑，投資非常大，只適合少量的制備。采用色譜法制備單一對映體只在新藥開發(fā)早期適宜采用，因?yàn)橄鄬π滤庨_發(fā)的巨大投資，色譜法制備的投資所占份額并不大。離心分配色譜法、模擬移動(dòng)床法及膜法近年也受到關(guān)注，特別是有研究者將納米技術(shù)應(yīng)用于手性分離，但這些技術(shù)目前還不成熟。
[0004]近年來，手性溶劑萃取引起了廣大研究者的興趣，被認(rèn)為是前述手性拆分技術(shù)的理想替代技術(shù)，是最具發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景的手性拆分技術(shù)。手性溶劑萃取技術(shù)是將傳統(tǒng)的溶劑萃取技術(shù)與手性識(shí)別技術(shù)相結(jié)合形成的一種新技術(shù)。通過在傳統(tǒng)溶劑萃取體系中加入合適的手性萃取劑，外消旋體可以在連續(xù)萃取過程中被逐級分離純化，而且這一過程可以很容易地放大到工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。溶劑萃取的傳質(zhì)機(jī)理是擴(kuò)散和對流，因此可以通過一定的方法實(shí)現(xiàn)高速傳質(zhì)。萃取設(shè)備的類型很多，通常可以分為三類:單件組合式、塔式和離心式。其中離心萃取器結(jié)構(gòu)緊湊，處理能力大，并能強(qiáng)化相混合、傳質(zhì)和相分離的過程，在手性分離技術(shù)中具有良好的應(yīng)用前景。對于手性分離這種難分離的對象，普通的萃取設(shè)備一般無法滿足要求，離心萃取器是一種理想的生產(chǎn)設(shè)備，可以使手性萃取過程有效強(qiáng)化。
[0005]本發(fā)明在手性溶劑萃取技術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合多級離心萃取器對萘普生對映體進(jìn)行萃取分離。本發(fā)明通過羥丙基環(huán)糊精等水溶性環(huán)糊精與萘普生對映體的選擇性絡(luò)合實(shí)現(xiàn)萘普生對映體分離。并利用離心萃取器的強(qiáng)離心作用力使水相和有機(jī)相實(shí)現(xiàn)快速混合和快速分離，加速萘普生對映體在水相、有機(jī)相中的傳遞及反應(yīng)，從而達(dá)到萘普生對映體的高效分離。該技術(shù)克服了一般萃取技術(shù)所存在的傳質(zhì)效率低及單級萃取產(chǎn)品純度低的問題?？煽焖?、連續(xù)生產(chǎn)高純度萘普生單一對映體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本專利針對離萘普生對映體分離純度及產(chǎn)率不高等難題，提出了一種分離萘普生對映體的新方法一利用離心萃取器多級逆流萃取分離萘普生對映體的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案:一種萃取分離萘普生對映體的方法，取萘普生對映體溶于1，2- 二氯乙烷有機(jī)溶劑中配成2.5 mmol/L的溶液作為料液相；取HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中配成含HP- β -⑶10.(Γ100.0 mmol/L的溶液，調(diào)節(jié)其pH為2.0^5.0作為水相；有機(jī)相為純1，2-二氯乙烷有機(jī)溶劑。有機(jī)相，水相及料液相分別利用計(jì)量泵泵入離心萃取器，水相:有機(jī)相流量比3?10，有機(jī)相:料液相流量比f 4，水相與有機(jī)相呈逆流流動(dòng)，于5°C進(jìn)行N(10 ^ N ^ 90)級離心逆流萃取，使其反應(yīng)萃取完全。
[0007]顯著特點(diǎn):本發(fā)明的多級離心逆流萃取分離萘普生對映體的方法，利用水溶性環(huán)糊精與萘普生對映體的立體選擇性包合作用，利用離心萃取器的離心作用力使水相和有機(jī)相實(shí)現(xiàn)快速混合及快速分離，加速萘普生對映體在水相和有機(jī)相中的傳質(zhì)和反應(yīng)。通過多級反應(yīng)萃取平衡，可大大提高R和S型萘普生的純度和產(chǎn)率。本方法流程簡單，操作簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合規(guī)模生產(chǎn)。
[0008]【附圖說明】:
圖1為離心萃取器多級逆流萃取技術(shù)所用裝置示意圖，其中各序號分別代表:1.有機(jī)相入口，2有機(jī)相出口，3水相入口，4料液相入口，5水相出口。將水相入口處的離心機(jī)編號為1，按水相流動(dòng)的方向?qū)﹄x心機(jī)依次編號，每臺(tái)離心機(jī)構(gòu)成I個(gè)萃取級。F代表進(jìn)料位置，第I至第F-1級構(gòu)成洗滌段，第F至第N級構(gòu)成萃取段。
[0009]
【具體實(shí)施方式】
[0010]結(jié)合實(shí)施實(shí)例，詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實(shí)施方式，在不改變其要點(diǎn)的前提下，可做各種改變進(jìn)行實(shí)施。
[0011]實(shí)施例1
取0.5757 g萘普生對映體溶于1，2- 二氯乙烷配成濃度為2.5 mmol/L的I L溶液作為料液相；
取147.1 g HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH為2.5配成濃度為0.05 mol/L的2 L溶液作為水相；
取純1，2- 二氯乙烷溶劑作為有機(jī)相；
串聯(lián)10級離心器，使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器，當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí)，將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器，經(jīng)過一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第6級離心器泵入。有機(jī)相:料液相體積比2:1，水相:有機(jī)相體積比7.4:1。于室溫進(jìn)行10級離心逆流萃取3?4h，使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí)，R-萘普生及S-萘普生的對映體過剩量(ee)能達(dá)到42.65%，產(chǎn)率能達(dá)到71.32%。
[0012]實(shí)施例2 取0.5757 g萘普生對映體溶于1，2- 二氯乙烷配成濃度為2.5 mmol/L的I L溶液作為料液相；
取147.1 g HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH為2.5配成濃度為0.05 mol/L的2 L溶液作為水相；
取純1，2- 二氯乙烷溶劑作為有機(jī)相；
串聯(lián)20級離心器，使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器，當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí)，將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器