一種沙格列汀中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種沙格列汀中間體的制備方法。 (二）
【背景技術】
[0002] 非天然手性a _氨基酸由于其重要的生理活性及結構多樣性，而被廣泛用于多類 上市藥物。許多手性藥物都含有手性a -氨基酸骨架，已成為現(xiàn)代藥物研宄的熱點。因此高 效、高立體選擇性地合成非天然手性a-氨基酸成為目前研宄的重要內(nèi)容之一。本方法合 成的是一種非天然手性a -氨基酸，它是合成抗II型糖尿病新藥沙格列汀的重要中間體， 有十分重要的應用價值。
[0003]目前文獻報道沙格列汀中間體的合成方法有以下幾種：
[0004] 專利WO 2013111158A2利用金剛烷甲酸和NaCN在25?35°C條件下反應30min， 再以甲醇為溶劑與L-苯甘胺醇在80?85°C條件下反應15h得到沙格列汀中間體，該方法 用到了劇毒試劑NaCN，危險性高，不適合推廣。
[0005] 專利WO2013081100A1利用咪唑烷-2, 4-二酮，二氫呋喃-2, 5-二酮和金剛烷醇 以氫氧化鈉水溶液為溶劑在35?40°C條件下反應Ih得到沙格列汀中間體。
[0006] 專利WO 2010113042A1利用金剛烷甲酸、L-苯甘胺醇和KCN以NaHSO3甲醇、水為溶 劑先室溫下反應2小時，再回流16小時得到沙格列汀中間體，該方法用到了劇毒試劑KCN， 危險性高，不適合推廣。
[0007] Strecker反應是合成a -氨基酸最經(jīng)典的方法，g卩通過氰基對亞胺不對稱加成得 到氨基腈中間體，再經(jīng)水解反應制備a -氨基酸。但是傳統(tǒng)的Strecker反應使用氰化鈉 或氰化鉀為氰化試劑，由于該試劑為劇毒試劑，不僅生產(chǎn)上存在很大的安全隱患，操作要求 高，而且環(huán)境污染嚴重。因此，發(fā)展一種高效的、對環(huán)境友好的沙格列汀中間體制備方法極 為重要。 (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術存在的缺陷，從源頭上避免了有機溶劑的使用，體 現(xiàn)了綠色化學的理念；"一鍋法"則可以從相對簡單易得的原料出發(fā)，不經(jīng)中間體的分離，提 高了產(chǎn)率；而且用低毒、安全的三甲基硅氰替代劇毒試劑氰化鈉或氰化鉀，提高了生產(chǎn)上的 安全性，減少了環(huán)境污染，為沙格列汀中間體的合成建立了一種新方法。
[0009] 本發(fā)明的合成思路為：（1)無溶劑條件下，金剛醛、L-苯甘氨醇和TMSCN(三甲基 氰硅烷）在催化劑A的催化作用下，進行三組分"一鍋法"不對稱硅腈化反應制備化合物 (III) ; (2)化合物（III)在酸性條件下水解制備化合物（IV) ; (3)化合物（IV)催化氫化脫 除手性輔助基得到化合物（V)，即沙格列汀中間體。
[0010] 反應方程式如下：
[0011]
【主權項】
1. 一種式（V)所示沙格列汀中間體的制備方法，其特征在于所述的制備方法按如下步 驟進行： (1) 無溶劑條件下，式（I)所示金剛醛、式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化劑A存 在下，于0?70°C反應1?8小時，反應結束后淬滅反應，反應混合物分離純化得到式（III) 所示化合物；所述催化劑A為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂； (2) 將步驟（1)所得式（III)所示化合物與酸加入溶劑水中，于50?120°C加熱回流 3?10小時進行水解反應，反應結束后用堿溶液調(diào)pH= 4?5,反應液分離純化得到式（IV) 所示化合物；所述的酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸； (3) 將步驟（2)所得式（IV)所示化合物溶于有機溶劑中，加入催化劑B，通入氫氣，在 20?60°C下常壓攪拌4?12小時進行加氫還原反應，反應結束后，反應液分離純化得到式 (V)所示的沙格列汀中間體；所述催化劑B為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳；所述有機溶劑為甲 醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中 的一種或其中兩種以上的混合溶劑；
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中，所述式（I)所示金剛醛 與式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化劑A的投料物質(zhì)的量比為1:1.0?1.5:1.0? 1. 5:0. 05 ?0. 5。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中，所述淬滅反應的淬滅劑為 Na2S203水溶液。
4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中，所述反應混合物分離純化的 方法為：淬滅反應后，反應混合物用第一萃取劑萃取，萃取液經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，濃縮后進行柱層析分離，洗脫劑為體積比8?4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收 集含目標化合物的洗脫液，濃縮干燥即得式（III)所示化合物；所述第一萃取劑選自二氯 甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中，所述式（III)所示化合物與 酸的投料物質(zhì)的量比為1:1. 〇?5. 0。
6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑵中，所述溶劑水的體積用量以式 (III)所示化合物的質(zhì)量計為8?15mL/g。
7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中，所述反應液分離純化的方法 為：反應結束并用堿溶液調(diào)pH= 4?5后，反應液用第二萃取劑萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鈉 干燥后，蒸除溶劑即得式（IV)所示化合物；所述第二萃取劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 丙酯或乙酸丁酯。
8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑶中，所述催化劑B的質(zhì)量用量為 式（IV)所示化合物質(zhì)量的1 %?10%。
9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述有機溶劑的體積用量以 式（IV)所示化合物的質(zhì)量計為15?25mL/g。
10. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法為： (1) 無溶劑條件下，式（I)所示金剛醛、式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化劑A存 在下，于20?30°C反應2?3小時，反應結束后用Na2S2(yK溶液淬滅反應，反應混合物經(jīng) 第一萃取劑乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后進行柱層析分離，洗 脫劑為體積比8?4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目標化合物的洗脫液，濃縮干 燥即得式（III)所示化合物；所述催化劑A為二碘化鎂或二溴化鎂；所述式（I)所示金剛 醛與式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化劑A的投料物質(zhì)的量比為1:1. 0?1. 5:1. 0? 1. 5:0. 05 ?0. 5 ; (2) 將步驟（1)所得式（III)所示化合物與酸加入溶劑水中，于110?120°C加熱回流 4?6小時進行水解反應，反應結束后用1.Omol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH= 4?5,反應 液用第二萃取劑乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑即得式（IV)所示化 合物；所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或醋酸；所述式（III)所示化合物與酸的投料物質(zhì)的 量比為1:1. 0?5. 0 ; (3) 將步驟（2)所得式（IV)所示化合物溶于有機溶劑中，加入催化劑B，通入氫氣，在 30?50°C下常壓攪拌4?12小時進行加氫還原反應，反應結束后，反應液過濾除去催化劑 B，濾液濃縮干燥即得式（V)所示的沙格列汀中間體；所述催化劑B為氫氧化鈀、鈀碳或雷 尼鎳，其中，所述氫氧化鈀或鈀碳中鈀的含量為5wt%?20wt%，所述雷尼鎳中鎳的含量為 80wt%?90wt% ;所述催化劑B的質(zhì)量用量為式（IV)所示化合物質(zhì)量的1%?10% ;所述 有機溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(V)所示沙格列汀中間體的制備方法：(1)無溶劑條件下，式(I)、式(II)、TMSnew string[]("CN在催化劑A存在下，于0～70℃反應1～8小時，反應結束后淬滅反應，反應混合物分離純化得到式(III)；(2)將式(III)與酸加入水中，于50～120℃加熱回流3～10小時進行水解反應，反應結束后用堿溶液調(diào)pH＝4～5，反應液分離純化得到式(IV)；(3)將式(IV)溶于有機溶劑中，加入催化劑B，通入氫氣，在20～60℃下常壓攪拌4～12小時，反應結束后，反應液分離純化得到式(V)所示的沙格列汀中間體；本發(fā)明方法具有反應條件溫和、操作簡便、原子利用率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點；
【IPC分類】C07C227-18, C07C229-28
【公開號】CN104557582
【申請?zhí)枴緾N201510002927
【發(fā)明人】張興賢, 竺越, 施建杰, 陳嘉麗
【申請人】浙江工業(yè)大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月4日