一種二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種同時含有羰基和雜環(huán)的化合物的合成方法，更具體地涉及一種二 羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在合成藥物或天然產(chǎn)物中，吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)是一類普遍具有生物活性的結(jié)構(gòu)模塊，其 在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域占據(jù)舉足輕重的地位。因此，在吲哚環(huán)的構(gòu)建或吲哚環(huán)的基團(tuán)修飾等方面， 廣大的研宄工作者對以上該類中間體的合成方法研宄均表現(xiàn)得十分重視。
[0003] 然而，盡管經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研宄，現(xiàn)有合成技術(shù)已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，但僅有少 數(shù)有關(guān)二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的制備方法，如下述的幾種方法：
[0004]ZhangZhongxing等人（"AnEffectiveProcedurefortheAcylationofA zaindolesatC-3"，J.0rg.Chem. ,2002, 67, 6226-6227)報(bào)道了一種以吲哚和酰氯類化合 物為反應(yīng)原料、以氯化鋁為催化劑，于二氯甲烷中可催化制備得到C-3位二羰基化的吲哚 類化合物。該方法反應(yīng)溫和、無需昂貴試劑，且操作簡便，具有廣泛的應(yīng)用價值。
[0005] XingQi等人（"Palladium-catalyzedmono-anddouble-carbonylationof indoleswithaminescontrollablyleadingtoamidesanda-ketoamides"，Ch em.Commun.，2012, 48, 11023-11025)公開了一種新穎的二羰基化卩引噪化合物的方法，該方 法通過吲哚與伯胺或仲胺的反應(yīng)而制備得到吲哚-3-a_酮酰胺的產(chǎn)物，并且可通過工藝 條件的優(yōu)化可實(shí)現(xiàn)單羰基化和二羰基化產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化，對藥物中間體的合成具有十分重要的 意義。此外，該方法采用一鍋法，簡單便捷，簡化了工藝流程。
[0006]WuJi-cheng等人（"Copper-CatalyzedC_HOxidation/Cross-Couplingof a-AminoCarbonylCompounds"，Angew.Chem.Int.Ed.，2012, 51，3453-3457)報(bào)道了一種 以廉價的銅鹽為催化劑、催化C-H氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備二羰基吲哚類化合物的方法， 其采用a-氨基羰基化合物與吲哚反應(yīng)而順利制備得到二羰基吲哚類目標(biāo)產(chǎn)物，具有反應(yīng) 收率高、生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 考慮到上述現(xiàn)有技術(shù)存在著底物來源不夠豐富、產(chǎn)物收率有待改善，工藝條件亟 待優(yōu)化等問題。本發(fā)明人旨在提供一種取代乙醇類化合物參與的催化合成二羰基取代吲哚 類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，以期能提高產(chǎn)物收率、拓展底物來源，從而達(dá)到高效制備 吲哚類醫(yī)藥中間體的目的，本方法具有十分廣泛的市場潛力和應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對如上所述指出的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動后，經(jīng)過深 入研宄而開發(fā)了一種二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法。
[0009] 具體而言，本發(fā)明提供了一種式（I)所示二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的 合成方法，
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)所示二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，
所述方法包括：在催化劑、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)和活化劑的存在 下，式（II)所示乙二醇類化合物和式（III)吲哚類化合物在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，從而得 到式（I)所示二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物，
其中，&為帶有取代基或未取代的芳基或雜芳基，優(yōu)選為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基或吡咯基，且所述取代基為CfQ烷基、Ci-C；烷氧基、鹵素、硝基或氨基； R2為H、Ci-Cj；燒基或Ci-Cj；燒氧基； R3為H或CrC6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為無機(jī)鋅化合物或有機(jī) 鋅化合物，例如可為三氟甲磺酸鋅（Zn(0Tf)2)、乙酸鋅（Zn(0Ac)2)、氯化鋅（ZnCl2)、硫酸鋅 (ZnS04)、硝酸鋅（Zn(N03)2)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為Zn(0Tf)2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化劑為哌嗪、N-甲基哌 嗪、四甲基乙二胺、三亞乙基二胺、二亞乙基三胺或六亞甲基四胺的任意一種或任意多種的 混合物，優(yōu)選為N-甲基哌嗪或三亞乙基二胺，最優(yōu)選為N-甲基哌嗪。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑為二甲基亞 砜（DMS0)、四氫呋喃（THF)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、甲苯、三氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯 烷酮、乙腈等中的任意一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物與式（III) 化合物的摩爾比為1:1. 5-3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0. 01-0. 05。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物與 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)的摩爾比為1:1-3。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：式（II)化合物與活化劑的 摩爾比為1:0. 2-0. 6。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為80-120°C;反應(yīng) 時間為3-6小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)結(jié)束后的后處理為： 反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，然后加入去離子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分層，取上 層有機(jī)相，并依次用質(zhì)量百分比濃度為10-20%的Na2S203水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，然 后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘留物過200-400目硅膠柱色譜分離（該柱色譜分離以丙酮和無水乙醇 的混合液作為洗脫液，其中丙酮與無水乙醇的體積比為4-6:1)，即得目標(biāo)化合物。
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)所示二羰基取代吲哚類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，所述方法包括在催化劑、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物和活化劑存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式(I)化合物，其中，R1為帶有取代基或未取代的芳基或雜芳基；R2為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3為H或C1-C6烷基。本發(fā)明通過對催化劑/活化劑的篩選和特定組合而得出最佳的催化條件，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有十分廣泛的工業(yè)化生產(chǎn)前景和產(chǎn)業(yè)化價值。
【IPC分類】C07D409-06, C07D209-12
【公開號】CN104557663
【申請?zhí)枴緾N201510015014
【發(fā)明人】馬良軍
【申請人】馬良軍
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日