一種二甲氧基多西紫杉醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二甲氧基多西紫杉醇的制備方法，具體涉及一種以10-去乙酰 基-巴卡丁III(10-DAB)為起始原料制備二甲氧基多西紫杉醇的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 7 0，10 0 _二甲氧基多西紫杉醇(二甲氧基多西紫杉醇)是賽諾菲-安萬(wàn)特公司研 發(fā)的前列腺癌的二線藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二甲氧基多西紫杉醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1:在醚類溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下式I所示化合物與甲基化試劑在強(qiáng)堿存在下于低 溫條件反應(yīng)得式II所示化合物，其中所述反應(yīng)溫度為-50?0°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5?2小時(shí)； 步驟2 :將所得式II所示化合物溶解于有機(jī)溶劑中，依次加入式III所示化合物和縮 合劑進(jìn)行反應(yīng)得化合物IV，其中所述反應(yīng)溫度為0?30°C，反應(yīng)時(shí)間為1?4小時(shí)； 步驟3 :將所得式IV所示化合物溶解于脂肪醇類溶劑中，加入酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1?4 小時(shí)后，置于冰水浴中，得式V所示化合物的白色沉淀，即二甲氧基多西紫杉醇。
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2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述式I所示化合物與甲基 化試劑的摩爾比為1:2?2. 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述甲基化試劑選自碘 甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、磷酸三甲酯中的一種或它們的任意混合 物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述強(qiáng)堿選自氫化鈉、 氫化鉀、氨基鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、雙（三甲基硅基）氨基鋰或六甲基二硅基氨基鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述醚類溶劑選自無(wú)水 四氫呋喃、無(wú)水1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、無(wú)水乙醚中的一種或它們的任意混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步驟2中所述式II所示化合物：式 III所示化合物的摩爾比為1:1?5,式II所示化合物：縮合劑的摩爾比為1:1?5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述縮合劑選自二環(huán)己 基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯 中的一種或它們的任意混合物，其中當(dāng)所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)添加催化劑量的 4, 4-二甲氨基吡啶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述有機(jī)溶劑選自乙酸 乙酯、四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或它們 的任意混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述式IV所示化合物：酸 的摩爾比為1:0. 05?10。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述酸選自甲酸、乙 酸、對(duì)甲苯磺酸、磷酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二甲氧基多西紫杉醇的制備方法，更具體涉及一種以10-DAB為原料直接甲基化制備二甲氧基多西紫杉醇的方法。該方法合成路線短、收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量高及易于放大的特點(diǎn)，其具有顯著的工業(yè)應(yīng)用的價(jià)值和前景。
【IPC分類】C07D305-14
【公開號(hào)】CN104557798
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310521641
【發(fā)明人】余大海, 童俊杰, 劉軍鋒
【申請(qǐng)人】神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年10月29日