具有Wnt信號(hào)通路抑制活性的雜環(huán)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種具有Wnt信號(hào)通路抑制活性的雜環(huán)化合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 最早對(duì)Wnt信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)來(lái)自對(duì)致癌病毒和果蠅發(fā)育機(jī)制的研宄。Wnt基因 于1982年發(fā)現(xiàn)，最初是作為小鼠乳腺腫瘤病毒優(yōu)先整合的位點(diǎn)而被鑒定的，該基因能在細(xì) 胞間傳遞增殖和分化信息，是一種癌基因，當(dāng)時(shí)被命名為Int基因（小鼠Int-I和Int-3)。 隨后發(fā)現(xiàn)它與果幡的無(wú)翅基因（wingless)屬直相同源基因（orthologousgene)，從而將 二者結(jié)合命名為fct基因（Clevers等人，Cell. 2006127 :469-480)。至今已發(fā)現(xiàn)并克隆出 19種Wnt基因家族成員，人們將Wnt基因所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱(chēng)為Wnt信號(hào)通路。Wnt 通路是一條十分保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路。從低等生物果蠅直至高等哺乳動(dòng)物，其成員都具有 高度的同源性。fct信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，包括胚胎的生長(zhǎng)和形 態(tài)發(fā)育、組織的穩(wěn)定、能量代謝的平衡以及干細(xì)胞的維持（Logan等人，AnnuRevCellDev Biol. 200420 :781-810)。近年來(lái)人們?cè)趯?duì)干細(xì)胞的研宄中發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路對(duì)于表皮干 細(xì)胞、腸干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及腫瘤干細(xì)胞的維持都起著重要 的調(diào)控作用（Reya等人，Nature. 2005434 :843-850)。
[0003] 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路是由胞膜外配體Wnts蛋白同時(shí)與7次細(xì)胞跨膜的Frizzled受 體和輔助性受體LRP5/6結(jié)合后開(kāi)啟Wnt/ |3 -catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并活化胞質(zhì)內(nèi)Dsh 蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3 |3、Axin、|3 -catenin等形成的降解復(fù)合 體中關(guān)鍵成分GSK-30的活性，使0-catenin不被GSK-30磷酸化從而避免了泛素蛋白 酶體對(duì)其識(shí)別和降解，進(jìn)而在胞質(zhì)中逐漸積聚（Boutros等人，MechDev. 199983:27-37 ; Perrimon,Cell. 199476 :781-784)。當(dāng)0 -catenin在胞衆(zhòng)中積聚到一定濃度時(shí)就開(kāi)始向 細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，并與胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEFs結(jié)合導(dǎo)致|3 -cateninn的下游祀基因的啟動(dòng) 因子暴露出來(lái)而被激活表達(dá)，如激活c-myc、cyclin-Dl、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等 而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。而在正常成體細(xì)胞中，胞質(zhì)內(nèi)的e-catenin大部分與胞膜粘附蛋白 E-cadherin及a-catenin結(jié)合形成復(fù)合體參與細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)，維持同型細(xì)胞的粘附，防 止細(xì)胞轉(zhuǎn)移，少部分游離的e-catenin在胞漿內(nèi)被降解復(fù)合體磷酸化后由泛素蛋白酶體 識(shí)別并降解，保持胞內(nèi)0 -catenin低水平狀態(tài)，從而使Wnt信號(hào)通路處于關(guān)閉狀態(tài)。
[0004] 研宄發(fā)現(xiàn)當(dāng)fct基因本身或通路其他任一成員因素發(fā)生變化使其不正?；罨瘯r(shí)， 均有可能引起腫瘤的發(fā)生。例如，在結(jié)腸癌患者中廣泛存在fct通路的調(diào)節(jié)因子包括APC、 |3 -catenin、Axin、TCF等基因的突變，從而造成與生長(zhǎng)相關(guān)的基因的過(guò)量表達(dá)（Klaus等 人，NatRevCancer. 20088 :387-398)。Lozzo等通過(guò)對(duì)100多份正常和腫瘤組織及10個(gè) 人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系的研宄發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在fct-5amRNA 的過(guò)度表達(dá)，尤其是在乳腺癌中的表達(dá)異常明顯（Lozzo等人，CancerResearch. 199555 : 3495)〇
[0005] Wnt途徑的異?；罨诩?xì)胞癌變、腫瘤發(fā)生及腫瘤侵襲性過(guò)程中具有重要作用，而 阻斷異常的fct信號(hào)通路可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，Wnt信號(hào)通路 具有較好的抗腫瘤靶向作用。
[0006] 研宄表明Wnt信號(hào)通路中LRP5過(guò)表達(dá)引起的異常Wnt信號(hào)和一些癌癥相聯(lián)系 (Hoang等人，Int.J.Cancer. 2004109:106-111)。如前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、食管癌 和胃癌。
[0007] 0 -catenin激活Wnt信號(hào)通路能增加神經(jīng)祖細(xì)胞的循環(huán)和擴(kuò)增，而缺失會(huì)導(dǎo)致祖 細(xì)胞間隔的缺失（Chenn等人，Science. 2002297 :365-369)。Wnt信號(hào)的異?；罨谏窠?jīng)系 統(tǒng)中是致瘤的（Dahmen等人，CancerRes. 200161 :7039-7043)。因此，本發(fā)明的Wnt拮抗劑 對(duì)fct信號(hào)的抑制可以治療神經(jīng)元增殖性疾病，比如腦瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、許旺 細(xì)胞瘤、原發(fā)性神經(jīng)外胚瘤、垂體瘤。
[0008] fct信號(hào)通路可以促進(jìn)全能造血干細(xì)胞的更新和維持，并且異常的Wnt信號(hào) 對(duì)于由全能造血干細(xì)胞導(dǎo)致的各種疾病和其它血液相關(guān)的癌癥負(fù)有責(zé)任（Reya等人， Nature. 2005434:843-850;Willert等人，Nature. 2003423 ;448-452)。因此，本發(fā)明的Wnt 拮抗劑對(duì)Wnt信號(hào)的抑制可以治療白血病和各種血液相關(guān)的癌癥，如急性、慢性、淋巴性和 髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性病癥。包括骨髓瘤、淋巴瘤、慢性骨髓單核 細(xì)胞性白血病、套細(xì)胞淋巴瘤，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、慢性和非進(jìn)行性貧血、骨髓增生異常綜 合征、自發(fā)性或原發(fā)性血小板增多癥、特發(fā)性骨髓纖維化、巨球蛋白血癥。
[0009] fct信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)也會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜炎癥、血管滲漏、和新血管形成，導(dǎo)致糖 尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展。
[0010] 由上可見(jiàn)，要改善因上述Wnt信號(hào)通路失常引起的的病癥，就需要提出有效的Wnt 信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種雜環(huán)化合物，作為fct 信號(hào)通路的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因fct信號(hào)通路失常引起的病癥。
[0012] 本發(fā)明的目的將通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：
[0013] 一種具有fct信號(hào)通路抑制活性的雜環(huán)化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或各種晶型結(jié)構(gòu)，所述化合物通過(guò)鏈接基團(tuán)L連接三環(huán)骨架 與取代結(jié)構(gòu)Q，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有Wnt信號(hào)通路抑制活性的雜環(huán)化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或