1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1-(0 -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基 甲基]苯的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈屬于SGLT-2抑制劑，可特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，更重要的 是，SGLT-2抑制劑不依賴胰島素的作用，不依賴于0細(xì)胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程 度，其效果也不會(huì)隨著e細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶 來(lái)噁不良反應(yīng)，并且能延緩疾病的發(fā)展，是糖料病治療的新途徑。
[0003] Janssen Pharmaceutica NV公司在專利W02005012326中報(bào)道了TMS保護(hù)基這條 路線。合成路線如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-( β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的合 成工藝，其特征在于：包括以下步驟： a、 將2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩制成格氏交換試劑，再與溴 代物進(jìn)行取代反應(yīng)，縮合生成特戊酰基保護(hù)的中間體； b、 特戊?；Ｗo(hù)的中間體水解脫去保護(hù)基得卡格列凈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1_(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的合成工藝，其特征在于：格氏交換試劑為異丙基氯化鎂氯化鋰或仲丁基氯 化鎂氯化鋰，但不限于此兩種試劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1_(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的合成工藝，其特征在于：格氏交換反應(yīng)的溫度為-10?l〇°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1_(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的合成工藝，其特征在于：特戊酰基保護(hù)的中間體的結(jié)晶溶劑包含但不限于 甲基四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷/甲醇、甲醇等溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1_(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的合成工藝，其特征在于：通過(guò)酸水解脫去特戊?；Ｗo(hù)基，這些酸包含但不 限于鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸等酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制備方法。該方法具有路線短，不需要低溫，起始原料和中間體均為固體，純化方便，立體選擇性好等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D409-10
【公開號(hào)】CN104557895
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510040670
【發(fā)明人】黃樂(lè)群, 王磊, 鄧海存
【申請(qǐng)人】江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日