一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及核苷酸制備領(lǐng)域，尤其涉及一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胞啼陡核苷三磷酸（Cytidine5' -triphosphate,CTP)又稱胞三磷，是存在于人體 內(nèi)的核苷酸類物質(zhì)，是生命活動不可缺少的物質(zhì)，在機(jī)體的正常代謝中起著重要作用，近年 來用于臨床的藥用CTP為三磷酸胞苷二鈉（Cytidine5,-triphosphatedisodium)，其化學(xué) 名稱為胞嘧啶核苷一5'-三磷酸酯二鈉鹽，其分支式為C9H14Na2O14P3分子量為527. 14,是一 種治療腦血管疾病的核苷酸類藥物。三磷酸胞苷二鈉主要用于腦血管意外及其后遺癥；腦 震蕩、外傷性昏迷、顱腦手術(shù)后功能障礙；神經(jīng)官能癥；腦血管硬化、老年性癡呆；外周神經(jīng) 損傷；兒童腦發(fā)育不全。
[0003] 現(xiàn)有的三磷酸胞苷二鈉精制方法大都有精制時間長或需要人工研磨的缺點(diǎn)。因 此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在提供有效、簡便的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供了一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法，所述方法包括步驟： 將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-20倍體積的甲醇混合、沉淀，得到粉末狀胞苷 三磷酸或其鈉鹽；
[0006] 或包括步驟：
[0007] (1)將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-20倍體積的第一有機(jī)溶劑混合， 得到第一沉淀物；
[0008] (2)將第一沉淀物和2-20倍體積的乙二醇或丙三醇混合，得到溶解液；
[0009] (3)將溶解液和2-20倍體積的第二有機(jī)溶劑混合、沉淀，得到粉末狀胞苷三磷酸 或其鈉鹽。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 0-6. 0 ;更 佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 5-5. 5。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-10倍體積的第 一有機(jī)溶劑混合；更佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-5倍體積的第一 有機(jī)溶劑混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-3倍體積的第一有機(jī)溶 劑混合。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，將溶解液和2-10倍體積的第二有機(jī)溶劑混合；更佳地，將溶解 液和3-10倍體積的第二有機(jī)溶劑混合；最佳地，將溶解液和3-7倍體積的第二有機(jī)溶劑混 合。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述的胞苷三磷酸的鈉鹽是三磷酸胞苷二鈉。
[0014] 在上述本發(fā)明提供的制備方法中，所述第一有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以 上：75-100%乙醇、丙酮、正丙醇、異丙醇；所述第二有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上： 無水乙醇、甲醇、75-100%乙醇（除無水乙醇外)、正丙醇、異丙醇、丙酮。
[0015] 據(jù)此，本發(fā)明提供了一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。
【附圖說明】
[0016] 圖1顯示了實(shí)施例制備得到的粉末狀三磷酸胞苷二鈉。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)使用甲醇可以通過一次性沉淀得到粉 末狀的胞苷三磷酸或其鈉鹽；或者使用乙醇等其它有機(jī)溶劑先進(jìn)行一次沉淀，然后用丙三 醇或乙二醇將沉淀溶解，再用乙醇等進(jìn)行第二次沉淀便能夠得到粉末狀胞苷三磷酸或其鈉 鹽。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0018] 本發(fā)明提供一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法，所述方法有兩種實(shí)施方 案：
[0019] 第一種是將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-20倍體積的甲醇混合、沉 淀，得到粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽；
[0020] 第二種實(shí)施方案包括步驟：
[0021] 第一步，將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-20倍體積的第一有機(jī)溶劑 混合，得到第一沉淀物；
[0022] 第二步，將第一沉淀物和2-20倍體積[乙二醇或丙三醇的體積（ml):胞苷三磷酸 或其鈉鹽溶液折純重量（g)=2-20倍]的乙二醇或丙三醇混合，得到溶解液；
[0023] 第三步，將溶解液和2-20倍體積的第二有機(jī)溶劑混合、沉淀，得到粉末狀胞苷三 磷酸或其鈉鹽。
[0024] 本發(fā)明提供的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法中所述的含有胞苷三磷酸 或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 0-6. 0;較佳地，pH為2. 5-5. 5;更佳地，pH為3. 0-5. 0。
[0025] 在上述第一種實(shí)施方案中，較佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和 5-15倍體積的甲醇混合；更佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-10倍體積的甲 醇混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-7倍體積的甲醇混合。
[0026] 在上述第二種實(shí)施方案的第一步中，較佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸 性溶液和2-10倍體積的第一有機(jī)溶劑混合；更佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液 和2-5倍體積的第一有機(jī)溶劑混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-3倍 體積的第一有機(jī)溶劑混合。
[0027] 在上述第二種實(shí)施方案的第二步中，較佳地，將溶解液和2-10倍體積的第二有機(jī) 溶劑混合；更佳地，將溶解液和3-10倍體積的第二有機(jī)溶劑混合；最佳地，將溶解液和3-7 倍體積的第二有機(jī)溶劑混合。
[0028] 在上述第二種實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)诙街惺褂靡叶?、丙三醇時，第一步中所述第一 有機(jī)溶劑選自體積百分比為75-100%的乙醇水溶液，第三步中所述第二有機(jī)溶劑選自下 述的一種或一種以上：無水乙醇、甲醇、體積百分比為75-100%的乙醇水溶液（除無水乙醇 外)、正丙醇、異丙醇、丙酮；第一步中所述第一有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上：正丙 醇、異丙醇、丙酮，第三步中所述第二有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上：無水乙醇、甲 醇、正丙醇、異丙醇、丙酮。
[0029] 經(jīng)本發(fā)明提供的上述方法制備得到的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽還可經(jīng)過本領(lǐng) 域常用的方法進(jìn)行干燥處理，比如抽濾干燥、真空干燥等。
[0030] 在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，將第三步中得到的沉淀抽濾后對得到的濕粉進(jìn)行真空 干燥。
[0031] 本發(fā)明提供的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽制備方法中涉及的含有胞苷三磷酸或 其鈉鹽的酸性溶液可以通過本領(lǐng)域已有的方法獲得，例如但不限于，將胞苷三磷酸和氯化 鈉混合后用6mol/L氫氧化鈉溶液得到。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，得到的是三磷酸胞苷二 鈉的酸性溶液。
[0032] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特