一種醋酸阿比特龍的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種留體藥物醋酸阿比特龍的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸阿比特龍（abirateroneacetate, 1)，化學(xué)名為32-乙酰氧基-17-(3-批陡 基）_雄留_5, 16-二烯，是由美國CentocorOrtho公司開發(fā)的一種口服有效的CYP17酶不 可逆抑制劑，2011年4月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床與潑尼松（prednisone)聯(lián)用治療去勢 抵抗性前列腺癌（castrationresistantprostatecancer，CRPC)。本品為睪酮合成中關(guān) 鍵酶17±_羥化酶-C17,20-裂解酶（人細(xì)胞色素P45017酶）的選擇性口服抑制劑，能夠 降低腫瘤標(biāo)志物前列腺特異性抗原（PSA)的水平，可用于那些已采用藥物治療或經(jīng)手術(shù)切 除而腫瘤繼續(xù)增長的前列腺癌患者。
[0003] 醋酸阿比特龍的合成路線主要有兩條：
[0004] 路線1以脫氫表雄酮為原料，通過酰化、與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到類固醇烯醇三 氟甲基磺酸鹽，然后與二乙基（3-吡啶基）硼烷反應(yīng)得到，總收率為48.7%。
【主權(quán)項】
1. 一種醋酸阿比特龍的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步驟：
步驟一：化合物1與原甲酸三乙酯在催化劑的作用下生成化合物2,所述催化劑選自無 機酸、有機酸及其吡啶鹽中的一種或多種； 步驟二：化合物2與格式試劑在催化劑的作用下發(fā)生格式反應(yīng)生成化合物3 ;所述格式 試劑為3-吡啶基溴化鎂； 步驟三：化合物3與脫水劑在堿性溶劑中反應(yīng)生成化合物4 ;所述堿性溶劑選自吡啶或 三乙胺中的一種或兩種； 步驟四：化合物4與乙?；噭┓磻?yīng)生成化合物5,所述乙?；噭┻x自醋酐、乙酰氯 或乙酸異丙烯酯中的一種或多種； 步驟五：化合物5與還原劑反應(yīng)得到化合物6 ; 步驟六：化合物6與乙?；噭┓磻?yīng)生成醋酸阿比特龍，所述乙酰化試劑選自醋酐、乙 酰氯中的一種或多種。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種醋酸阿比特龍的合成方法，其特征在于 步驟一：化合物1與原甲酸三乙酯在催化劑的作用下生成化合物2,所述催化劑選自無 機酸或有機酸及其吡啶鹽中的一種或多種； 步驟二：化合物2與格式試劑在催化劑的作用下發(fā)生格式反應(yīng)生成化合物3,所述格式 試劑為3-吡啶基溴化鎂，所述催化劑選自一價銅的無機鹽； 步驟三：化合物3與脫水劑在堿性溶劑中反應(yīng)生成化合物4 ;所述堿性溶劑選自吡啶或 三乙胺中的一種或兩種；所述脫水劑選自三氯氧磷、甲磺酰氯或?qū)Ρ郊谆酋Ｂ戎械囊环N或 多種； 步驟四：化合物4與乙?；噭┓磻?yīng)生成化合物5,所述乙酰化試劑選自醋酐、乙酰氯 或乙酸異丙烯酯中的一種或多種； 步驟五：化合物5與還原劑反應(yīng)得到化合物6,所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或 者氫化鋁鋰； 步驟六：化合物6在縛酸劑的作用下與乙?；噭┓磻?yīng)生成醋酸阿比特龍，所述乙酰 化試劑選自醋酐、乙酰氯中的一種或多種，所述縛酸劑選自吡陡、三乙胺或4-二甲氨基吡 啶中的一種或多種。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種醋酸阿比特龍的合成方法，其特征在于 步驟一：反應(yīng)溫度為0?60°C;所用溶劑選自二氧六環(huán)、四氫呋喃或無水乙醇中的一種 或多種； 步驟二：化合物2與格式試劑在催化劑的作用下，首先在-20乇〇C下攪拌30分鐘? 2小時，然后升15?30°C至反應(yīng)結(jié)束，所述催化劑選自氯化亞銅或碘化亞銅； 步驟三：反應(yīng)溫度為25?120°C; 步驟四：反應(yīng)溫度為20?100°C; 步驟五：反應(yīng)溫度為-20?100°C;所用溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種或者選自上述溶劑的水溶液； 步驟六：反應(yīng)溫度為20?60°C。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種醋酸阿比特龍的合成方法，其特征在于 步驟一：反應(yīng)溫度為20?40°C; 步驟二：化合物2與格式試劑在催化劑的作用下，首先在-10°C?0°C下攪拌30分鐘? 2小時，然后升20?25°C至反應(yīng)結(jié)束，所述催化劑選自氯化亞銅或碘化亞銅； 步驟三：反應(yīng)溫度為70?90°C; 步驟四：反應(yīng)溫度為20?100°C; 步驟五：反應(yīng)溫度為0?25°C; 步驟六：反應(yīng)溫度為20?30°C。
5. 式1化合物
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以化合物1為啟示物，通過酯化、格式、脫水、?；?、還原、乙?；炔襟E制備醋酸阿比特龍的合成方法。
【IPC分類】C07J43-00
【公開號】CN104558091
【申請?zhí)枴緾N201310484373
【發(fā)明人】李亞玲, 王淑麗
【申請人】天津金耀集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月16日