(1r-反)-n-[[2-(2，3-二氫-4-苯并呋喃基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺代謝物的制作方法
【專利說明】(1R-反）-N- [ [2- (2，3-二氫-4-苯并呋喃基）環(huán)丙基]甲 基]丙酰胺代謝物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求共同未決的2012年5月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/649220號(hào) 的權(quán)益，其在此并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及（1R，反）-N-[[2-(2,3-二氫-4-苯并呋喃基）環(huán)丙基]甲基]丙酰胺 代謝物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0004] (1R，反）-N-[[2-(2,3-二氫-4-苯并呋喃基）環(huán)丙基]甲基]丙酰胺是一種視 交叉上核（SCN)中的MTlR和MT2R褪黑素受體的特異性強(qiáng)效力激動(dòng)劑，其描述于美國(guó)專 利5856529號(hào)，在此引入作為參考，如同完全闡述。褪黑素與MTlR和MT2R受體的接合 據(jù)信會(huì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，包括睡眠/覺醒周期。（1R，反）-N_[[2-(2,3-二氫-4-苯并呋喃 基）環(huán)丙基]甲基]丙酰胺耐受性良好，并在急性相位偏移（phase-shifting)和慢性 再引導(dǎo)（re-entrainment)的臨床前模型中表現(xiàn)出強(qiáng)力的生物時(shí)相活性（chronobiotic activity)〇
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明提供了（1R，反）-N-[[2-(2,3-二氫-4-苯并呋喃基）環(huán)丙基]甲基]丙酰 胺代謝物、它們的使用方法以及含有所述代謝物的組合物。所述代謝物包括酚-羧酸類似 物（M9)和羥丙基-酚類似物（Mil)。其各自于口服施用（1R，反）-N-[[2-(2, 3-二氫-4-苯 并呋喃基）環(huán)丙基]甲基]丙酰胺后在人體內(nèi)形成。
[0007] 本發(fā)明的各方面包括非晶形式或結(jié)晶形式的分離的式II和III的化合物，包括其 鹽、溶劑化物和水合物。"分離"是指該化合物被分離自人血漿或合成得到。
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 非晶形式或結(jié)晶形式的式II的分離的化合物或其鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或水合 物：
2. 非晶形式或結(jié)晶形式的式III的分離的化合物或其鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或水 合物：
3. -種藥物組合物，其包括： 選自由以下組成的組中的至少一種化合物：處于非晶形式或結(jié)晶形式的式II的化合 物、式III化合物以及它們的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物和水合物，
和藥學(xué)上可接受的載體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述組合物，其為單位劑型，其中1至4個(gè)所述單位劑型包括治療有 效量的用于以下病癥中的至少一種的治療或預(yù)防的至少一種化合物：晝夜節(jié)律紊亂、具有 晝夜節(jié)律成分的病癥或睡眠障礙。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述有效量對(duì)于選自由以下組成的組的睡眠障 礙有效：失眠、總睡眠時(shí)間不足、入睡后覺醒發(fā)作（WASO)、睡眠效率不良和持續(xù)睡眠潛伏期 延長(zhǎng)（LPS)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述有效量對(duì)于選自由以下組成的組的晝夜節(jié) 律紊亂或具有晝夜節(jié)律成分病癥的治療有效：時(shí)差、倒班工作睡眠障礙（SWSD)、廣泛性焦 慮癥、重度抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、注意力不足/過度活躍癥、阿爾茨海默病、安吉爾曼綜 合征、雙相情感障礙、精神分裂癥、自閉癥、癲癇、偏頭痛、夜間高血壓、肥胖癥和/或2型糖 尿病、腫瘤和睪酮不足。
7. -種治療或預(yù)防個(gè)體中的至少一種以下病癥的方法：睡眠障礙、廣泛性焦慮癥、重 度抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、注意力不足/過度活躍癥、阿爾茨海默病、安吉爾曼綜合征、雙 相情感障礙、精神分裂癥、自閉癥、癲癇、偏頭痛、夜間高血壓、肥胖癥、2型糖尿病、腫瘤或睪 酮不足，該方法包括： 向所述個(gè)體施用有效量的至少一種化合物，所述化合物選自以下組成的組：式II化合 物和式III化合物
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述睡眠障礙選自由以下組成的組：失眠、總睡眠時(shí)間 不足、入睡后覺醒發(fā)作（WASO)、睡眠效率不良和持續(xù)睡眠潛伏期延長(zhǎng)（LPS)。
9. 一種治療或預(yù)防個(gè)體中的晝夜節(jié)律紊亂或具有晝夜節(jié)律成分的病癥的方法，所述方 法包括： 向所述個(gè)體施用有效量的至少一種化合物，所述化合物選自由以下組成的組：式II化 合物和式III化合物
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，所述晝夜節(jié)律紊亂或具有晝夜節(jié)律成分的病癥選自 由以下組成的組：時(shí)差、倒班工作睡眠障礙（SWSD)、廣泛性焦慮癥、重度抑郁癥、季節(jié)性情 感障礙、注意力不足/過度活躍癥、阿爾茨海默病、安吉爾曼綜合征、雙相情感障礙、精神分 裂癥、自閉癥、癲癇、偏頭痛、夜間高血壓、肥胖癥和/或2型糖尿病、腫瘤和睪酮不足。
【專利摘要】分離的(1R-反)-N-[[2-(2，3-二氫-4-苯并呋喃基)環(huán)丙基]甲基]丙酰胺代謝物及其使用方法，以及含有該代謝物的組合物。
【IPC分類】A61P25-24, A61K31-165, C07C233-18, A61P25-18, A61P25-20, A61P25-22, A61P25-00, A61P25-28, C07C233-47, A61K31-195
【公開號(hào)】CN104583178
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380025225
【發(fā)明人】M·M·德雷斯曼, D·哈德克
【申請(qǐng)人】萬達(dá)制藥公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年5月17日
【公告號(hào)】CA2872324A1, EP2855424A1, US20150148419, WO2013173707A1