用作csf-1r激酶抑制劑的2-氨基吡嗪衍生物的制作方法
【專利說明】用作CSF-1R激酶抑制劑的2-氨基吡嗪衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及一系列氨基酸酯和環(huán)氨基酸酯化合物、含有這些化合物的組合物、用 于其制備的方法及其在藥品中作為CSF-IR抑制劑治療CSF-IR激酶介導(dǎo)的疾病和病癥中用 途。這類疾病和病癥包括細(xì)胞增殖疾?。ㄈ绨┌Y和銀肩?。⒍喙劝滨０芳膊。ㄈ绾嗤㈩D ?。?、神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。?、自身免疫疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、糖尿病、血 液疾病、炎性疾病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和感染的炎性后遺癥。
【背景技術(shù)】
[0002] 集落刺激因子-1受體（FMS，也稱作CSF-1R)是由FMS原癌基因編碼的集落刺激 因子-I (CSF-1或巨噬細(xì)胞集落刺激因子M-CSF)的同源二聚化的III類受體酪氨酸激酶且 已成為近期綜述的焦點(diǎn)[Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 533]。CSF-I調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞譜系（包 括單核細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞）的存活、增殖、分化和功能 [Trends Cell Biol. 2004, 14, 628-638]。這些單核巨噬細(xì)胞通過維持組織平衡來對(duì)抗入侵 的病原體。CSF-I以3種主要同種型的形式存在，即分泌的糖蛋白和分泌的蛋白聚糖（兩者 均在整個(gè)體內(nèi)循環(huán)）以及細(xì)胞表面蛋白（其參與目標(biāo)細(xì)胞的局部調(diào)節(jié)）。
[0003] III類受體酪氨酸激酶（RTK)包括c-FMS、c-Kit、Flt-3和TOGFR，其特征是一個(gè)胞 外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、一個(gè)單跨膜結(jié)構(gòu)域（TM)、一個(gè)近膜結(jié)構(gòu)域（JM)、由一個(gè)激酶插入結(jié)構(gòu) 域（KI)隔開的兩個(gè)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域（TK1和TK2)和一個(gè)C端結(jié)構(gòu)域。
[0004] CSF-I與FMS的胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合穩(wěn)定了受體二聚化，誘導(dǎo)胞內(nèi)FMS結(jié)構(gòu)域的反式 自身磷酸化并激活下游的胞質(zhì)信號(hào)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞的分化和激活。
[0005] FMS活性位點(diǎn)的小分子抑制劑阻斷受體自身磷酸化并隨后阻斷控制巨噬細(xì)胞存 活、表達(dá)、增殖和分化的信號(hào)。將巨噬細(xì)胞數(shù)目與數(shù)種疾?。òò┌Y和炎性疾?。┞?lián)系 的證據(jù)使得人們進(jìn)行了很多努力來研發(fā)FMS的小分子抑制劑。在研宄中，已證明目標(biāo)組 織內(nèi)高巨噬細(xì)胞水平與以下事件相關(guān)：RA[Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 834-838]和免疫腎炎 [N印hrol. Dial. Transplant. 2001，16, 1638-1647]的疾病嚴(yán)重性以及一些癌癥中較差的可 存活率和腫瘤發(fā)展[J. Clin. Oncol. 2005, 23, 953-964. Cancer Res. 2006, 66, 605-612]。因 此，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞數(shù)目是CSF-I功能的關(guān)鍵。
[0006] 集落刺激因子（CSF)是一類造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子，包括M-CSF和粒細(xì)胞集落刺激因 子（G-CSF)(這兩者都是相對(duì)譜系特異性的）以及粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞CSF (GM-CSF)(其在細(xì) 胞譜系的較早階段通過調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞發(fā)揮功能）[1]。最近鑒定到了新的FMS配體白介 素34 (IL-34)，其功能為FMS的特異性和獨(dú)立的配體，在人骨髓培養(yǎng)物中刺激胞外信號(hào)調(diào)節(jié) 激酶-1和-2 (ERK1/2)的FMS依賴的磷酸化并促進(jìn)集落形成單位巨噬細(xì)胞（CFU-M)的形成 [Science 2008,320, 807-811]〇
[0007] FMS是CSF-I通路中的關(guān)鍵成員并已成為用于調(diào)節(jié)多種疾?。òò┌Y、炎癥和自 身免疫疾病）中巨噬細(xì)胞水平的可用靶點(diǎn)。因此，鑒定全新的和選擇性小分子CSF-I拮抗 劑已成為廣泛的競(jìng)爭(zhēng)性研宄工作的焦點(diǎn)。
[0008] 通過調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的發(fā)育和激活，CSF-I在針對(duì)病毒、細(xì)菌和真菌感染的先天 免疫應(yīng)答中起重要作用并提高了疫苗的效力。CSF-I還涉及在數(shù)種疾病中促進(jìn)和維持炎癥。 在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA)小鼠模型中觀察到了 CSF-I消耗在自身免疫和炎性疾病中具有治 療益處的早期證據(jù)。CSF-I缺陷型小鼠對(duì)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展具有抗性，但對(duì)II型膠原具有正常 的免疫應(yīng)答[23]。實(shí)際上，與RA患者的滑液中發(fā)現(xiàn)的情況類似，CSF-I水平的升高與諸如 RA和免疫腎炎的病癥的疾病嚴(yán)重性之間表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)。刺激這些滑膜巨噬細(xì)胞生產(chǎn)的促炎 細(xì)胞因子白介素_1β (IL-Ιβ)和TNF-α也起一定作用。在CIA模型中，CSF-I的單克隆抗 體和小分子抑制劑已顯示能夠有效地減少關(guān)節(jié)中的巨噬細(xì)胞數(shù)目并延緩疾病的總體進(jìn)程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及一類新的CSF-IR抑制劑，該CSF-IR抑制劑在CSF-IR激酶介導(dǎo)的疾病 和病癥（如癌癥、自身免疫和炎性疾?。┑闹委熤芯哂兴帉W(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的抑制劑的 特征是具有α氨基酸基序或α氨基酸酯基序，其是與母體分子模板共價(jià)連接的胞內(nèi)羧酸 酯酶的底物（本文中也稱作"酯酶基序"）。疏水性酯酶基序使得分子能夠通過細(xì)胞壁，從 而使胞內(nèi)羧酸酯酶對(duì)酯進(jìn)行水解以釋放母體酸。帶電荷的酸不能被容易地運(yùn)出細(xì)胞，因此 其發(fā)生積累以增加的活性CSF-IR抑制劑的胞內(nèi)濃度。這導(dǎo)致相對(duì)于母體CSF-IR抑制劑模 板增加了作用的效力和持續(xù)時(shí)間。
[0010] 因此，本發(fā)明提供了一種化合物，該化合物是式（I)氨基酸或氨基酸酯或其鹽、 N-氧化物、水合物或溶劑合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，所述化合物是式（I)氨基酸或氨基酸酯或其鹽、N-氧化物、水合物或溶 劑合物：
其中： 環(huán)A是C6_12芳基、5至12元雜環(huán)基或C3_7碳環(huán)基環(huán)； R1和R2獨(dú)立地代表氫、鹵素或未取代的基團(tuán)，所述未取代的基團(tuán)選自Ch烷基、C2_4烯 基、(V4燒氧基、C2_4條氧基、C 代燒基、C2_4齒代條基、C 代燒氧基、C2_4齒代條氧基、 羥基、-SR3、氰基、硝基、Ci_4羥基烷基和-NR3R4基團(tuán)，其中R3和R4相同或不同，代表氫或未 取代的Q_2烷基； n是0或1 ; X是NH或0 ; V和W獨(dú)立地代表-N=或-C(Z)=; 各Z相同或不同，代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、未取代的Ci_3氟烷基或未取代的C烷 基； 環(huán)B是C6_12芳基、5至12元雜環(huán)基或C3_7碳環(huán)基環(huán)； [接頭]代表式_ (CH2)mK-Y1-的基團(tuán)，其中： -m是 0、1、2 或 3; _父1代表鍵、_0_、 _3_、_順7_、_(]( = 0)_、_(]( = 0)0_、_0(]( = 0)_、_3( = 0)2_、_順5(](= 0)-、-C( = 0)NR5-、-NR5C( = 0)NR6-、-NR5S( = 0) 2-或-S( = 0) 2NR5-，其中R5和R6獨(dú)立地 是氫或(^6烷基且R7代表氫、未取代的Ch烷基或-C( = 0)CH3; _[1代表式-(八11^1)!￡-((>))廠(}161：)1?-(八11^2)2-或-(八11^1)!￡-(}161：)1?-((>))7-(八11^2)2-的二價(jià)基團(tuán)，其中 -x、y、w和z獨(dú)立地是0或1 ; -Q代表二價(jià)C6_12芳基、5至12元雜環(huán)基或C3_7碳環(huán)基環(huán)； -Het代表-0-、-S-或-NR7-，其中R7代表氫、未取代的Ci_4烷基或-C( = 0)CH3; -Aik1和Aik2獨(dú)立地代表二價(jià)C3_7環(huán)烷基基團(tuán)，或者直鏈或支鏈的，C^亞烷基、C2_6亞 烯基或C2_6亞炔基基團(tuán)； -^1代表鍵、-〇-、-3-、-順7-、-(]( = 0)-、-(]( = 0)〇-、-〇(]( = 0)-、-3( = 0)2-、_順5(](= 0)-、-C( = 0)NR5-、-NR5C( = 0)NR6-、-NR5S( = 0) 2-或-S( = 0) 2NR5-，其中R5和R6獨(dú)立地 是氫或Cm烷基且R7代表氫、未取代的Ch烷基或-C( = 0)CH3; -R表示式（X)或（Y)的基團(tuán)：
其中： -R8是-COOH基團(tuán)或可由一種或多種胞內(nèi)羧酸酯酶水解成-COOH基團(tuán)的酯基； -R9和R1(l相同或不同，各自代表天然或非天然a-氨基酸的a-取代基，或者R9和Ri° 與其連接的碳一起形成3至6元飽和螺環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)； -R11代表氫原子或C烷基基團(tuán)； -環(huán)D是環(huán)中具有至少一個(gè)氮原子的5至7元飽和雜環(huán)基，其中R8和R11連接至與環(huán)氮 原子相鄰的環(huán)碳原子，且所示被波浪線打斷的鍵可以是來自環(huán)D中的氮原子或碳原子； 其中當(dāng)R是（X)時(shí)，[接頭]不通過0、N或S原子與（X)相連； 并且除非另有說明，其中： -R5、R6、R8、R9、R1(l、R11、Aik1和Aik2中的任何烷基、烯基和炔基基團(tuán)和部分相同或不同， 各自是未取代的或被1、2或3個(gè)未取代的取代基取代，所述未取代的取代基相同或不同，選 自齒素原子和Ci_4燒氧基、C2_4條氧基、C 代燒氧基、C2_4齒代條氧基、輕基、-SR3、氛基、 硝基和-NR3R4基團(tuán)，其中R3和R4相同或不同，代表氫或未取代的Ci_2烷基； -環(huán)A、B、Q、D、Aik1和Aik2以及由R9和R1(1形成的環(huán)中的任何芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和 碳環(huán)基基團(tuán)和部分相同或不同，各自是未取代的或被1、2、3或4個(gè)未取代的取代基取代， 所述未取代的取代基選自齒素原子和氛基、硝基、Ci_4燒基、C燒氧基、C2_4條基、C2_4條氧 基、Ci_4齒代烷基、C2_4齒代烯基、CH齒代烷氧基、C2_4齒代烯氧基、羥基、CH羥基烷基、-SR3 和-NR3R4基團(tuán)，其中各R3和R4相同或不同，代表氫或未取代的Ci_2烷基，或來自式COOR12 、-COR12、-so2r12、-conr12r13、-so2nr12r13、-oconr12r13、-nr12cor13、-nr12coor13、-nr12so2r13、-nr12so 20R13或-NR12CONR12R13的取代基，其中R12和R13相同或不同，代表氫或未取代的Ci_4烷基， 或者當(dāng)連接至同一氮原子時(shí)R12和R13形成非稠合的5或6元雜環(huán)基團(tuán)， 前提是所述化合物不是： 4-(4-{6_氨基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟-苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡 唑-1-基）-吡咯烷-2-羧酸甲酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是NH。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B獨(dú)立地代表苯基或5至6元雜環(huán) 基基團(tuán)，所述環(huán)A或環(huán)B基團(tuán)是未取代的或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代，所述取代 基選自齒素原子和未取代的Cp4燒基、Ci_4燒氧基、輕基、Ci_4齒代燒基、C齒代燒氧基、C 羥基烷基、氰基、硝基、-SR3和-NR3R4基團(tuán)，其中R3和R4相同或不同，代表氫或未取代的Ci_2 燒基。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)B是1，4-亞苯基、1，3-亞苯基或 吡啶基基團(tuán)。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫、鹵素或未取 代的Ci_4燒基。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是基團(tuán)-COOH或式-(C= 0)OR14 的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中 ⑴R15是氫、氟或可選取代的Ci_3烷基-(Z〇 a- [ (CrC3)烷基]b-或C2_3烯基-(Z〇 a- [cv3 燒基]b_，其中a和b獨(dú)立地是0或1，且Z1是-〇-、_S_、或-NR18_，其中R18是氛或Ci_3燒 基；且R16和R17獨(dú)立地是氫或Ci_3烷基-; (ii) R15是氫或可選取代的R19R2°N-(V3烷基，其中R19是氫或Ch烷基且R2°是氫或Ch 烷基；或者R19和R2°與其連接的氮一起形成可選取代的5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或8至 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)，且R16和R17獨(dú)立地是氫或Ci_3烷基；或者 (iii)R15和R16與其連接的碳一起形成可選取代的3至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或8至 10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，且R17是氫；或者 (iv)R15和R16與其連接的碳一起形成可選取代的3至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)，其中至 少一個(gè)環(huán)原子選自-〇-、_S-或-NR18-，其中R18是氫或Ci_3烷基或8至10個(gè)環(huán)原子的雙 環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自-〇-、_S-或-NR18-，其中R18是氫或(V3