用于抗病毒治療的化合物和方法
【專利說(shuō)明】用于抗病毒治療的化合物和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本專利申請(qǐng)要求享有2012年4月17日提交的系列號(hào)為61/625480的美國(guó)申請(qǐng)的 優(yōu)先權(quán)利益。在此，將該臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容完整地并入本申請(qǐng)。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 肺炎病毒亞科（Pneumovirinae)病毒是負(fù)義、單鏈、RNA病毒，其導(dǎo)致很多流行的 人類和動(dòng)物病。該肺炎病毒亞科病毒是副粘病毒科（Paramyxoviridae)的一部分，并且包 括人類呼吸道合胞病毒（HRSV)。幾乎所有兒童在他們的第二個(gè)生日前將患有HRSV感染。 HRSV是嬰兒和兒童下呼吸道感染的主要原因，其中被感染的嬰兒和兒童的0. 5%至2%需 要住院治療。具有慢性心臟、肺部疾病的老人和成年人或免疫抑制的老人和成年人也具有 發(fā)生嚴(yán)重HRSV疾病的高風(fēng)險(xiǎn)（http ://www. cdc.gov/rsv/index.html)。目前沒(méi)有用于預(yù) 防HRSV感染的疫苗可供利用。單克隆抗體帕利珠單抗可以用于免疫預(yù)防，但是它的使用限 于處于高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，例如，早產(chǎn)嬰兒或患有先天心臟病或肺病的嬰兒，并且一般使用的費(fèi) 用通常是非常高的。此外，已經(jīng)證實(shí)核苷類似物利巴韋林為用于治療HRSV感染的唯一抗病 毒藥，但是它的功效有限。因此，需要抗肺炎病毒亞科治療劑。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本申請(qǐng)中提供的是用于治療由肺炎病毒亞科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。
[0007] 因此，一個(gè)實(shí)施方案提供了式I的化合物：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中： a)Y1是N、NH或CH，Y2是C，Y3是N或CR8'，Y4是N或C，且Y5是N、NR2' 或CR2,其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少兩個(gè)獨(dú)立地是N、NH或NR2';或 b) Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是N或CR8'，Y4是N或C，且Y5是N或NR2'，其中Y1、 Y2、Y3、Y4和Y5中的至少兩個(gè)獨(dú)立地是N、NH或NR2';或 c)Y1是N、NH或CH，Y2是N或C，Y3是CR8'，Y4是N或C，且Y5是N、NR2' 或CR2,其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少兩個(gè)獨(dú)立地是N、NH或NR2' ； 虛線鍵 選自單鍵和雙鍵，以便提供芳香環(huán)系； A是_(CR4R4')n_，其中所述_(CR4R4')n-的任意一個(gè)CR4R4'可以任選地被-0-、-S-、-S(0)p-、NH或NRa替代； n是 3、4、5 或 6; P各自是1或2 ; Ar是C2-C2(l雜環(huán)基或C6-C2(l芳基，其中C2-C2(l雜環(huán)基或C6-C2(l芳基任選地被1 一 5個(gè)R6 取代； X是-C(R13) (R14)-、-N(CH2R14)-或-NH-，或X不存在； R1是H、-ORu、-NRUR12、-冊(cè)11。^)!?11、-冊(cè)11。^)。!?11、-冊(cè)11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、一S (0) p (OR11)、-S02NRnR12、-NRnS (0) p (OR11)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC ( = NR11) NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（c i-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； R2是H、CN、NO2、鹵素或（C「C8)烷基； R2'是H或（CrC8)烷基； R3是H、-ORu、-NRUR12、-冊(cè)11。^)!?11、-冊(cè)11。^)。!?11、-冊(cè)11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（c i-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； R3'是KRUjCrQ)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2Q芳基、c2-c2(l雜環(huán)基、c2-c2(l雜環(huán)基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（crc8)烷基； R4各自獨(dú)立地是H、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)0Rn、-NRnC(0)NRnR12、N3、 CN、N02、SRn、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、NRnC( =NRn)NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基；且 R4'各自獨(dú)立地是H、0Rn、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrC8)烷基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l雜環(huán)基、c2-c2(l雜環(huán)基（c「c8)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基 (crc8)烷基； 或相鄰碳原子上的兩個(gè)R4合在一起時(shí)可以在它們所連接的兩個(gè)碳之間形成雙鍵 或可以形成（c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述（c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子可以任選地 被-0-、-s-、-S(0) p-、-NH-或-NRa-替代； 或不相鄰碳原子上的兩個(gè)R4合在一起時(shí)可以形成（C3_C7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述（C3-C7) 環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子可以任選地被-〇_、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-替代； 或相鄰碳原子上的兩個(gè)R4和兩個(gè)R4'合在一起時(shí)可以形成任選取代的(：6芳基環(huán)； 或同一碳原子上的一個(gè)R4和一個(gè)R4'合在一起時(shí)可以形成（C3-C7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述 (C3-C7)環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)碳原子可以任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-NHLa，R; R5各自獨(dú)立地是H、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)R11、-NRnC(0)OR11、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( =NRn)NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（ci-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； R5'各自獨(dú)立地是H、-OR11、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（CrC8)烷 基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l雜環(huán)基、c2-c2(l雜環(huán)基（c「c8)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基 (crc8)烷基； R6各自獨(dú)立地是H、氧代、-ORn、-NRnR12、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)0Rn、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SRn、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C(= 0)SRn、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、 鹵素、（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán) 基、c2-c2(l雜環(huán)基（Ci-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； 或相鄰碳原子上的兩個(gè)R6合在一起時(shí)可以形成（C3-C7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述（c3-c7)環(huán) 烷基環(huán)的一個(gè)碳原子可以任選地被-〇_、-S-、-S(0)p-、-NH-或-NRa-替代； 或與所述Ar的專性羰基相鄰的任意R6與R3合在一起時(shí)可以形成鍵或-(CR5R5'）m-基 團(tuán)，其中m是1或2; 或與所述Ar的專性羰基相鄰的任意R6與R2或R2'合在一起時(shí)可以形成鍵； R7是H、-ORu、-NRUR12、-冊(cè)11。^)!?11、-冊(cè) 11。^)。!?11、-冊(cè)11。^)^11!?12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( =NRn)NRnR12、鹵 素、（crc8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、芳基（c「c8)烷基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l雜環(huán)基、c2-c2(l雜環(huán)基（C「Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； R8是H、-ORu、-NRUR12、-NRUC^O)!?11、-冊(cè)11。^)。!?11、-NRUf^C^NRHR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C( = 0)Rn、-C( = 0)0Rn、-C( = 0)NRnR12、-C( = 0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、NRnC( = NRn)NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（c i-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； R8'是H、-ORn、-NRUR12、-冊(cè)11。^)!?11、-冊(cè)11。^)。!?11、-NRnC(0)NRnR12、N3、CN、N02、-SR11、-S(0)pRa、-NRnS(0)pRa、-C(=0)Rn、-C(=0)0Rn、-C(=0)NRnR12、-C(=0) SR11、-S(0)p(0Rn)、-S02NRnR12、-NRnS(0)p(0Rn)、-NRnS0pNRnR12、-NRnC( = NRn)NRnR12、鹵 素、（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基（C「C8)烷基、C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基、 c2-c2(l雜環(huán)基（c i-Q)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)環(huán)烷基（Ci-Q)烷基； Ra各自獨(dú)立地是（CrQ)烷基、（CrC8)鹵代烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、芳基 (c「c8)烷基、c6-c2Q芳基、c2-c2Q雜環(huán)基、c2-c2Q雜環(huán)基（c「c8)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7) 環(huán)烷基（C「C8)烷基，其中Ra的任意（C「C8)烷基、（Ci-Q)齒代烷基、（c2-c8)烯基或（c2-c8) 炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)亂順2、〇)211、(： 2-(：2(|雜環(huán)基取代，且其中1^的任意芳基（(：「(：8)烷 基、c6-c2(l芳基、c2-c2(l雜環(huán)基、（c3-c7)環(huán)烷基或（c3-c7)