一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]阿利吉侖是一種作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的腎素抑制劑，他的化學(xué)式是C30H63N3O6,化學(xué)名稱是(25，45，55，75)-5-氨基4_ (2-氨基甲?；?2-甲基丙基)_4_羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺，CAS No:173334-57-1，分子量551.75?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式a所示:
臨床上，阿利吉侖以半富馬酸鹽(結(jié)構(gòu)式如b所示)的形式使用，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)直接抑制引起血壓升高腎臟酶腎素的高血壓治療藥，可直接抑制腎素分泌，從而阻止血管緊張素原向Ang I的轉(zhuǎn)化，并抑制RAAS的負(fù)反饋?zhàn)饔?。臨床研究:服藥后患者血液腎素活性降低約50%?80%，且無(wú)劑量依賴性；臨床單獨(dú)使用2周后，85%?90%的患者血壓有明顯下降。阿利吉侖可以產(chǎn)生持續(xù)降壓效果，停藥數(shù)周后血壓才逐漸回復(fù)到基線水平，因此突然中斷給藥不會(huì)弓I起血壓的快速反彈。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，或者也可以說(shuō)是提供一種高純度阿利吉侖半富馬酸鹽的純化方法。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案:首先將阿利吉侖與富馬酸在乙酸乙酯的溶劑環(huán)境中充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入活性炭，過(guò)濾，收集濾液，濃縮得到油狀物，將油狀物溶解在乙腈，靜置，析晶；至不再有晶體析出時(shí)，過(guò)濾，收集晶體，并用異丙醇打漿洗滌晶體，得到高純度的阿利吉侖半富馬酸鹽。
[0007]進(jìn)一步地，前述阿利吉侖半富馬酸鹽的精制方法，包括以下步驟:
第一步，將阿利吉侖溶解在乙酸乙酯中，將反應(yīng)體系升溫至3(T50°C，加入富馬酸，充分反應(yīng)。
[0008]第二步，反應(yīng)結(jié)束后，加入反應(yīng)體系中加入活性炭，過(guò)濾，濾液濃縮至不再有水分蒸出，得到淺黃色油狀物。
[0009]第三步，將上述油狀物溶解在乙腈，并靜置，析晶，至不再有晶體析出時(shí)，結(jié)束析晶。
[0010]第四步，將第三步得到的混合物過(guò)濾，濾出晶體，并用異丙醇打漿洗滌晶體；將晶體干燥，得到白色固體粉末。
[0011]在前述反應(yīng)中，優(yōu)選為阿利吉侖的游離堿形式，將阿利吉侖游離堿與富馬酸在乙酸乙酯的溶劑環(huán)境中充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入活性炭，過(guò)濾，收集濾液，濃縮得到油狀物，將油狀物溶解在乙腈，靜置，析晶；至不再有晶體析出時(shí)，過(guò)濾，收集晶體，并用異丙醇打漿洗滌晶體，得到高純度的阿利吉侖半富馬酸鹽。
[0012]上述過(guò)程可以進(jìn)一步地，細(xì)化描述為包括以下步驟:
第一步，將阿利吉侖游離堿溶解在乙酸乙酯中，將反應(yīng)體系升溫至30?50°C，加入富馬酸，充分反應(yīng)。
[0013]第二步，反應(yīng)結(jié)束后，加入反應(yīng)體系中加入活性炭，過(guò)濾，濾液濃縮至不再有水分蒸出，得到淺黃色油狀物。
[0014]第三步，將上述油狀物溶解在乙腈，并靜置，析晶，至不再有晶體析出時(shí)，結(jié)束析晶。
[0015]第四步，將第三步得到的混合物過(guò)濾，濾出晶體，并用異丙醇打漿洗滌晶體；將晶體干燥，得到白色固體粉末。
[0016]優(yōu)選地，上述制備方法中，乙酸乙酯的用量與阿利吉侖(或者阿利吉侖游離堿)的用量比例是5?12:1 (v/w);其中v/w表示對(duì)應(yīng)的體積與重量比,優(yōu)選10:1。
[0017]優(yōu)選地，上述制備方法中，活性炭的用量與阿利吉侖(或者阿利吉侖游離堿)的用量比例是0.2?1.0:1 (w/w);其中(w/w)表示對(duì)應(yīng)的重量與重量比,優(yōu)選0.5:1。
[0018]優(yōu)選地，上述制備方法中，異丙醇的用量與阿利吉侖(或者阿利吉侖游離堿)的用量比例是10?15:1 (v/w);其中v/w表示對(duì)應(yīng)的體積與重量比,優(yōu)選12:1。
[0019]優(yōu)選地，上述制備方法中，富馬酸的用量與阿利吉侖(或者阿利吉侖游離堿)的用量比例是0.45?0.49:1 (m/m);其中m/m表示對(duì)應(yīng)的摩爾與摩爾比,優(yōu)選0.49:1。
[0020]與現(xiàn)有的技術(shù)，譬如專利文獻(xiàn)CN200510108857.6中公開的將阿利吉侖與富馬酸在Cl?C3醇里發(fā)生成鹽反應(yīng)，然后濃縮掉乙醇，在乙腈中重結(jié)晶的技術(shù)相比，本申請(qǐng)公開的技術(shù)方案是通過(guò)在乙酸乙酯環(huán)境中發(fā)生成鹽反應(yīng)，并進(jìn)一步在反應(yīng)結(jié)束后采用活性炭除雜方式，濾液濃縮后，以乙腈作為溶劑結(jié)晶，無(wú)需要加入晶種。收集結(jié)晶后，只需用異丙醇打漿洗滌一次，即可得到高純度的阿利吉侖半富馬酸鹽，更適合于工業(yè)化的生產(chǎn)需要。
[0021]
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0023]以下實(shí)施例中采用的打漿洗滌的方式，是指將成塊的固體物攪拌破碎并利用洗滌劑進(jìn)行洗滌的一種方式。
[0024]實(shí)施例1:
在干凈的100ml單口瓶中，加入50g阿利吉侖游離堿，加入400ml的乙酸乙酯溶解，力口入4.7g富馬酸，40°C反應(yīng)I小時(shí)后，加入20g活性炭繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾。濾液濃縮至干得到淺黃色油狀物，將油狀物溶解800ml的乙腈中，10?20°C結(jié)晶16小時(shí)，收集晶體，用500ml異丙醇打漿洗滌2小時(shí)，離心收集固體，固體干燥后得到白色固體粉末狀固體27g，HPLC 純度為 99.7%。
[0025]實(shí)施例2:
在干凈的100L反應(yīng)釜中，加入5kg阿利吉侖游離堿，加入50L的乙酸乙酯溶解，加入0.5kg富馬酸，40°C反應(yīng)I小時(shí)后,加入2kg活性炭繼續(xù)攪拌30分鐘,過(guò)濾。濾液濃縮至干得到淺黃色油狀物，將油狀物溶解80L的乙腈中，10?20°C結(jié)晶24小時(shí)，收集晶體，用50L異丙醇打漿洗滌2小時(shí)，離心收集固體，固體干燥后得到白色固體粉末狀固體2.9kg，HPLC純度為99.8%。
[0026]實(shí)施例3:
在干凈的100反應(yīng)釜中，加入5Kg阿利吉侖游離堿，加入50L的乙酸乙酯溶解，加入
0.52kg富馬酸，40°C反應(yīng)I小時(shí)后，加入2.5kg活性炭繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾。濾液濃縮至干得到淺黃色油狀物，將油狀物溶解80L的乙腈中，10?20°C結(jié)晶24小時(shí)，收集晶體，用60L異丙醇打漿洗滌2小時(shí)，離心收集固體，固體干燥后得到白色固體粉末狀固體2.8Kg，HPLC 純度為 99.7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，其特征是所述方法為:首先將阿利吉侖與富馬酸在乙酸乙酯的溶劑環(huán)境中充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入活性炭，過(guò)濾，收集濾液，濃縮得到油狀物，將油狀物溶解在乙腈，靜置，析晶；至不再有晶體析出時(shí)，過(guò)濾，收集晶體，并用異丙醇打漿洗滌晶體，得到高純度的阿利吉侖半富馬酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的一種高純度阿利吉侖半富馬酸鹽的精制方法，其特征在于:優(yōu)選為阿利吉侖的游離堿形式。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，其特征在于:乙酸乙酯的用量與阿利吉侖的用量比例是5?12:1 (v/w);其中v/w表示對(duì)應(yīng)的體積與重量比，優(yōu)選10:lo
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，其特征在于:活性炭的用量與阿利吉侖的用量比例是0.2?1.0:1 (w/w);其中(w/w)表示對(duì)應(yīng)的重量與重量比，優(yōu)選0.5:1。
5.如權(quán)利要求1或2所述的一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，其特征在于:異丙醇的用量與阿利吉侖的用量比例是10?15:1 (v/w);其中v/w表示對(duì)應(yīng)的體積與重量比，優(yōu)選12:1。
6.如權(quán)利要求1或2所述的一種度阿利吉侖半富馬酸鹽的精制方法，其特征在于:富馬酸的用量與阿利吉侖的用量比例是0.45?0.49:1 (m/m);其中m/m表示對(duì)應(yīng)的摩爾比，優(yōu)選 0.49:1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種高純度半富馬酸阿利吉侖的制備方法，該方法通過(guò)將阿利吉侖（或者阿利吉侖游離堿）溶解在乙酸乙酯中與富馬酸成鹽，無(wú)需在后續(xù)析晶過(guò)程中加入晶種即可得到高純的阿利吉侖半富馬酸鹽，本發(fā)明得打的阿利吉侖半富馬酸鹽純度在99.7%以上。
【IPC分類】C07C57-15, C07C51-41, C07C51-43, C07C231-12, C07C237-20, C07C231-24
【公開號(hào)】CN104592054
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310527774
【發(fā)明人】喬德水, 李響, 陳 勝, 許光, 高雪芹
【申請(qǐng)人】徐州萬(wàn)邦金橋制藥有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年10月31日