作為gabaa受體調節(jié)劑的取代的噌啉衍生物及其合成方法
【專利說明】
[0001 ] 本申請是中國申請?zhí)枮?00680053090. 4、發(fā)明名稱為"作為GABAA受體調節(jié)劑的 取代的噌啉衍生物及其合成方法"且申請日為2006年12月18日的專利申請（PCT申請?zhí)?為PCT/SE2006/001433)的分案申請。
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求享受美國臨時申請60/752, 137 (提交于2005 年12月20日）和60/823, 693 (提交于2006年8月28日）的相關權益，在此將其內容引 入作為參考。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及新穎的噌啉化合物、其藥物組合物、使用方法以及制備這類化合物的 方法。此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預防焦慮障礙、認知障礙和/或心境障礙的治療方 法。
【背景技術】
[0004] 本發(fā)明尤其包括噌啉化合物、其作為中樞神經系統(tǒng)（CNS)鎮(zhèn)靜劑（特別是作為抗 焦慮劑）和作為藥理學工具的用途、其制備方法、含有所述噌啉化合物的藥物組合物以及 用于其制備的中間體。
[0005] 在以下專利中公開了一些噌啉化合物（包括經選擇的4-氨基-和4-氧 代-增啉-3-羧酰胺）：東德專利 123525(VerfahrenzurHerstellungvon substituierten4_Aminocinnolinen)、Conrad等人的美國專利號 4,379,929、 Resch的美國專利號 4,886,800 和 4,925,844、Daunis等人的"Preparationet proprietesdecinnolones-3etcinnolones-4， "Bui1.delaSocieteChimique deFrance, 8:3198-3202(1972)、Lunt等人的"ANewcinnolineSynthesis, "J. Chem.Soc. (C)，687-695 (1968)、Gewald等人的"Synthesevon4-Amino cinnolinenaus(Arylhydrazono) (cyan)-essigsaurederivaten,"LiebigsAnn. Chem.，1390-1394(1984)以及Kurihara的美國專利號 3, 657, 241。此外，在Liebigs Ann.Chem. 1390-1394(1984)(同上）和Sandison等人的"ANewHeterocyclisation ReactionLeadingtoconnoline-4 (1H)-onederivatives,J.Chem.Soc.Chem. Comm.，752-753(1974)中公開了經選擇的噌啉化合物（包括3-酰基-4-取代的噌啉衍生 物）。另外，在EP205272和EP328282中也公開了噌啉化合物。然而，前述文獻均未公開或 暗示本發(fā)明的新化合物或者暗示其作為CNS鎮(zhèn)靜劑的用途。
[0006] y-氨基丁酸（GABA)是哺乳動物大腦中常見的抑制性神經遞質，據(jù)估計其存在于 約三分之一的突觸中。當GABA與GABA受體結合時，它影響表達該受體的神經元傳導神經 沖動的能力。在成年哺乳動物神經系統(tǒng)中，GABA通常抑制神經元發(fā)放（firing)(去極化）。 大腦中的神經元表達三種主要類型的GABA受體即GABAA型受體（GABAA)、GABAB型受體 (GABAB)和GABAC型受體（GABAC)。GABAA受體的功能是作為配體門控離子通道以介導快 速抑制性突觸傳遞，后者調節(jié)在諸如癲癇發(fā)作閾、骨骼肌緊張和情緒狀態(tài)之類的響應中所 涉及的神經元興奮性。GABAA受體是多種鎮(zhèn)靜藥物（例如苯并二氮雜革類、巴比妥類和神 經甾體類）的靶標。
[0007]GABA的內在抑制信號（intrinsicinhibitorysignal)主要通過GABAA受體來轉 導。GABAA受體是五聚的配體門控氯離子（CD通道，其屬于配體門控離子型受體超家族， 其中包括煙堿性乙酰膽堿受體。GABAA受體是極其非均質的（heterogeneous)，存在至少16 種不同的亞單元，其可能產生數(shù)千種不同的受體類型。
[0008] GABAA受體亞單元聚集形成復合體，后者構成氯離子選擇性通道且含有與GABA及 多種藥理學活性物質結合的位點。當GABA與該受體結合時，所述陰離子通道被激活，導致 其打開并且使得氯離子（cr)進入神經元。cr離子的內流使得神經元超極化，導致其興奮 性降低。激活GABAA受體復合體后所導致的神經元活性降低可以迅速改變大腦功能，甚至 達到損害意識和運動控制的程度。
[0009] GABAA受體亞單元的多種可能組合以及這些受體在神經系統(tǒng)中的廣泛分布可能是 GABAA受體具有多種不同生理功能的主要原因，在多種神經障礙和精神障礙及相關病癥中 牽涉了GABAA受體的生理功能，這些疾病包括中風、頭部創(chuàng)傷、癲癇、疼痛、偏頭痛、心境障 礙、焦慮、外傷后應激障礙、強迫性精神障礙、精神分裂癥、癲癇發(fā)作、驚厥、耳鳴、神經變性 疾病包括阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病、抑郁、雙相性精神障 礙、躁狂癥、三叉神經和其它神經痛、神經性疼痛、高血壓、腦缺血、心律失常、肌強直、物質 濫用、肌陣攣、特發(fā)性震顫、運動障礙和其它運動障礙、新生兒腦出血和痙攣狀態(tài)。也相信 GABAA受體在認知、意識和睡眠中發(fā)揮作用。
[0010] 當前可用于調節(jié)GABAA受體活性的藥物包括巴比妥類（例如戊巴比妥和司可巴 比妥）以及苯并二氮雜革類（例如地西泮、氯氮革和咪達唑侖）。巴比妥類可以直接激活 GABAA受體，在GABA本身沒有進一步介入的情況下顯著增加C1-流，同時還可以間接增加 y_氨基丁酸能神經傳遞。與此相反，苯并二氮雜革類作為間接變構調節(jié)劑，在不存在GABA 的情況下基本不能增加Cl-流，但提高GABA激活的Cl-電導增加。上述后一特性被認為是 苯并二氮雜革類用于治療多種障礙（包括一般性焦慮障礙、驚恐性障礙、癲癇發(fā)作、運動障 礙、癲癇、精神病、心境障礙和肌肉痙攣）以及苯并二氮雜革類與巴比妥類相比相對安全的 主要原因。
[0011] 巴比妥類和苯并二氮雜革類都具有成癮性，并且可能引起困倦、注意力差、共濟 失調、發(fā)音困難、運動不協(xié)調、復視、肌無力、眩暈和精神錯亂。上述副作用可能干擾個體在 接受治療時完成日常工作（例如駕駛、操作重型機械或完成其它復雜運動任務）的能力， 這使得巴比妥類和苯并二氮雜革.類并不最適合用于治療涉及GABA和GABAA受體的慢性障 礙。
[0012] 在很多種神經障礙和精神障礙中涉及GABAA受體和Y-氨基丁酸能神經傳遞作為 治療性介入的靶標。目前可用的GABA和GABAA受體調節(jié)藥物所顯示的不利副作用（包括 成癮性）使得這些藥物在多治療中并不適合。因此，本領域仍然迫切需要可替換的組合物、 方法和工具，所述可替換的組合物、方法和工具可在廣泛的臨床應中用于調節(jié)哺乳動物對 象（包括人）中GABA和GABA受體的功能和活性和/或可在廣泛的臨床應中靶向于Y_氨 基丁酸能神經傳遞。本發(fā)明正是為了實現(xiàn)上述目的。

【發(fā)明內容】

[0013] 本申請?zhí)峁┝诵路f的式I化合物：
【主權項】
1.式I化合物：
或其可藥用鹽、互變異構體、阻轉異構體或體內可水解的前體，其中： Ri是C W燒基、C W面代燒基、芳基、雜芳基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基燒基、雜芳基燒基、 環(huán)燒基燒基或雜環(huán)燒基燒基，所述基團各自任選被1、2、3、4或5個R7取代； R2是 H、C( = 0)Rb、C( = 0)NRERd、C( = 0)0Ra、S( = 0)2Rb、Ci_e燒基、Ci_e面代燒基、芳 基、雜芳基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基燒基、雜芳基燒基、環(huán)燒基燒基或雜環(huán)燒基燒基，其中所 述Ci_e燒基、芳基、雜芳基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基燒基、雜芳基燒基、環(huán)燒基燒基或雜環(huán)燒 基燒基各自任選被1、2、3、4或5個R 8取代； R3、R嘴R5各自獨立地是H、面素、Si(Cl_l。燒基）3、CN、N02、0Ra、SRa、0C( = 0)Ra、0C( = 0) ORb、0C ( = 0) NRCRd、C ( = 0) Ra、C ( = 0) ORb、C ( = 0) NRCRd、NRC