一種瑞舒伐他汀主鏈的新的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類中間體及其衍生物（式【I】化合 物）的新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀媽，英文名：R〇suvastatinCalcium，化學(xué)名為：雙-[E_7-[4-(4-氟基 苯基）_6_異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基庚-6-烯 酸]媽鹽。該藥物是由日本Shionogi公司研發(fā)的新一代他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬于氨基喃啶 衍生物，能強(qiáng)力抑制HMG-CoA還原酶，并具有肝細(xì)胞作用選擇性。降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDC-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)的作用在已上市的他汀類藥物中最優(yōu)，對(duì)于該 藥的研宄也越來(lái)越收到眾多的關(guān)注。
[0003] 專利US20050124639和專利EP521471分別公開了一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法， 其中，就涉及到所述式【I】化合物的制備方法，主要步驟如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物的制備方法，其特征在于式（IV)化合物、對(duì)氣苯甲醒和甲基脈或 者甲基脈鹽在催化劑存在下縮合制備得到式（III)化合物，式（III)和甲橫酷氯在堿性條 件下縮合制備得到式（II)化合物，最后經(jīng)過(guò)氧化脫氨成喀晚環(huán)制備得到式（I)化合物；
其中，R為C1?C6燒基、芳基取代的C1?C6燒基或芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在制備式（III)化合物的反應(yīng)中，式（IV) 化合物、對(duì)氣苯甲醒和甲基脈或者甲基脈鹽在催化劑和硫酸存在下縮合制備得到式（III) 化合物，所述催化劑為氯化亞銅或漠化亞銅。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在制備式（III)化合物的反應(yīng)中，對(duì)氣 苯甲醒與催化劑的摩爾比為1. 0 ;〇. 02?3,對(duì)氣苯甲醒與硫酸的質(zhì)量比為5?10山反應(yīng) 溫度為20?90 °C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于在制備式（III)化合物的反應(yīng)中，對(duì)氣苯甲 醒與催化劑的摩爾比為1. 0 ;〇. 05?0. 2,對(duì)氣苯甲醒與硫酸的質(zhì)量比為7?8 ;1 ;反應(yīng)溶劑 選自甲醇、己醇、異丙醇、己酸己醋或己酸異丙醋中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為40?90°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在制備式（II)化合物的反應(yīng)中，所述堿選 自碳酸氨鋼、碳酸鋼、碳酸鐘、=己胺或化晚中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在制備式（II)化合物的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度 為20?30°C ;甲橫酷氯與式（III)化合物的摩爾比為0.5?6:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于在制備式（II)化合物的反應(yīng)中，反應(yīng) 溶劑選自二氯甲燒、二氯己燒、己酸己醋或甲苯中的一種或幾種；甲橫酷氯與式（III)化合 物的摩爾比為0.8?1.2:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在氧化脫氨反應(yīng)中，式（II )化合物在氧化 劑作用下反應(yīng)，所述氧化劑選自硝酸或亞硝酸鋼中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脫氨反應(yīng)中，式（II )化合物與 氧化劑的混合和反應(yīng)溫度為10?40°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脫氨反應(yīng)中，式（II )化合物 與氧化劑的混合和反應(yīng)溫度為20?25°C，反應(yīng)溶劑選自水、甲醇或己醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀主鏈的新的制備方法,其包括式(Ⅳ)化合物、對(duì)氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍鹽在催化劑存在下縮合制備得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)和甲磺酰氯在堿性條件下縮合制備得到式(Ⅱ)化合物，最后經(jīng)過(guò)氧化脫氫成嘧啶環(huán)制備得到式(I)化合物；本發(fā)明的方法步驟簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號(hào)】CN104592130
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410843699
【發(fā)明人】漆志文, 葉銀梅, 萬(wàn)新強(qiáng), 龔思榮, 陳立芳, 徐春濤, 張領(lǐng)
【申請(qǐng)人】江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月30日