一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)h的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)H(N-[4-(5-甲 基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺酰胺二聚體）的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手術(shù)、創(chuàng)傷等傷害性刺激后炎性反應(yīng)可導(dǎo)致炎性介質(zhì)和致痛物質(zhì)的釋放，他們除 了直接致痛外，還可使血管擴(kuò)張、組織水腫，使效應(yīng)感受器敏感度增加、痛閾降低，從而導(dǎo)致 周圍性痛覺過敏。選擇性COX-2抑制劑可有效抑制外周COX-2表達(dá)，減少外周前列腺素合 成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時(shí)可抑制中樞COX-2表達(dá)，抑制中樞前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，發(fā)揮外周、中樞雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。
[0003] 帕瑞昔布鈉化學(xué)名為：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺?；鵠 丙酰胺鈉鹽，帕瑞昔布鈉是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可用于手術(shù)后疼痛的短期治 療，具有理想的水溶性理化性質(zhì)。
[0004] 雜質(zhì)HN-[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基）苯基]磺酰胺二聚體為帕瑞昔布 鈉合成過程中是磺化反應(yīng)得到的中間態(tài)酰氯和中間體II對接反應(yīng)生成的雜質(zhì)，可能殘留 到帕瑞昔布鈉終產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品質(zhì)量，其結(jié)構(gòu)式如（I)所示，CAS號(hào)為：1373038-60-8。 經(jīng)檢索，尚未有關(guān)于該雜質(zhì)合成的文獻(xiàn)報(bào)道，因此，提供一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)H的合成方法 用于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，所述雜質(zhì)H為N- [4- (5-甲基-3-苯基-4-異惡 挫基）苯基]橫酷胺二聚體，其特征在于，合成路線如下；
具體制備方法包括W下步驟：
51. 橫化反應(yīng)：將5-甲基-3, 4-二苯基異惡挫、二氯甲燒、氯橫酸加到反應(yīng)瓶中，40? 50°C回流反應(yīng)4?她，反應(yīng)液經(jīng)后處理得中間體I ;
52. 胺化反應(yīng)；反應(yīng)蓋中加入中間體I、二氯甲燒、氨水，控制溫度為20?30°C，反應(yīng) 1?3h，生成中間體II ;
53. 縮合反應(yīng)；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，S己胺、四氨快喃、中間體I和中間體II常溫反應(yīng)0. 5? 1. 5h，待反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，其特征在于，所述5-甲 基-3, 4-二苯基異惡挫與氯橫酸的重量比為1: 2?5。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，其特征在于，步驟S1中所 述后處理方法為；反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液滴加至水中，用二氯甲燒萃取，有機(jī)相經(jīng)濃縮后加入 己酸己醋析晶1. 5?2. 5h，所得晶體為中間體I。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，其特征在于，步驟S2中所 述中間體I與氨水的重量比為1:2?4。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，其特征在于，步驟S3中所 述中間體II、中間體I、S己胺和四氨快喃的重量比為1:1?2:1?2:3?6。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H的合成方法，其特征在于，步驟S3中所 述后處理方法為；反應(yīng)完全后，加水減壓濃縮，所得固體加入己酸己醋水洗，再加入己酸己 醋進(jìn)行析晶1. 5?2.化，所得晶體在55?65°C溫度下常壓干燥，即得帕瑞昔布鋼雜質(zhì)H。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)H N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰胺二聚體的合成方法，屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑?yàn)樵希?jīng)磺化反應(yīng)、水解反應(yīng)和縮合反應(yīng)得到帕瑞昔布鈉雜質(zhì)H，合成高純度的帕瑞昔布鈉雜質(zhì)H可作為帕瑞昔布鈉成品檢測分析中的雜質(zhì)H標(biāo)準(zhǔn)品，從而提升帕瑞昔布鈉成品檢測分析對雜質(zhì)H的準(zhǔn)確定位性和定性，有利于加強(qiáng)對該雜質(zhì)的控制，進(jìn)而提高帕瑞昔布鈉成品質(zhì)量，本發(fā)明提供的方法原料便宜易得，操作簡單、所得產(chǎn)品收率75%±5%，HPLC純度≥98%。
【IPC分類】C07D261-08
【公開號(hào)】CN104592139
【申請?zhí)枴緾N201510001305
【發(fā)明人】蔣明勇, 劉芍利, 葉丁, 林蓉瑩
【申請人】成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月4日