帶羧基的苯并噻二嗪類衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種帶羧基的苯并噻二嗪類衍生物、其制備方法、含該化合物的藥物 組合物及其在治療高血壓疾病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并噻二嗪為骨架的化合物是一類重要的骨架化合物，可用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾 病、糖尿病、精神分裂癥、高血壓和血清高尿酸血癥和/或高膽固醇血癥的并發(fā)癥等。
[0003] 例如，CN122910A公開了一種1，2, 4-苯并噻二嗪衍生物、其藥物組合物及其制備 方法，該組合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??； CN1402717A公開了一種苯并噻二嗪衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物，該藥物 組合物可用于治療精神分裂癥；CN1695738A公開了一種治療高血壓的藥物組合物，該組合 物包括含有噻嗪類化合物的利尿劑、一種含鈣組分、制藥上可接受的輔料。
[0004] 噻嗪類利尿劑是一種降壓藥，可單獨用于治療早期高血壓、或與其它降壓藥聯(lián)合 治療中、高度高血壓，其作為原發(fā)性高血壓一線治療藥物已有50余年，目前仍被國內(nèi)外高 血壓治療推薦為首選用藥。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中，上述苯并噻二嗪衍生物的合成方法往往采用多步合成法制備，且需 采用強酸水解，需要在耐強酸的特殊設(shè)備中進行，產(chǎn)率通常只能達到30-40%，不能滿足大 批量生產(chǎn)的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題提出的。
[0007] 本發(fā)明提供了一種帶有羧基的苯并噻二嗪類衍生化合物及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種上述化合物作為治療高血壓癥與血清高尿酸血癥和/或高 膽固醇血癥的并發(fā)癥的藥物組合物。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明的第一個方面是提供一種符合通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 或其任何光學(xué)異構(gòu)體，或任何互變異構(gòu)體：
【主權(quán)項】
1. 一種符合通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體，或任何 互變異構(gòu)體：
其中，Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可獨立地相同或不同地為氨，哲基，C 燒氧基，未取代或由 Ci_e燒基、面素、哲基或C 燒氧基一取代或多取代的C 3_e環(huán)燒基，或未取代或由面素一取代 或多取代的Ci_e燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R 2為直鏈或支鏈的未取代或由面素一 取代或多取代的Ci_e燒基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R 2為直鏈或支鏈的未取代的C 燒基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，1?1、1?3、34、35、36獨立地為氨，3 2為己基。
5. -種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含上述權(quán)利要求中任一化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體，或任何互變異構(gòu)體，和一種或多種可藥用載體或 賦形劑。
6. -種用于治療或預(yù)防高血壓癥與血清高尿酸血癥和/或高膽固醇血癥的并發(fā)癥的 藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含上述權(quán)利要求中任一化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體，或任何互變異構(gòu)體，和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
7. -種如權(quán)利要求1所述式（I)化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下：
合成步驟包括；W化合物（II)和化合物（III)為原料，在己酸和濃鹽酸的存在下，加熱 反應(yīng)得到化合物（I); 其中，Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可獨立地相同或不同地為氨，哲基，C 燒氧基，未取代或由 Ci_e燒基、面素、哲基或C 燒氧基一取代或多取代的C 環(huán)燒基，或未取代或由面素一取代 或多取代的Ci_e燒基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物（II)和化合物（III)的摩爾 比為 1 ; (1-2)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述己酸與濃鹽酸的質(zhì)量比為巧-15) ; 1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述己酸與濃鹽酸的質(zhì)量比為巧-12): 1〇
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述加熱反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80-120°C，
反應(yīng)時間為至少2小時。
【專利摘要】一種帶羧基的苯并噻二嗪類衍生化合物、其制備方法、含該化合物的藥物組合物及其在治療或預(yù)防高血壓癥與血清高尿酸血癥和/或高膽固醇血癥的并發(fā)癥的應(yīng)用。所述苯并噻二嗪類衍生化合物符合通式(I)：本發(fā)明采用一步法合成帶有羧基的苯并噻二嗪類衍生化合物，合成工藝簡單，分離純化方法簡單，產(chǎn)率高，重復(fù)性好，不需要耐強酸的特殊設(shè)備，適合大批量生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D285-24, A61P9-12, A61P3-06, A61K31-549, A61P19-06
【公開號】CN104592162
【申請?zhí)枴緾N201410831273
【發(fā)明人】陳小珍, 陳云, 薛傳華, 李開慧
【申請人】上海樹農(nóng)化工有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月22日