噻唑衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及噻唑衍生物的合成方法，具體地，涉及噻唑環(huán)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻唑衍生物具有多種醫(yī)藥用途和生物活性，例如，氯鎂噻唑（Clomethiazole)可 以用作鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物，噻唑呋林（Tiazofurine)可以用作抗腫瘤藥物。另外，噻唑環(huán)是維 生素&的重要組成部分，噻唑衍生物，如4-甲基-5-(2-羥乙基）噻唑，是制備維生素B^勺 重要中間體。
[0003] 目前，噻唑衍生物主要采用Hantzsch合成法合成，其使用鹵代酮和硫脲反應(yīng)合成 噻唑環(huán)。然而，該方法存在使用有毒溶劑、需要昂貴催化劑、耗能大、產(chǎn)率低、反應(yīng)條件苛刻、 后處理困難等缺點(diǎn)。（E.Aguilar，etal.，TetrahetroLett.，35 :2473_2476 (1994);王銀 柱等，材料導(dǎo)報(bào)A:綜述篇，2012年1月，26 (1) :71-78)
[0004] 因此，需要新的合成噻唑衍生物的方法。
[0005] 發(fā)明概沐
[0006] 本發(fā)明提供了一種新的制備噻唑衍生物的方法，該方法產(chǎn)率高、反應(yīng)條件容易控 制、且不使用任何對(duì)環(huán)境有毒或有害的催化劑，因此該方法經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 具體地，本發(fā)明提供了一種新的制備具有式（I)的噻唑化合物的方法，
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備具有式（I)的唾挫化合物的方法，
該方法包括使式（II)的化合物與式（III)的化合物在含甲酸的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，
其中， Ri、Ri'和R2各自獨(dú)立地為氨、或取代或未取代的Ci-Ci。姪基； R3為H，或取代或未取代的C i-Ci。姪基、5或6元雜環(huán)基或5或6元雜芳基； R4為氨、或取代或未取代的C i-Ci。酷基； R4'為氨、或取代或未取代的Ci-Ci。姪基；和 X是H、Ci-Ci?？峄蛉缦陆Y(jié)構(gòu)；
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R哺R 1'各自獨(dú)立地為被哲基取代的Ci-Ci。姪 基，該哲基任選地可被Ci-Ci?？峄〈?。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述R 1和R 1'各自獨(dú)立地為冊(cè)-Ci-Ci。姪基或C i-Ci。 酷基-O-Ci-Ci。姪基。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述R 1和R 1'可W相同或不同。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R2為C 1-1。燒基。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R3為喀晚基，其任選地被C i-Ci。姪基如甲基、和 /或氨基取代。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R 3為2-甲基-4-氨基-5-喀晚基。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中： Ri和Ri'各自獨(dú)立地為甲基、己基、丙基、己締基、哲己基、甲酷氧己基或己酷氧己基； R2為甲基、己基、己締基、哲甲基或哲己基； R3為苯基、苯甲基、2-甲基-喀晚、4-氨基-喀晚或2-甲基-4-氨基-喀晚； R4為H、甲酷基或己酷基； R4'為H或甲基訊 X為H、甲酷基、己酷基或如下結(jié)構(gòu)：


9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含甲酸的溶劑是甲酸或含有甲酸的溶 劑混合物。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑混合物還含有己酸、二曠燒和/或二甲基 甲酷胺。
11. 如權(quán)利要求1 -8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在80-150°C，優(yōu)選在100-120°C， 更優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是在常壓或增壓條件下進(jìn)行的。
13. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中加入到所述反應(yīng)中的所述式（II)的化合 物和所述式（III)的化合物的摩爾比為1 : 2至2 : 1，優(yōu)選為1 : 1至2 : 1，更步優(yōu)選 為1 : 1至1.4 : 1，最優(yōu)選為1. 1 : 1。
14. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是連續(xù)進(jìn)行的。
15. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是分批進(jìn)行的。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述式（II)的化合物和/或所述式（III)的化合 物是分批，例如分兩、=、四、五、六、走、八批或更多批加入，或W連續(xù)的方式加入到反應(yīng)中 的。
17. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是在存在或不存在催化劑的情 況下進(jìn)行的。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述催化劑選自無(wú)機(jī)酸如硫酸、鹽酸和硝酸等；和 含磯催化劑如磯酸醋、多磯酸和多磯酸醋。
19. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是在存在或不存在吸水劑的情 況下進(jìn)行的。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述吸水劑選自原甲酸醋如原甲酸S甲醋、原甲 酸S己醋；酷氯如己酷氯；酸酢如磯酸酢、醋酸酢、棚酢化〇3)等；醋如甲酸甲醋。
21. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中X為
22. 如權(quán)利要求1或21所述的方法，其中包括向所述反應(yīng)中加入還原劑。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述還原劑是金屬還原劑，如鐵粉和鋒粉。
24. -種制備具有式（la)的唾挫化合物的方法，
該方法包括使式（Ila)的化合物與式（Ilia)的化合物在含甲酸的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，

其中，R4和R4'如權(quán)利要求1-8和20中任一項(xiàng)所定義，且R5和R s'各自獨(dú)立地為氨、甲 酷基或己酷基。
25. -種制備具有式（la)的唾挫化合物的方法，
該方法包括使式（lib)的化合物與上述式（Ilia)的化合物在含甲酸的溶劑中進(jìn)行反 應(yīng)，
其中，R4和R4'如權(quán)利要求1-8和20中任一項(xiàng)所定義，且R5和R 5'各自獨(dú)立地為氨、甲 酷基或己酷基。

【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種制備具有式(I)的噻唑化合物的方法，該方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物在含甲酸的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，
【IPC分類(lèi)】C07D251-14, C07D417-06, C07D277-20
【公開(kāi)號(hào)】CN104603115
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380043729
【發(fā)明人】彭坤, 戴西象, 趙立志, 曹偉鋒, 尤拉·萊提諾伊斯
【申請(qǐng)人】帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年8月20日
【公告號(hào)】EP2888237A1, WO2014029320A1