氘化的n-乙基-n-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用圖
【專利說明】氘化的N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲 基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途
[0001] 本申請案主張2010年7月9日申請的美國臨時申請案第61/399, 297號的優(yōu)先權(quán)， 所述申請案的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0002] 在本申請案的全篇中，參考了各種公開案、已公開的專利申請案和專利。這些文件 的公開內(nèi)容在此以全文引用的方式并入本申請案中，以便更充分地描述與本發(fā)明有關的現(xiàn) 有技術。
【背景技術】
[0003] 拉喹莫德（Laquinimod)是一種已在急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎（aEAE)模型 中展示有效的化合物（美國專利第6, 077, 851號）。其化學名稱是N-乙基-N-苯基-1，2-二 氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學登記號是248281-84-7。 拉喹莫德的合成工藝和其鈉鹽的制備公開于美國專利第6, 077, 851號中。拉喹莫德的另一 合成工藝公開于美國專利第6, 875, 869號中。
[0004] 包含拉喹莫德鈉的醫(yī)藥組合物公開于PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號 中。
[0005] 拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，已提出將其作 為口服調(diào)配物用于治療多發(fā)性硬化癥（MS)。（波爾曼C(Polman，C)等人，（2005) "用 拉喹莫德治療減少復發(fā)性MS中活動性MRI病變的發(fā)生（Treatment with Iaquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS)，'，神 經(jīng)病學 (Neurology). 64:987-991 ;桑德伯格-沃爾海姆 M(Sandberg_Wollheim M)等人（2005)"患 者中使用高劑量口服拉喹莫德的48周開放安全性研究（48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients) "，多發(fā)性硬化癥（Mult Scler). 11: S154)研究 還展示拉喹莫德可減少復發(fā)性MS中活動性MRI病變的發(fā)生。（波爾曼C等人，（2005) "用 拉喹莫德治療減少復發(fā)性MS中活動性MRI病變的發(fā)生"，神經(jīng)病學.64:987-991)。
[0006] PCT國際申請公開案第WO 2010/028015號提出拉喹莫德的氘富集變體。然而，WO 2010/028015警示，"代謝轉(zhuǎn)換可能產(chǎn)生不同比例的已知代謝物以及完全新穎代謝物"，并且 所述"新穎代謝特征會賦予或多或少毒性"，所述毒性"對于任何藥物種類都是不可先驗預 測的"。因此，WO 2010/028015至少未提供拉喹莫德的氘富集變體的投予劑量，并且未公開 代謝特征。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種治療罹患自身免疫性疾病的人類個體的方法，所述方法包含每天 向該人類個體投予〇. 2mg-2. Omg可有效治療該個體的具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集化合物：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集化合物：
其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫(yī)藥 學上可接受的鹽在制備用于治療罹患自身免疫性疾病的個體的藥物中的用途，其中所述藥 物經(jīng)制備用于每天使用，并包括0. 2mg-2.Omg單位劑量的所述氘富集化合物， 優(yōu)選地，其中所述氘富集化合物是
或其醫(yī)藥學上可接受的鹽， 更優(yōu)選地，其中所述氘富集化合物是 ^
， 優(yōu)選地，其中所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡癥、狼瘡腎炎、狼 瘡關節(jié)炎、克羅恩氏病或類風濕性關節(jié)炎。
2. 具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集化合物：
其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫(yī) 藥學上可接受的鹽在制備用于誘導人類個體中任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧 代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成減少的藥物中的用途， 其中所述形成減少是相對于使用等摩爾量的非氘富集拉喹莫德時5-氯-4-羥 基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成。
3. -種至少兩種不同的氘富集化合物的混合物，每一化合物都具有以下結(jié)構(gòu)：
其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D， 或其醫(yī)藥學上可接受的鹽， 并且其中所述至少兩種氘富集化合物中的每一者具有以下結(jié)構(gòu)：
或其藥學上可接受的鹽， 優(yōu)選地，其中所述至少兩種氘富集化合物中的一者具有以下結(jié)構(gòu)：
或其藥學上可接受的鹽。
4. 一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的混合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽； 和醫(yī)藥學上可接受的載體。
5. -種醫(yī)藥組合物，其包含以下的混合物： a) 具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集拉喹莫德：
其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D， 或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，或 其中R1-R5中的每一者都是D并且R6-R10中的每一者都是H，或其醫(yī)藥學上可接受的 鹽，或 其中R1-R5中的每一者都是H并且R6-R10中的每一者都是D，或其醫(yī)藥學上可接受的 鹽，或 其中R1-R10中的每一者都是D，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽， 優(yōu)選地，其中R1-R5中的每一者都是D并且R6-R10中的每一者都是H，或其醫(yī)藥學上可 接受的鹽； b) 至少一種醫(yī)藥學上可接受的載體；以及 c) 具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其以按所述化合物和氣富集拉喹莫德的組合重量計小于〇. 1 %，或小于3ppm,或小于 2ppm的量存在， 優(yōu)選地，其中所述醫(yī)藥組合物呈片劑形式
6. -種制備根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物的工藝，所述工藝包含： a) 獲得一批次氘富集拉喹莫德或其醫(yī)藥學上可接受的鹽； b) 通過裝置測定存在于所述批次的氘富集拉喹莫德或其醫(yī)藥學上可接受的鹽中的任 選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以 及 c) 僅在所述批次經(jīng)測定具有，按重量計，小于0. 1 %的任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲 基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺時，才使用所述批次制備所述醫(yī)藥組合物。
7. -種制造經(jīng)驗證的批次的根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物用于分發(fā)的工藝， 所述工藝包含： a)獲得一批次所述醫(yī)藥組合物； b) 通過裝置測定所述批次的樣品中任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯 基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及 c) 僅在所述批次的樣品經(jīng)測定含有，按重量計，相對于拉喹莫德和任選氘化的 5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺的組合重量，小于 0. 1 %的任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺 時，才驗證所述批次用于分發(fā)。
【專利摘要】本發(fā)明提供氘化的N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途。
【IPC分類】A61P25-00, A61K31-47, C07D215-56
【公開號】CN104610144
【申請?zhí)枴緾N201410831557
【發(fā)明人】維克多·皮爾雅汀斯蓋, 阿維塔勒·勞爾
【申請人】泰華制藥工業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2011年7月8日
【公告號】CA2804986A1, CN102984939A, EP2597954A1, EP2597954A4, US8580819, US9102620, US20120010238, US20140051723, US20140343096, WO2012006538A1, WO2012006538A8