一種硝酸咪康唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種在離子液體反應介質(zhì)中，應用一鍋法反應技術(shù)制備硝酸咪康唑的 方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 硝酸味康挫，化學名為1-[2_(2, 4_二氣苯基）_2_[ (2, 4_二氣苯基）甲氧基]乙 基]-IH-咪唑硝酸鹽；分子式為C18H14Cl 4N2O ·ΗΝ03，分子量479. 15。硝酸咪康唑是一種使用 較為普遍的氮唑類抗真菌藥物，主要用于治療由真菌引起的各類癬病如足癬、體股癬等。硝 酸咪康唑的合成主要有兩條路線。路線一是將2, 4-二氯苯乙酮的羰基還原，然后與咪唑的 氮原子烷基化，最后與2, 4-二氯芐基氯進行氧烷基化反應；路線二是2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙酮與咪唑進行氮原子的烷基化，然后再將羰基還原為羥基，最后再與2, 4-二氯芐基 氯進行氧原子上的烷基化反應。路線一是比較成熟的工業(yè)化路線，但是存在兩大問題。首 先還原反應這一步的副反應較多，影響反應收率；另外2, 4-二氯-2'-氯代苯乙酮中的羰 基氯本身具有很高的化學反應活性，如果先將羰基還原成醇，甲基氯的化學活性會大大的 降低，不易與咪唑進行氮原子的烷基化反應。根據(jù)國內(nèi)外已報道的文獻，按照路線一的方法 硝酸咪康唑的全合成收率在38. 6% -49. 3%之間。路線二收率低，另外反應原料2, 4-二 氯-2'-氯代苯乙酮比較活潑，穩(wěn)定性不好而不易于被工業(yè)化生產(chǎn)所使用，而且制備該原 料的條件苛刻，試劑昂貴，并且具有強烈的刺激性氣味，毒性也很大。按照路線二的方法合 成硝酸咪康唑的總收率為19. 3%。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的是利用2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑和2, 4-二氯芐基氯，在離子 液體反應體系中，采用一鍋法制備硝酸咪康唑，操作簡便、節(jié)能減排、是一種環(huán)境友好的綠 色化學制備方法。
[0004] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0005] 本發(fā)明提供一種硝酸咪康唑的制備方法，所述的方法為：以2, 4-二氯-2'-氯代 苯乙醇、咪唑和2, 4-二氯芐基氯為原料，以離子液體為反應介質(zhì)，在10?KKTC進行反應， 反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15?50%的硝酸水溶液調(diào)反應液的pH值為 1?3,靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷卻至室溫 后加入重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體為1-甲基-3-取 代基咪唑六氟磷酸鹽，所述的取代基為Cl?ClO的烷基或芳基；所述2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料物質(zhì)的量之比為1 :1?1. 5 :1?1. 5,所述離子 液體與2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇質(zhì)量比為5?30:1。
[0006] 本發(fā)明所述離子液體優(yōu)選為1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪 唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基咪唑六氟磷酸鹽。
[0007] 進一步，優(yōu)選所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料 物質(zhì)的量之比為I :1. 2?I. 5 :1. 2?I. 5,更優(yōu)選I :1. 2 :1. 2。
[0008] 進一步，優(yōu)選所述離子液體與2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇質(zhì)量比為7?22:1。
[0009] 進一步，優(yōu)選所述反應是在10?KKTC下反應1?10小時，更優(yōu)選在50?80°C 反應3?8小時，更優(yōu)選3?5小時。
[0010] 進一步，優(yōu)選所述重結(jié)晶溶劑為無水乙醇。
[0011] 更進一步，本發(fā)明所述硝酸咪康唑的制備方法推薦按如下步驟進行：將2, 4-二 氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑、2, 4-二氯芐基氯和離子液體混合，在50?80°C下反應5?8 小時，反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15?50%的硝酸水溶液調(diào)反應液的 pH值為1?2,靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷 卻至室溫后加入無水乙醇重結(jié)晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體為1-甲 基-3- 丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基咪唑六氟 磷酸鹽；所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料物質(zhì)的量之比 為I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5,所述離子液體與2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇質(zhì)量比為7? 22:1〇
[0012] 本發(fā)明反應式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述的方法為：以2, 4-二氯-2氯代苯 乙醇、咪唑和2, 4-二氯芐基氯為原料，以離子液體為反應介質(zhì)，在10?KKTC進行反應，反 應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15?50 %的硝酸水溶液調(diào)反應液的pH值為 1?3,靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷卻至室溫 后加入重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體為1-甲基-3-取 代基咪唑六氟磷酸鹽，所述的取代基為Cl?ClO的烷基或芳基；所述2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料物質(zhì)的量之比為1 :1?1. 5 :1?1. 5,所述離子 液體與2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇質(zhì)量比為5?30:1。
2. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述離子液體為1-甲 基-3- 丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基咪唑六氟 磷酸鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述2, 4-二氯-2'-氯代 苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料物質(zhì)的量之比為I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5。
4. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述離子液體與2, 4-二 氣-2'-氣代苯乙醇質(zhì)量比為7?22:1。
5. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述反應是在10?100°C下 反應1?10小時。
6. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑為無水乙 醇。
7. 如權(quán)利要求1所述硝酸咪康唑的制備方法，其特征在于所述制備方法按如下步驟進 行：將2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑、2, 4-二氯芐基氯和離子液體混合，在50?80°C 下反應5?8小時，反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15?50%的硝酸水溶液 調(diào)反應液的pH值為1?2,靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取 濃縮物冷卻至室溫后加入無水乙醇重結(jié)晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；所述的離子液體 為1-甲基-3- 丁基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸鹽或1-甲基-3-芐基 咪唑六氟磷酸鹽；所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇與咪唑和2, 4-二氯芐基氯的投料物質(zhì) 的量之比為I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5,所述離子液體與2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇質(zhì)量比 為7?22:1〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硝酸咪康唑的制備方法，所述的方法為：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯芐基氯為原料，以離子液體為反應介質(zhì)，在10～100℃進行反應，反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，用體積濃度15～50％的硝酸水溶液調(diào)反應液的pH值為1～3，靜置分層，取下層回收離子液體，取上層減壓濃縮至析出固體，取濃縮物冷卻至室溫后加入重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，取晶體干燥，獲得硝酸咪康唑；本發(fā)明以離子液體作為反應介質(zhì)，結(jié)合一鍋法反應技術(shù)，具有操作簡便、反應安全、收率高、離子液體可以在分出產(chǎn)品后繼續(xù)重復使用和環(huán)境友好等技術(shù)特點。
【IPC分類】C07D233-60
【公開號】CN104610154
【申請?zhí)枴緾N201510027502
【發(fā)明人】裴文, 孫莉, 王海濱, 楊振平, 楊濤
【申請人】浙江工業(yè)大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月20日