一種恩雜魯胺的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型抗雄激素受體藥物恩雜魯胺的精制方法，特別是一種在醇類 或酰胺類有機(jī)溶劑中滴加烴類有機(jī)溶劑的重結(jié)晶精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩雜魯胺（enzalutamide 1)，化學(xué)名稱：4-[3-[4_氰基-3-(三氟甲基）苯 基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；商品名 稱：MDV3100, Xtandi，Enzalutamide，恩雜魯胺等，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式1，由美國(guó)Medivation 公司和日本安斯泰來(lái)（Astellas)公司合作開(kāi)發(fā)，于2012年8月31日經(jīng)美國(guó)食品藥 品管理局（FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療已擴(kuò)散或復(fù)發(fā)的晚期（轉(zhuǎn)移性）男性去勢(shì)抵抗性 前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)，是第二代新型抗雄激素 受體藥物，替代阿斯利康醫(yī)藥公司生產(chǎn)的第一代前列腺癌藥物比魯卡胺，具有廣闊的 市場(chǎng)前景° 見(jiàn)文獻(xiàn)(Jung, Michael ；Yoo, Dongwon ；Sawyers, Charles L. ；Preparation of diarylthiohydantoins as androgen receptor antagonists for the treatment of hormone refractory prostate cancer, US20070254933 Al)，(Jung, Michael E.； Sawyers, Charles L. ；0uk, Samedy ；. Preparation of hydantoins as androgen receptor modulators for the treatment of prostate cancer and other androgen receptor-associated diseases, WO 2007126765 A2)等。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟A :在裝有攪拌機(jī)、溫度計(jì)、滴加漏斗的反應(yīng)釜中，加入醇類有機(jī)溶劑、酰胺類有機(jī) 溶劑中的一種或幾種，攪拌下依次加入恩雜魯胺粗品、活性炭，加熱攪拌回流10-20分鐘， 趁熱過(guò)濾濾去活性炭得濾液； 步驟B :濾液放置另一個(gè)反應(yīng)瓶中，冷卻到10-20°C，在攪拌下滴加烴類有機(jī)溶劑，控制 反應(yīng)溫度和反應(yīng)速度，使晶體漸漸析出沉淀； 步驟C :滴加烴類有機(jī)溶劑，繼續(xù)攪拌20-30分鐘，停止攪拌后，過(guò)濾，固體干燥后，即得 恩雜魯胺精制品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：所述的醇類有機(jī)溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正已醇中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：所述的酰胺類有機(jī) 溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：所述的烴類有機(jī)溶 劑為正已烷、環(huán)已烷、正庚烷、正辛烷、石油醚、甲苯、二甲苯中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：所述步驟B中反應(yīng) 溫度控制在10-20 °C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：加入反應(yīng)體系中的 醇類有機(jī)溶劑或酰胺類有機(jī)溶劑與烴類有機(jī)溶劑之比在1 :〇. 2-1 :2. 5 (V/V)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的一種恩雜魯胺的精制方法，其特征在于：攪拌速度 控制在50-200轉(zhuǎn)/每分鐘。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種恩雜魯胺的精制方法，在重結(jié)晶容器中加入恩雜魯胺粗品，用醇類或酰胺類有機(jī)溶劑溶解，攪拌下滴加烴類有機(jī)溶劑，控制滴加速度，使體系中物料的晶體沉淀漸漸析出，滴加完成后，析出固體，過(guò)濾得到恩雜魯胺精制品。解決了恩雜魯胺重結(jié)晶過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生瞬間結(jié)塊及雜質(zhì)等問(wèn)題；適合工業(yè)化生產(chǎn)，重結(jié)晶所得恩雜魯胺產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%以上，重結(jié)晶收率達(dá)75%以上；達(dá)到中國(guó)藥典規(guī)定原料藥標(biāo)準(zhǔn)要求，進(jìn)行恩雜魯胺藥物制劑加工，供病人安全使用。
【IPC分類】C07D233-86
【公開(kāi)號(hào)】CN104610158
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510057142
【發(fā)明人】徐德鋒
【申請(qǐng)人】江蘇慧博生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年2月3日