一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法，屬于藥 物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧頭孢稀類抗生素如拉氧頭孢（Latamoxef)或氟氧頭孢（Flomoxef)是一類廣譜 抗菌藥物，其對(duì)多種革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，效果比一般頭孢菌素強(qiáng)4?16倍。
[0003] 工業(yè)生產(chǎn)中，可參考美國(guó)專利US4532233、US4138486及德國(guó)專利DE2355209的合 成方法，以化合物2制備氧頭孢稀類抗生素拉氧頭孢（Latamoxef)及氟氧頭孢（Flomoxef)。
[0004] 氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體2可由3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨 基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸（7-ACA)為原料制備。參考文獻(xiàn)見(jiàn)Tetrahedron Lett.，1982, 23, 3379 及SynthCommun.，1988, 18, 763。反應(yīng)路線一如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于，以化合 物1為原料經(jīng)烯丙位羥基化合成化合物2,步驟如下：
將中間體1溶解在溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑和催化劑，室溫反應(yīng)；冷卻至-5°C~0°C， 緩慢加入氧化劑，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全；室溫下，體系傾入到亞硫酸鈉水溶液中，攪拌，靜置分 層；有機(jī)相用依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水，飽和食鹽水洗滌，經(jīng)抽濾，濾液減壓蒸干，干燥， 重結(jié)晶，得到中間體2; 所述的催化劑為二氧化硒、氧釩基乙酰丙酮酯、二苯基二硒、碘化亞銅中之一或幾種的 混合物； 所述的氧化劑為氧氣、過(guò)氧叔丁醇、間氯過(guò)氧苯甲酸、次氯酸鈉、次氯酸鈣、過(guò)氧乙酸、 過(guò)氧化氫、重鉻酸鈉中之一或幾種的混合物； 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、0 _環(huán)糊精、四苯基溴化磷、氫氧化四甲銨中任 意一種； 所述的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水、甲苯中之一或其中任意兩種或三種的混合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法，其特 征在于，催化劑用量為化合物1摩爾量的0. 5~3. 0倍。
3. 如權(quán)利要求1所述的烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法，其特 征在于，氧化劑用量為化合物1摩爾量的0. 1~3. 0倍。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關(guān)鍵中間體的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以[1R-[1α,5α]]-3-甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物1)為原料，通過(guò)烯丙位羥基化一步合成了[1R-[1α,5α]]-3-羥甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物2)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有效縮短了氧頭孢烯類抗生素的合成路線，規(guī)避了氯氣及重金屬試劑的使用，在工業(yè)生產(chǎn)中也無(wú)需使用避光設(shè)備，后處理方便，成本低廉，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D498-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104610277
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510011336
【發(fā)明人】劉宏民, 付冬君, 張恩, 劉英超, 李峰, 張彥嶺, 馬立英, 鄭甲信, 王亞娜
【申請(qǐng)人】鄭州大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月9日