一類喹喔啉酮衍生物作為醛糖還原酶抑制劑的結構、制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學、藥物化學及藥物治療學領域，具體涉及到一類新穎的醛糖 還原酶抑制劑的結構、制備方法、對醛糖還原酶（AldoseReductase，ALR2)的抑制作用以及 在預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥方面的應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病OiabetesMellitus，DM)已是世界性的嚴重危害人類健康的疾病，糖尿病 的危害性主要在于其并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥包括腎病、視網(wǎng)膜病、神經性疾病和心腦血管疾 病等代謝功能綜合癥。由于糖尿病并發(fā)癥的高致殘率和高致死率，它已成為世界上大多數(shù) 國家居民健康和壽命的主要威脅之一。但是，目前在世界范圍內針對糖尿病并發(fā)癥的藥物 幾乎是一片空白。依帕司他（Epalrestat)是目前唯一的上市藥物，但僅限于日本市場，近 期被引入中國。
[0003] 大量動物和臨床實驗已證明醛糖還原酶抑制劑對治療糖尿病并發(fā)癥非常有效。過 去30年中，至少有14種醛糖還原酶抑制劑被證明非常有效并且已通過II期臨床。其中最 有效的是在日本已上市的依帕司他、和已進入或通過III期臨床的非達司他（Fidarestat) 和AS-3201。而其中非達司他被證明比已上市的依帕司他更有效，它在體內的抑制效果要遠 遠高于依帕司他。盡管如此，很多醛糖還原酶抑制劑仍存在生物利用度低，治療效果不佳或 嚴重的副作用和過敏性反應等問題，甚至有的已經上市的藥物由于致敏作用而撤市。因此， 開發(fā)更為安全有效的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物是當務之急。
[0004] 同時，能夠直接抑制活性氧或氧化應激的抗氧化劑，也是應對糖尿病并發(fā)癥的重 要候選物。作為天然抗氧化劑的黃酮類化合物曾被發(fā)現(xiàn)具有醛糖還原酶抑制活性，只是其 活性強度不足未能獲得進一步的發(fā)展。基于上述背景，本發(fā)明以喹喔啉酮作為母體結構，設 計并合成了一系列新型多功能化合物，并評價、確定了這類化合物作為醛糖還原酶抑制劑 在體外對ALR2的抑制作用，以及這類化合物作為抗氧化劑在體外對自由基和脂質過氧化 物的抑制作用。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類新的對ALR2具有較強抑制能力，同時對自由基具有 較強抑制能力的化合物及其制備方法，并通過提取大鼠晶狀體的醛糖還原酶進行這類化合 物在大鼠體外對ALR2的抑制活性實驗，通過配制1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH)溶液 和提取大鼠的腦勻漿進行化合物在大鼠體外對自由基和脂質過氧化物的抑制活性實驗，證 明了這類化合物是高效的醛糖還原酶抑制劑，能夠明顯的抑制ALR2的活性，同時能夠有效 抑制脂質過氧化物和自由基的生成，從而達到預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的作用。
[0006] 因此，本發(fā)明的第一個方面，提供了式I所示化合物結構、制備、藥學上可以接受 的鹽或它們的混合物在制備預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，
【主權項】
1. 一種用于糖尿病并發(fā)癥的化合物，其結構式為
其中，式（I)中，も為素、硝基、C「-C4的直鏈或支鏈的烴基、Cr-C4^代烷基； も為H、C^-C4烷基氰基、酯基、羧基，酰胺、含有ー個至四個氧或氮的C4-C7的雜環(huán)或 雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、芳烷基，其中所述的取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、 C1-C4烷氧基、Ci-C4^代烷基。
2. 如權利要求1所述的用于糖尿病并發(fā)癥的化合物，其特征在于，所述化合物的結構 式為：
3. 如權利要求1所述用于糖尿病并發(fā)癥的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟： (i)以式Ia為原料，用草酸作為酰胺化試劑，經過1步操作形成式Ib化合物：
物； 其中，R1 -R2的定義如權利要求1中所述。
4. 如權利要求1-3中任一條所述的用途，其特征在子：所述化合物、藥學上可以接受的 鹽或它們的混合物作為的醛糖還原酶抑制劑在制備預防或治療糖尿病并發(fā)癥藥物上的應 用。
5. -種用于預防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包 含：治療有有效量的權利要求1-4中任一項所述的化合物、藥學上可以接受的鹽或它們的 混合物作為活性成分；和藥學上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。
6. 根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、 顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮劑或氣霧劑，其所含活性成分占所述藥物組合物總重量的 0?Oト99. 9% 〇
【專利摘要】本發(fā)明提供了式Ⅰ所示化合物結構、制備方法、及其藥學上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，這類化合物作為醛糖還原酶抑制劑和抗氧化劑，通過抑制醛糖還原酶的活性，有效地清除自由基和抑制脂質過氧化物的生成，從而達到預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的作用。本發(fā)明還提供了包含此類化合物的具有預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥作用的藥物組合物。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-498, C07D241-44
【公開號】CN104628661
【申請?zhí)枴緾N201510059169
【發(fā)明人】朱長進, 馬兵, 秦祥宇
【申請人】北京理工大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月5日