一種甘油磷酸膽堿的工業(yè)制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種甘油磷酸膽堿的工業(yè)制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆癥又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD)是發(fā)生在老年期及老 年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，是一種持續(xù)性高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)障礙，即在沒(méi)有意識(shí)障 礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面的障礙。其特征性病理變化為 大腦皮層萎縮，并伴有0 _淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減 少，以及老年斑的形成。目前尚無(wú)特效治療或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療藥物。也是四大常見(jiàn)的 神經(jīng)退行性疾病之一（其它三種為亨廷頓氏病、盧伽雷氏癥、帕金森氏?。?。
[0003] 研宄和尋找有效藥物來(lái)治療老年癡呆癥是世界醫(yī)藥科技工作者正在為之奮斗的 目標(biāo)之一，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)生產(chǎn)可以對(duì)癥治療的藥物為甘油磷酸膽堿（GPC)。
[0004] 甘油磷酸膽堿（Glycerophosphatidylcholine,GPC)，是機(jī)體內(nèi)磷脂代謝的產(chǎn)物之 一，也是重要的神經(jīng)傳遞介質(zhì)乙酰膽堿（Acetylcholine)的生物合成前體。在植物中甘油 磷酸膽堿的分布較少。純凈的GPC呈白色粉末狀，極性較強(qiáng)，能溶于水、甲醇、乙醇等極性溶 劑，不溶于乙酸乙酯、正己烷。分子式為C8H20N06P，分子量：257. 26。
[0005] 在體內(nèi)，GPC最重要的生理功能在于穿過(guò)血腦屏障，為乙酰膽堿和磷脂酰膽堿 (PC)的生物合成提供必要的膽堿。乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)傳遞介質(zhì)，幫助 腦部完成學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知活動(dòng)，且能控制淺睡眠和肌動(dòng)活動(dòng)。一項(xiàng)公開(kāi)的臨床實(shí)驗(yàn)，通過(guò) 2044個(gè)樣本研宄，表明GPC的服食有助于治療Alzheimer'sdisease等癡呆癥。意大利研 宄人員發(fā)現(xiàn)GPC具有刺激生長(zhǎng)激素分泌因子分泌的能力，從而促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。此外，直接服 用GPC，能夠促進(jìn)腦部磷酸肌醇的形成，并提高腦部磷脂的合成數(shù)量，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的 信號(hào)傳遞提供更多地磷脂化合物。增加體內(nèi)磷脂酰膽堿的合成數(shù)量，有助于抵抗年齡增長(zhǎng) 而引起的細(xì)胞膜受損和末梢神經(jīng)功能的衰退，良好的乙酰膽堿和磷脂水平有助于腦血管的 健康。
[0006] 但是，目前該物質(zhì)的合成往往存在成本較高，反應(yīng)復(fù)雜，提純困難等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種成本低廉、可一鍋法進(jìn)行、提純簡(jiǎn)便的甘油磷 酸膽堿的工業(yè)制造方法。
[0008] 本發(fā)明提供的一種甘油磷酸膽堿的工業(yè)制造方法，其特征在于：以化合物A為原 料，經(jīng)與鈉鹽或鉀鹽反應(yīng)生成化合物B，經(jīng)離子交換生成化合物C后，與手性縮水甘油進(jìn)行 反正生成甘油磷酸膽堿；
[0009] 其中，化合物A磷酰基膽堿鈣鹽為如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在于：以化合物A為原料，經(jīng)與鈉鹽或鉀 鹽反應(yīng)生成化合物B，經(jīng)離子交換生成化合物C后，與手性縮水甘油進(jìn)行反正生成甘油磷酸 膽堿； 其中，所述化合物A為如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物：
2. 如權(quán)利要求1所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在于，具體合成エ 藝如下所示： 步驟一、化合物A與鈉鹽或鉀鹽的水溶液混合撹拌至不再有新的沉淀產(chǎn)生； 步驟二、過(guò)濾去除不溶物或根據(jù)溶解度不同采用鹽析法或過(guò)離子柱法，得到化合物B; 步驟三、過(guò)離子柱，濃縮得到化合物C; 步驟四、將化合物C溶于溶劑中混合均勻后，滴加手性縮水甘油，回流反應(yīng)6-8小時(shí)，蒸 去溶劑得到甘油磷酸膽堿。
3. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 在步驟一中，所述鈉鹽或鉀鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、草酸鈉、草酸鉀。
4. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 在步驟一中，所述化合物A與鈉鹽或鉀鹽的摩爾比為1 :1。
5. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 所述過(guò)離子柱的過(guò)程為分別經(jīng)陰離子柱和陽(yáng)離子柱； 或 所述過(guò)離子柱的過(guò)程為僅經(jīng)陽(yáng)離子柱 或所述過(guò)離子柱的過(guò)程為僅經(jīng)硅膠柱。
6. 如權(quán)利要求5所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 所述陽(yáng)離子柱為磺酸型離子柱； 所述陰離子柱為鈉離子柱。
7. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 所述過(guò)離子柱的過(guò)程中的洗脫劑選自去離子水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃中 的ー種或幾種的混合物。
8. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 在步驟四中，化合物C與手性縮水甘油的摩爾比為1 :1。
9. 如權(quán)利要求2所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 在步驟四中，所述溶劑選自水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃中的ー種或幾種的 混合物。
10. 如權(quán)利要求2-9任一所述的ー種甘油磷酸膽堿的エ業(yè)制造方法，其特征在子： 在步驟三中，過(guò)離子柱后，直接滴加手性縮水甘油進(jìn)行回流反應(yīng)6-8小時(shí)，蒸去溶劑得 到甘油磷酸膽堿。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種甘油磷酸膽堿的工業(yè)制造方法，其特征在于：以化合物A為原料，經(jīng)與鈉鹽或鉀鹽反應(yīng)生成化合物B，經(jīng)離子交換生成化合物C后，與縮水甘油進(jìn)行反正生成甘油磷酸膽堿；該方法可一鍋法連續(xù)完成，無(wú)須中間產(chǎn)物的逐步純化過(guò)程，也無(wú)須添加催化劑等外來(lái)試劑，最終的純產(chǎn)物僅需脫去反應(yīng)溶劑即可獲得，操作極其方便，原料成本低廉，且產(chǎn)率可高達(dá)90％以上。
【IPC分類】C07F9-09
【公開(kāi)號(hào)】CN104628766
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510024237
【發(fā)明人】王志訓(xùn)
【申請(qǐng)人】王志訓(xùn)
【公開(kāi)日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2015年1月16日