一種伊班膦酸鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種原料藥的合成工藝，特別是伊班膦酸鈉的合成工藝，屬于藥物合 成工藝領域。
【背景技術】
[0002] 雙膦酸鹽類藥物是近20年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，用于治療骨 質疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛癥等，應用前景十分廣闊。
[0003] 伊班膦酸鈉（IbandronateSodium)是繼奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉之 后的新一代雙膦酸鹽類藥物，是最新一代雙膦酸鹽類藥物，具有高效、低毒和使用方便等優(yōu) 點，同時有口服和靜脈兩種劑型。
[0004] 伊班膦酸鈉化學名為：[1_羥基-3- (N-甲基-N-戊胺基）亞丙基]雙膦 酸單鈉鹽一水合物，英文名：[l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylaino)propylidene] bisphosphonicacidmonosodiumsalt，其結構式為：
【主權項】
1. 一種伊班膦酸鈉的制備方法，其特征是包含以下步驟： (1) 焦磷酸鹽酸鹽制備： 由原料3- (N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽、亞磷酸和三氯化磷直接加熱反應，得到 焦磷酸鹽酸鹽，產物直接用于下一步； (2) 伊班膦酸鈉粗品制備 向上述步驟得到的焦磷酸鹽酸鹽加純化水升溫溶解后，攪拌回流6~10小時后降至室 溫，用50%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH4. 1~4. 8,加入活性炭室溫攪拌0. 5h，過濾后滴加乙醇，析 晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉粗品； (3) 伊班膦酸鈉精制 將伊班膦酸鈉粗品用乙醇與水，丙酮與水的混合溶劑各重結晶一次，得到伊班膦酸鈉。
2. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：3-(N-甲基-N-正戊 基 胺）丙酸鹽酸鹽，亞磷酸和三氯化磷的摩爾比為：3-(N-甲基-N-正戊基胺）丙酸鹽 酸鹽：亞磷酸：三氯化磷=1 : 2. 4 : 2. 4。
3. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：在加回流裝 置中，加入3-(N-甲基-N-戊胺基）丙酸鹽酸鹽和亞磷酸，攪拌升溫至75~80°C，固 體融化透明，在70~80°C滴加三氯化磷1~2h，滴加時接尾氣吸收裝置吸收刺激性的酸性 氣體，三氯化磷滴加完畢后溶液慢慢固化，停止攪拌固液反應6h。
4. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：焦磷酸鹽酸鹽：純化 水=1:4(W/V)〇
5. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：伊班膦酸鈉粗品：純 化水：乙醇=1:4:3(W/V/V)。
6. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：伊班膦酸鈉粗品：純 化水：丙酮=1:4:3 (W/ V/V)。
7. 根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于：向伊班膦酸鈉粗品加 入純化水，55~60°C攪拌澄清；過濾后，向母液中攪拌滴加乙醇，室溫攪拌3~5h，過濾烘 干；再加入純化水加熱溶解，回流分出0. 3倍體積的溶劑，冷卻至室溫，加入丙酮攪拌6~ l〇h，過濾烘干。
【專利摘要】本發(fā)明是有關一種藥物的合成方法，具體是伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：將3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸鹽酸鹽、亞磷酸和三氯化磷直接反應，得到1-羥基-3-（甲基戊基胺）-丙烷-1,1-雙焦磷酸鹽酸鹽，水解后直接與氫氧化鈉成鹽得到伊班膦酸鈉粗品，經乙醇與水、丙酮與水的混合溶劑各重結晶一次，得到伊班膦酸鈉。本發(fā)明在合成焦磷酸鹽酸鹽的步驟中，未使用任何溶劑，進行固-液反應，無需攪拌，無需后處理，產物直接用于下一步。已報道的一些方法使用氯苯、碳酸二乙酯等有機溶劑來分散反應體系，生成物呈油塊狀，不利于攪拌和反應后處理，相比而言，本發(fā)明不僅減少了產品中的雜質種類，消除了氯苯或碳酸二乙酯等有機溶劑引起的毒性，而且避免了攪拌困難，粘附于攪拌器和瓶壁上，便于工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07F9-38
【公開號】CN104628768
【申請?zhí)枴緾N201510099414
【發(fā)明人】王棟, 汪武衛(wèi), 劉興超
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月6日